DK169267B1

DK169267B1 - 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner

Info

Publication number: DK169267B1
Application number: DK90086A
Authority: DK
Inventors: Jr Chandler Roy Taylor; Jr Albert Duncan Cale; Jr Harold Fisher Stauffer
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1985-02-28
Filing date: 1986-02-27
Publication date: 1994-09-26
Also published as: JPH0699306B2; PT82117B; PT82117A; PH25455A; JPS61210031A; GR860549B; NZ215313A; DK90086D0; ZA861210B; DK90086A; AU599585B2; AU5388786A

Description

DK 169267 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3--aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt anvendelsen af forbindelserne til fremstil-5 ling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner.

Fra US-patentskrift nr. 4.226.861 kendes visse mono--N-substituerede 3-aryloxyazetidincarboxamider, som angiveligt har virkning på centralnervesystemet, specielt antikon-10 vulsivisk aktivitet og derfor er anvendelige til behandling af epilepsi. Forbindelserne har formlen R-NHC- hvor R er lavere alkyl, og R1 er hydrogen, aminocarbonyl eller trifluormethyl.

N-Usubstituerede 3-aryloxyazetidincarboxamider kendes 20 fra beskrivelsen til EP-patentansøgning nr. 102.194, hvori det anføres, at de har antikonvulsivisk aktivitet og kan anvendes til behandling af epilepsi. Disse forbindelser har formlen f’' hvor R1 er H, F, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl, acetyl eller aminocarbonyl.

30 Fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 102.740 kendes N-formyl- og N-hydroxymethyl-3-phenoxy-l-azetidincarboxamider med antikonvulsiv virkning og anvendelige til behandling af epilepsi.

De hidtil ukendte 3-aryloxyazetidincarboxamider ifølge 35 opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel DK 169267 B1 2

Ri-NH-C—°”Ar χ 5 Rs hvor Ar er phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, iod, fluor, C(1-8)-alkyl, C(l-8)-alkoxy, nitro, aminocarbonyl 10 eller trifluormethyl, R-*- er C(3-9) -cycloalkyl, allyl, 2- methyl-2-propenyl, propargyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, iod, C(1-8)-alkyl, C(1-8)-alkoxy, nitro, cyano eller CF3, og R3 er hydrogen eller C(1-8)-alkyl.

15 Formlen I omfatter de geometriske isomere, herunder cis-, trans-, (E)- og (Z)-isomere deraf.

Udtrykket "C(1-8)-alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede grupper på op til otte carbonatomer og er f.eks. sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 20 sek.butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl.

I udtrykket "C(1-8)-alkoxy" har C(1-8)-alkyl samme betydning.

Udtrykket "C(3-9)-alkyl" omfatter sådanne grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl.

25 3-Aryloxyazetidincarboxamiderne ifølge opfindelsen med formlen I adskiller sig væsentligt fra de kemisk nærmest liggende 3-aryloxyazetidin-l-carboxamider, som er kendt fra US-patentskrift nr. 4.226.861 og EP 102.194 Al, og som er substitueret på amidnitrogenatomet med lavalkyl og på pheno-30 xygruppen med aminocarbonyl, lavalkyl, lavalkoxy, trifluormethyl eller acetyl. I modsætning dertil er amidnitrogenatomet i forbindelserne ifølge opfindelsen substitueret med cycloalkyl, umættede carbonhydridgrupper, eller eventuelt substitueret phenyl. Da det eksempelvis er kendt, at man 35 ved at ombytte methyl i morphin med allyl får nalorphin, som ikke er et narkotisk analgetikum, men tværtimod en nar- 3 DK 169267 B1 kotisk antagonist, kan der ikke drages konklusioner med hensyn til den farmakologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen på baggrund af ovennævnte kendte forbindelsers virkning, 5 Forbindelserne med formlen I er anvendelige som far maceutiske midler på grund af deres overraskende virkning på centralnervesystemet.

