DK160560B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved - Google Patents

Description

i

DK 160560 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte acetyleniske derivater af an-drostenforbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I samt et mellemprodukt til brug derved, hvilket mellemprodukt er ejendommeligt ved det i krav 9's kende-5 tegnende del angivne.

R* betegner fortrinsvis methyl eller ethyl.

2 Når R betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3- 10 -dimethylbutyl, n-octyl eller 2,2-dimethylhexyl, 2 Når R betegner en umættet gruppe, drejer det sig fortrinsvis om vinyl, isopropenyl eller isobute-nyl eller også allyl eller 2-methylallyl# Når R2 betegner aryl eller aralkyl, drejer det 15 sig fortrinsvis om phenyl eller benzyl.

Blandt de ved fre/.gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor R1 betegner methyl.

Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 fremstillede forbindelser skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor A-ringen har en ethylenisk umætning i 1(2)-stillingen, og sådanne, hvor B-ringen har en ethylenisk umætning i 6(7)-stillingen.

Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til 25 fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor Y betegner et hydrogenatom, og hvor Y betegner methyl.

Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af de forbindelser, hvis fremstilling er anført nedenfor i den eksperimentelle del, især 30 11β, 17 β -d i h y d roxy-21-me t hylpregna-1,4,6-t rien-20-yn-3-on.

Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber, især en bemærkelsesværdig betændelseshæmmende virkning, navnlig ad topisk vej, jvfr. den biologiske dokumentation nedenfor, som viser et frem-35 skridt i sammenligning med en kendt forbindelse ifølge engelsk patentskrift nr. 893.149.

2

DK 160560 B

Forbindelserne med formlen I kan benyttes ved behandlingen af polyarthritis, arthrose og lombalgi. De er især interessante til behandling af lokale inflammatoriske reaktioner som f.eks. ødem, dermatose, pruritis, 5 forskellige former for eksem og erytem fremkaldt af solen.

Forbindelserne med formlen I kan således benyttes som lægemidler, især til benyttelse ad topisk vej.

lægemidlerne kan benyttes ad oral, rektal, paren-10 teral eller fortrinsvis lokal vej i topisk applikation på huden og slimhinderne. De kan foreskrives i form af uoversukrede tabletter, oversukrede tabletter, pulvere, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller, in-jicerbare vandige opløsninger og suspensioner, pomade, 15 creme, gelé og aerosolpræparater.

Forbindelserne med formlen I kan altså benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, især beregnet til administration ad topisk vej og som aktiv bestanddel indeholdende mindst en af de ovenfor angivne forbin-20 delser.

De farmaceutiske præparater fremstilles efter gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres der-i sammen med i disse farmaceutiske præparater gængs benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, stivelse, vandige 25 eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.

Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den 30 behandlede patient og den pågældende lidelse. Den kan f.eks. ligge mellem 1 og 4 påføringer pr. dag af en pomade indeholdende 0,1-5% af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 nedenfor.

Ad oral vej kan dosen være mellem 10 mg og 1 g af 35 forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 nedenfor.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved den i krav l's kendetegnende del angivene metode.

3

DK 160560 B

Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvor der som udgangsmateriale benyttes en forbindelsen med formlen II

A

HO R1 XT' hvor hr-.r samme betydning som i krav 1.

5 I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmå den ifølge opfindelsen benytter man som terti***t alkoholat et alkalimetal-tert.-butylat eller -tert.-amylat som f.eks. natrium-, kalium- eller lithium-tert.-butylat eller -tert.-amylat.

10 Når K i forbindelserne med formlen III i krav 1 betegner en ketalgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en cyklisk alkylketalgruppe med 2-4 carbon-atomer og navnlig ethylenkeial eller propylenketal'eller også en dialkylketal, f.eks. dimethyl- eller dietfcylketal.

15 Hår K betegner en ketongruppe, der er blokeret i oximform, drejer det sig fortrinsvis om gruppen NOH eller HOalc, hvor alc betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonato-mer.

L i forbindelse med formlen IV i krav 1 betegner for- 20 trinsvis methyl, ethyl eller n-propyl.

Hal betegner fortrinsvis et broroatom.

Midlet til sur hydrolyse er fortrinsvis saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, citronsyre eller p-tcluensulfon-syre.

25 Det middel, som er i stand til at frigøre keton gruppen og at tilvejebringe A^^-dobbeltbindingssystemet,er fortrinsvis et derivat af p-benzoquinon som 2,3-dichlor--5,6-dicyanbenzoquir.on eller chloranil, idet reaktionen finder eted i en vandig acetoneopløsning.

DK 160560 B

4 å 6

Man kan imidlertid ligeledes til dannelse af Δ*' --bindingssysternet benytte den biokemiske vej ved hjælp af f.eks. bakterien Arthrobacter simplex.

Til frigørelse af ketcngruppen og dannelse af 5 ^1*4 »6_(3obbeltbindingssystemet benytter man fortrinsvis et derivat af p-benzoquinon såsom chloranil eller 2,3-di-chlor-5,6-dicyanbenzoquinon, idet reaktionen finder sted i benzen.

Forbindelserne med formlerne XI, III og IV, der 10 benyttes som udgangsprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er generelt kendte forbindelser, le kan f.eks. fremstilles ved de fremgangsmåder, som er beskrevet i de franske patentskrifter 1,359.611 og 1.222,424 eller de amerikanske patentskrifter 3.01C.957 og 3.072,684.

15 3-etfcoxy-llp-hydroxy-6-methylandrosta-3,5-dien- -17-on er imidlertid en hidtil ukendt forbindelse, hvis fremstilling er anført nedenfor i den eksperimentelle del.

Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.

DK 160560 B

5

Eksempel 1, llB.173-di hydroxy-21~methvlpregna-4.6-dien-20-yn-3-on.

Trin A: 3-e thoxy-ΙΙβ, 17 β -d ihyd roxy-21-methy lpregna-3«5 --dien-20-yn, 5 Man afkøler til C°C 70 ml 0,75 M opløsning af ethylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man lader propyn boble igennem i 2 timer og lader temperaturen stige til stuetemperatur. Man tilsætter 5,45 g 3-ethoxy-ΙΙβ-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on (beskrevet i belgisk patentskrift 10 864.170) og 14 ml tørt tetrahydrofuran. Man holder reak tionsopløsningen på 20-25°0 i 45 minutter. Man hælder i en kold opløsning af amuoniumchlorid, ekstraherer med ether, vasker etherfasen med en mættet natriumbicarbonat-opløsning, tørrer over natriumsulfat, afdamper opløsninge-15 midlet under formindsket tryk og får den ønskede forbindelse, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

Trin B: 11β.17β-άihydroxy-21-methylpregna-4.6-dien-2Q-yn--3-on.

Man opløser 4 g 3-ethoxy-lip,173-dihydroxy-21-me-20 thylpregna-3,5-dien-20-yn i 100 ml acetone. Man tilsætter 5 ml destilleret vand og tilsætter 4,8 g 2,3-dichlor-5,6--dicyanbenzoquinon. Man omrører ved stuetemperatur i 1 time. ilan hælder i en mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraherer med methylenchlorid. Man vasker den organiske 25 fase med en 0,5 M natriumthiosulfatopløsning og tørrer over natriumsulfat. Man inddamper til tørhed og får 3,8 g af en forbindelse, som man chromatograferer på silicagel.

Elueringsmiddel: benzen og ethylacetat (50:50). Man isolerer forbindelsen med Hf =0,25, som man renser ved om-30 krystallisation af isopropylether. Man får således den ønskede forbindelse med smp, 200°C,

Analyse: °22H28°3 = 540,466 beregnet: Cfi 77,6 B# 8,29 fundet: 77,8 8,3 6

DK160S60B

Eksempel 2.

113« 173-d ihydroxy-21-meth.vlpregna-l, 4,6-trien-20-yn-3-on.

Man hælder under omrøring og under nitrogenstrøm en opløsning indeholdende 3,7 g 3-ethoxy-lip,173-5 -dihydroxy-21-methylpregna-3,5-dien~20-yn og 50 ml benzen i en opløsning indeholdende 6,8 g 2,3-dichlor--5,6-dicyanbenzoquinon. Efter 25 minutters omrøring vasker man med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med en 0,5 M natriumthiosulfatopløsning, 10 hvorpå man tørrer den organiske fase over natriumsulfat.

Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk.

Der fås 2,75 g råprodukt, som man chromatograferer på si-licagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat (50:50)).