Afprøvning af forbindelserne for antikonvulsivisk aktivitet er baseret på bedømmelsesmetoder offentliggjort 10 af E.A. Swinyard i Epilepsia 10, 107-119 (1969) og i J.

Pharmac. Exptl. Therap. 106, 319-330 (1952) samt andre, der vil blive forklaret mere detaljeret nedenfor. Forbindelserne udviser beskyttende aktivitet mod anfald fremkaldt både med metrazol og ved elektrisk påvirkning, og de anses derfor 15 generelt for at kunne anvendes til behandling af begge former for epilepsi, dvs. petit og grand mal former.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at man (A) omsætter en forbindelse med den almene formel 25 E-NyV-°-Ar (II) med ^ 30 a) 1¾½ = C = 0 eller w "‘Τ'1· 0 35 i hvilke formler R1, R3 og Ar har de ovenfor i forbindelse med formlen I angivne betydninger, eller (B) omsætter en forbindelse med den almene formel DK 169267 B1 4 O ^ C1-C-n")-O-Ar 5 r3 med R1NH2 i hvilke formler R1, R3 og Ar har de ovenfor i forbindelse med den almene formel I anførte betydninger, eller 10 (C) til fremstilling af m-fluorphenoxyforbindelser med den almene formel I, omsætter en forbindelse med den almene formel 15 /v

Η—«Ν V-0S02W

J (IV) R3 20 hvori R3 har den ovenfor i forbindelse med den almene formel I anførte betydning, og W betyder methyl, phenyl eller 4--methylphenyl, med et isocyanat med formlen R1-N=C=0 25 til dannelse af en forbindelse med formlen 0

R1 NH-C-N^^-0S02W

30 r3 som man derpå omsætter med natriumhydrid og m-fluorphenol med formlen 35 5 DK 169267 B1

A

OH F

5 til dannelse af en forbindelse med formlen 10 ri„k-K^o-C^ i hvilke formler R1 og R3 har de ovenfor i forbindelse med den almene formel I anførte betydninger.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i ne denstående reaktionsskema: 6

O

DK 169267 B1

Fremgangsmådetype A Ud fra phenoxyazetidin a) 5 H-N^)v-0-Ar + R1N=C=0 -* R^NHC-nX- O-Ar

R3 V

10 H-^>-0-Ar + RlHN-i!-cl_^ R^XXV0"^ R3 R3

15 Fremgangsmådetype B

Via aryloxy-1-chlorcarbonylazetidin (Ar = phenyl, substitueret phenyl) ° n y\

Cl-C-/Vo-Ar + R1NHa -> R1HN-C-N \-0-Ar R3 R3

Fremgangsmådetype C

Via methan-(eller phenyl-)-sulfonylazetidin

O

H-N^N—0S02W R1 -N=C=Q RLNH-C-N \-OSO£-W

R3 R3 30 W = CH3, phenyl,

J)-CH3-phenyl jO-F

O

35 R%-C-N^)-0-^ R3 7 DK 169267 B1

Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsphenoxy-azetidinerne, der anvendes ved fremgangsmådetype A, er skitseret i nedenstående reaktionsskema I. Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsaryloxy-l-carbonylazetidinerne, der 5 anvendes i fremgangsmådetype B, er skitseret i nedenstående reaktionsskema II.

De 1-(diphenylmethyl)-3-hydroxyazetidiner, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmådetype C (jfr. reaktionsskema III), kan fremstilles som anført af Anderson lo & Lok. i J.Org.Chem. 73, 3953 (1972) ud fra benzhydrylamin og en passende epihalogenhydrin. Cis- og trans-isomere adskilles ved hjælp af chromatografi, når de forekommer. Ud-gangs-a-methylbenzyl-3-azetidinol fremstilles ved hjælp af Tetsuya Okutani m.fl.'s metode, Chem. Pharm. Bull. bd. 22, 15 1490 (1974). Fremstillingerne 1-3 belyser fremgangsmåderne.

Reaktionsskema I

Fremstilling af 1-usubstituerede udaanqsphenoxvazetidiner R4* a.