Man isolerer 1,2 g forbindelse med Hf = 0,20, som man 15 omkrystalliserer af en blanding af isopropylether, acetone og methylenchlorid. Der fås således 819 mg afden ønskede forbindelse med smp. 216°0,

Analyse: C22H26°3 = ^38,45 beregnet: C£ 78,07 B# 7,74 20 fundet: 77,9 7,7

Eksempel 5.

113«173-d ihyd roxy-21-phenylpregna-l,4-d ien-2 0-yn-3-on.

Man indfører under omrøring og ved stuetemperatur 2,91 g kalium-tert,-butylat og 2,75 ml phenylace-25 tylen i 100 ml dioxan. Man fortsætter omrøringen i 1 ti me og indfører 3 g 113-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion (fremstillet efter den fremgangsmåde, som er angivet i USA patentskrift nr. 3.010.957) og 30 ml dioxan. Efter omrøring af den således opnåede suspension i 2 timer til-30 sætter man en vandig eddikesyreopløsning, fortynder med vand og ekstraherer med methylenchlorid. Man vasker den organiske fase med en mættet natriumbicarbonatopløsning og tørrer den over natriumsulfat. Der fås 4,25 g råpro-^ dukt, som man chromatograferer på silicagel (eluerings-35 middel: benzen og ethylacetat (6:4)). Man isolerer 1,265 g af en forbindelse med Hf = 0,20, som man omkrystallise-

DK 160560 B

7 rer af en tlanding af methylenchlorid og isopropylether.

Kan får således den ønskede forbindelse med smp. 262°C, <*D = "21° ±2° CHC15).

Eksempel 4» 5 lig. 176-d ihvd roxy-21-t rif lu orme thylpregna-1.4 -d ien-20-yn- -3-on«

Man omrører ved -70°C under nitrogenatmosfære en opløsning indeholdende 2,1 g llg-hydroxyandrosta-l,4-dien--3,17-dion, 35 ml vandfrit tetrahydrofuran og 3,5 ml lo hexamethylphosphotriamid. Man lader en strøm af trifluor-methylacetylen boble igennem. Man tilsætter dråbevis en opløsning indeholdende 3,4 g 96%’s kalium-tert,-butylat, 70 ml tetrahydrofuran og 3,5 ml hexamethylphosphotriamid.

Man hælder den opnåede forbindelse i en vandig ammonium-15 chloridopløsning, ekstråberer med ether, tørrer den organiske fase og afdamper opløsningsmidlet. Man chromatografe-rer den opnåede forbindelse på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat (6:4)). Man isolerer således 2,7 g af en forbindelse, som man omkrystalliserer af en blan-20 ding af isopropylether og methylenchlorid. Der fås således 2,248 g af den ønskede forbindelse med snip. 254-255°C, aD = ”6,5° +1,5° (0.75%, CHC13).

Eksempel 5.

lig. 17 g-d ihyd roxy— 6a«21-d imethylpregna-1,4 -d ien-20-yn-25 -3-on.

Man lader i 1 time 30 minutter propyn boble gennem en opløsning indeholdende 200 ml tetrahydrofuran og 10,3 g 96%fs kalium-tert.-butylat. Man omrører i nogle timer efter standsning af gennemboblingen og tilsætter 30 20 ml hexamethylphosphotriamid. Man bringer på -15°C og indfører ved denne temperatur en opløsning indeholdende 5,75 g llg-hydroxy-6a-methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion i 60 ml tetrahydrofuran (fremstillet efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk patentskrift nr.

DK 160560 B

8 1.359.611. Man holder under omrøring ved -15°C i 4 timer. Man hælder i en vandig saltsyreopløsning, ekstrahe-rer med ether, vasker med vand og tørrer. Der fås 6,05 g af en forbindelse, som man renser ved chromatografi på 5 silicagel (elueringsmiddel: methylenehlorid og acetone (8:2)) og derefter ved en anden chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat (6:4)). Man omkrystalliserer af isopropy-lether og får således 1,105 g af den ønskede forbindelse. 3mp. 196°C, = -14° +2° 10 (0,5#, chci5).

Eksempel 6, 11β«17P-d ih.yd roxy-6.21-d imethylpregna-4,6-d ien-20-yn--5-on.

Under omrøring og under nitrogenatmosfære lader 15 man ved 0°C en strøm af propyn boble gennem en opløsning af 1,15 H ethylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man lader genantage stuetemperatur og omrører yderligere i 1 time 30 minutter. Man tilsætter 6,3 g 3-ethoxy-lip-hy-droxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on (en forbindelse, 20 hvis fremstilling er angivet sidst i den eksperimentelle del). Man holder atter under omrøring i 1 time 30 minutter. Man hælder i en vandig ammoniumchloridopløsning, isafkøler og ekstraherer med ether. Man vasker den organiske fase med en vandig natriumbicarbonatopløsning og 25 tørrer den. Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Man isolerer 4,7 g af en forbindelse, som man opløser i en opløsning indeholdende 100 ml acetone og 5 ml vand. Man tilsætter 2,5 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-benzoquinon. Man hælder reaktionsblandingen i en vandig 30 natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med methylenchlo-rid, vasker den organiske fase med natriumthiosulfat, tørrer over natriumsulfat og inddamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Man chromatograferer den opnåede forbindelse på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethyl-35 acetat (1:1)) og får 2,95 g af den ønskede forbindelse.

DK 160560 B

9 H,li«R,spektrum (ODCl^, 60 MHz): CH3 = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz H ved 270 Hz ethylenisk H ved 352 Hz 5 Analyse: ^23^30^3 ~ ^54,47 beregnet: C$ 76,76 H$ 8,57 fundet: 76,6 8,7

Eksempel 7, llg.l7g-dih:/drox.v-21-phen.ylpregna~4«en-20-yn~5~on« 10 Man sætter dråbevis ved 0°C 7,2 ml phenylaee- tylen til en opløsning indeholdende 40 ml 1,3 M opløsning af n-butyllithiun i hexan og 40 ml vandfrit tetra-bydrofuran, Han tilsætter derpå 3 g 3-othoxy-llp-hydroxy~ androsta-3,5-dien-17-on og omrører ved stuetemperatur i 15 17 timer, Han hælder i en vandig ammoniumehloridopløs- ning og ekstraherer med ether, Han chromatograferer den opnåede forbindelse på silicagel (elueringsniddel: benzen og ethylacetat tilsat 0,2$ triethylamin ), Man isolerer forbindelsen med Hf = 0,35, som man behandler i 30 20 minutter med en opløsning indeholdende 125 ml methanol og 25 ml 1 H saltsyre. Man hælder i vand, ekstraherer med methylenchlorid og tørrer over natriumsulfat. Man afdampe r opløsningsmidlet og renser den opnåede forbindelse ved chromatografi, Mer fås således 1,1 g af den øn-25 skede forbindelse, = -4° +2° (c = 0,7$, CHCl^).

Eksempel 8.

11β, 17 β -d ih 7 d r oxy-6,21 -d ime t h y lpregna-1,4,6 -t ri en-2 0--vn-3-on,

Ved 0°C lader man under omrøring i 30 minutter 30 under indifferent gasstrøm en strøm af propyn boble gennem en 1,15 M opløsning af ethylmagnesiumbromid i tetra-hydrofuran. Man lader temperaturen stige, idet man opretholder genneraboblingen i 1 time 30 minutter. Man tilsætter 4,5 g 3-ethoxy-llp-hydroxy-6-methylandrosta-3,5-di-35 en-17-on. Man omrører i 1 time ved 20°C og hælder derpå

DK 160560 B

10 reaktionstland ingen i en vandig ammoniumchloridopløsning ved 0°C. Man ekstraherer med ether, vasker den organiske fase med en vandig natriumbicarbonatopløsning og tørrer. Man afdamper opløsningsmidlet og får 4,3 g 5 forbindelse, som man opløser i 80 ml benzen. Man tilsætter en opløsning af 9 g 2,3-dichlor-5,6-dicyanbenzoquinon i 200 ml benzen. Man omrører i 30 minutter ved 20°C, hælder reaktionsblandingen i en vandig natriunbicarbonat-opløsning, ekstraherer med ether, vasker den organiske 10 fase med en 0,5 IT natriumthiosulfatopløsning og derefter med en natriumbicarbonatopløsning, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Der fås 3,4 g råprodukt, som man chro-matograferer på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (3:7), Der fås 2,95 g af den 15 forventede forbindelse, som man omkrystalliserer af methanol. Smp, 148°C,

Analyse: ^23^28^3,^e^1 beregnet: 74,97 8,39 fundet: 75,3 8,4 20 I, R. spektrum (CHCl^):

Tilstedeværelse af OH, -C“C-CH^,c=0( 1660-1653 cm"'*') 0=0 (1608 cm"1) U.V.spektrum (EtOH): max 228 nm ε = 12.700 25 vendepunkt 250 nm ε = 8,600 max 304 nm ε - 10,700

Præparation af 3-ethox.y-113-h.yd roxy-6-meth.y land ros ta-3«5--dien-17-on, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 6 og 8.

30 Man suspenderer 1,80 g Ιΐβ-hydroxy—6a-methyl- androst-4-en-3,17-<3ion i en opløsning indeholdende 10 ml ethanol og 2 ml triethoxymethan, Man oinrører suspensionen ved 50°C under nitrogenstrøm. Man tilsætter 0,25 ml af en opløsning indeholdende 480 mg p-toluensulfonsyre 35 i 50 ml ethanol, og efter 5 minutter tilsætter man 0,4 ml triethylamin, og man afkøler på isbad og tilsætter dråbevis vand. Man frasuger den fremkomne udfældning,

DK 160560 B

11 vasker den med en blanding af ethanol og vand (7:3) og tørrer den. Der fås således 1,66 g forbindelse med Rf = 0,55 (benzen og ethylacetat (1:1)),

Farmakologisk undersøgelse af forbindelserne fremstillet 5 ifølge eksempel 2 og 4, i det følgende betegnet A og B.

Forbindelserne benyttes i et vandigt dispergerings-middel indeholdende 0,25% carboxymethylcellulose og 0,20% polysorbat 80 (registreret varemærke).

1, Undersøgelse af antiinflammatorisk aktivitet ad 10 oral ve,i.

Den betændelseshæmmende virkning undersøges ved den klassiske granulomprøve.

Ved den benyttede teknik, som er en modifikation af metoden ifølge R. Meier m.fl. (Experienbia, 1950, 6, 15 469)» modtager konventionelle Wistar-hunrotter på 100-110 g en implantation af 2 bomuldskugler på 10 mg hver under thoraxhuden. Den orale behandling, som begynder straks efter denne implantation, varer 2 dage med 2 indgifter pr. dag. 16 timer efter den sidste indgift, altså den 20 tredie dag, aflives dyrene.

Bomuldskuglerne, omgivet af dannet granulomvæv, vejes i frisk tilstand og derpå efter 18 timer ved 60°C.

Vægten af granulomet opnås ved subtraktion af den oprindelige vægt af bomulden.

25 Resultaterne, udtrykt ved DA^q, dvs. den dosis, som fremkalder en 50$'s inhibering af granulomet, er som følger: DA50

Forbindelse A 10 mg/kg forbindelse B 4 mg/kg 30 Konklusion: Forbindelserne A og B har en ret god aktivitet, når de indgives ad oral vej.

2. Undersøgelse af dermisk aktivitet af forbindelserne.

Den dermiske aktivitet undersøges ved croton-olieødemprøven.

DK 160560 B · 12

Orotonolie ød emprøv en:

Den benyttede teknik er inspireret af teknikken ifølge Tonelli m.fl. (Endocrinology 1965, 77, side 625):

Et ødem fremkaldes på mus ved anbringelse af orotonolie 5 på et øre, - Ved musene på det første hold påfører man højre øre crotonolieopløsningen.

- Ved musene på det andet hold påfører man det højre øre crotonolieopløsningen tilsat forbindelse Å 10 eller E, - Musenes venstre øre påføres ikke nogen forbindelse.

Efter 6 timers forløb skærer man ørerne af og vejer dem. Vægtforskellen mellem højre og venstre øre gi-15 ver inflammationsgraden.

Resultaterne, udtrykt ved ΟΑ,-q,.dys.den aktive koncentration, som formindsker det med orotonolie fremkaldte ødem hos kontrollen med halvdelen, er som følger: CA50

Forbindelse A 0,07 mg/kg 20 forbindelse B 0,3 mg/kg 6-fluor-llft-hydroxy-17 -methylethynyl-testosteron ifølge engelsk patentskrift nr. 893.149 0,18 mg/kg

Konklusion; Forbindelserne A og B har en bemærkelsesværdig 25 god aktivitet ad lokal vej, og forbindelse A er den kendte teknik overlegen.

Eksempel på farmaceutiske præparater.

Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter recepten: 30 - forbindelse A 1,5 g - tilsætningsstof ad 100 g - enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lanolin og vaseline.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af acety-leniske derivater af androstenforbindelser med den almene formel I OH R1 (I) CH-, j ^ J \ o C=CR Y hvor 1 2 5 R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R betegner en mættet eller umættet aliphatisk carbonhydrid- gruppe med 1-12 carbonatomer, en trifluormethylgruppe, en arylgruppe med 6-12 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, og 10. betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methylgruppe, medens de punkterede streger i A- og B-ringen betegner fakultative bindinger i 1(2)- og/eller 6(7)-stillingen på 1. den betingelse, at hvis R betegner en methylgruppe, R be- 15 tegner en mættet eller umættet aliphatisk carbonhydridgruppe, og B-ringen er mættet, så er Y en methylgruppe, kendetegnet ved, a) at man underkaster en forbindelse med formlen II H0 /V f1 \^\j Λ) (II) 4 Ϋ DK 160-560 B hvor r\ Y og de punkterede linier i ringene har sarane betydning som ovenfor, indvirkning af en forbindelse med formlen HC=CR2 2 hvor R har samme betydning som ovenfor, i nærværelse af 5 et tertiært alkoholat til opnåelse af en forbindelse med formlen I H0 ^ f \/\L (I) % « Y 1 2 hvor R , R , Y og de punkterede linier i ringene har samme betydning som ovenfor, eller b) at man underkaster en forbindelse med formlen III Y 10 hvor K betegner en ketongruppe, som er blokeret i form af ketal eller oxim, eller en forbindelse med formlen IY OH R1 Y ^ (IV) DK 160560 B hvor L betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og R^ og Y i formlerne III og IV har samme betydning som ovenfor, indvirkning af en forbindelse med formlen V TCECR2 (V) 2 5 hvor R har samme betydning som ovenfor, og T betegner et lithium- eller kaliumatom eller gruppen HalMg, hvor Hal betegner et halogenatom, til opnåelse af en forbindelse med formlen VI OH R1 V'N——^0H (VI) *j,_cr2 ^ * V 1 2 hvor R , R , K og Y har samme betydning som ovenfor, eller 10 en forbindelse med formlen VII (VII) 't=CR2 2 hvor R , R , L og Y har samme betydning som ovenfor, DK 160560 B hvorpå man underkaster forbindelsen med formlen VI eller formlen VII - enten indvirkning af et middel til sur hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen I^ R1 OH _ , .OH (i \ Y^4_^ A i I J 'r=cR2 ch3 l Ύ 12 5 hvor R , R og Y har samme betydning som ovenfor, - eller indvirkning af et middel, som er i stand 4 6 til at frigøre ketongruppen og at danne br* -dobbeltbindingssystemet, til opnåelse af en forbindelse med formlen ΙΏ " 1 OH R CH I Γ-· 2 (Ib)

3. J J '-CiCR /\A/v 1 2 10· hvor R , R og Y har samme betydning som ovenfor - eller indvirkning af et middel, som er i stand til at frigøre ketongruppen og at danne δ -dobbeltbindingssystemet, til opnåelse af en forbindelse med formlen Iq OH R1 V^nj ,^o>< CH '♦ ^ * 1 J \ 2 (In) O Y 1 2 DK 160560 B hvor R , R og Y har samme betydning som ovenfor.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det benyttede udgangsprodukt med formlen II er en forbindelse med formlen 11^ ^9 (II ) Y'M_^ ‘ 5 hvor R* har samme betydning som i krav 1.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at man benytter en udgangsforbindelse, hvor R·*· betegner en methylgruppe.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, 10 kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I, hvor Å-ringen har en ethylenisk umætning i 1(2)-stillingen.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 3 eller 4, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbin- 15 delse med formlen I, hvor B-ringen har en ethylenisk umætning i 6(7)-stillingen.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 3,4 eller 5, kendetegnet ved, at man benytter et udgangsprodukt, hvori I betegner et hydrogenatom. 20 7 . Fremgangsmåde ifølge krav 1, 3, 4 eller 5, kendetegnet ved, at man benytter et udgangsprodukt, hvor Y betegner en methylgruppe,

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 3, 4 eller 5, . kendetegnet ved, at man fremstiller 11β,17β- 25 -a ihyd roxy-21-methylpregna-1,4,6-trien-20-yn-3-on„ DK 160560 B

9. Mellemprodukt til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåde b) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 3-ethoxy-llG>-hydroxy-6-methylandrosta--3,5-dien-17-on.