20 '"'CH-N y—1OH {se fremstilling 1) C^Hs ^ --^ CH3s°2cl^Et3 R 2) Na OH, med eller uden + ## fasekatalysator \>H°A< *** W|HaH (se fremstilling2λ jfr. også US pat.skrift 25 DMF 1 079 151

4* * X

N-O'0-©' _. b-»/V°-0 ci% Y, el. H, + Pi(OH)e/C γ ψ (se fremstilling 3) R3 X**** 30 * R4 = CH3, phenyl eller subst. phenyl.

** X er begrænset til substituenter, der er elektron fjernende, f.eks. fluor, chlor, brom, iod eller CF3.

*** Når X = 4-C1, 4-Br, 4-1, 4-F eller 4-CF3, er udbytterne meget lave.

35 **** x ]ζ3η ikke være chlor, brom eller iod i produktet, da hydrogenolyse fjerner disse grupper.

O

8 DK 169267 B1

Reaktionsskema II

Fremstilling af udgangs-l-carbonyl-3-aryloxy-azetidiner R4

5 ^CH-N^N-OH

ce4 X

\ + \ halogen 10 \tei \ halogen

\ NaH \ DMF

15 /\ yr=rv «4 Λ haloqen R X / r3 (se fremstilling i η f 0 20 reaktionsskema' I) C-Cl2 Θ

Cl-C-N/—0Ar ίΓ 25

Reaktionsskema III

Fremstilling af udgangs-methan-(el. phenyl)-sulfonylazetidin

*T<>“ WSOaCl R«-CH-N^N-0S02W

30 ceHs NEt, * CeHs T, toluen Λ W = CH3, CqHs H2 , 4 Me-CcII.- Pd/c 6 4

H-N \_0S02W

y

35 I

O

9 DK 169267 B1

Fremstilling 1 trans-1-(Diphenylmethyl)-2-methyl-3-azetidinol-oxalat [1 ti] En blanding af 126,4 g (0,72 mol) diphenylme-thylamin og 100 g (0,66 mol) 3-brom-l,2-epoxybutan i 300 5 ml methanol omrøres, medens det beskyttes mod lys, i 96 timer, opvarmes derpå ved tilbagesvaling i 30 timer, da farven skifter fra bleggul til dyb ravfarvet. En prøve analyseres ved ^H-NMR og viser 3 methyl-dubletter. Et fint beigefarvet bundfald fjernes ved filtrering (diphen-10 ylmethylamin-hydrobromid), og filtratet inddampes på roterende fordamper, hvilket giver 174,6 g rå olie. En prøve på 1,5 g neutraliseres og anbringes på en 4 mm tyk plade i en "Chromatotron1® og elueres med 10% ethylace-tat/toluen. Der opsamles i alt 16 fraktioner, som består 15 af 6 klare pletter ved TLC. Den største komponent, der fraskilles, er på 700 mg og synes at være trans-isomeren. Denne prøve omdannes til oxalatsaltet. Hovedkoncentratet omdannes til den frie base med ammoniumhydroxid og eks-traheres over i toluen, som tørres over magnesiumsulfat 20 og inddampes. Reaktionsremanensen opløses i methanol og behandles med 58 g oxalsyre, opvarmes, så at der fås en homogen opløsning, og får lov at køle af efter podning med en prøve af trans-oxalatsaltet. Filtrering giver 62 g hvidt granulat, smeltepunkt 147-148,5°C. Endnu et ud-25 bytte fås på 26 g. ^H-NMR-Spektrummet viser kun en enkelt CH^-dublet med j (CHg-H) på 6,1 Hz, hvilket svarer til trans-forbindelsen [Robert H. Higgins og Norman H. Cromwell, J. Hetero. Chem. 8 (6), 1059-62 (1971)]. Samlet udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse er 30 8 8 g (38,8%) .

Analyse: Beregnet for ^17^9^.02^0^: C 66,46, H 6,16, N 4,08 Fundet: C 66,38, H 6,16, N 4,07.

35 o 10 DK 169267 B1

Fremstilling 2 trans-1-(Diphenylmethyl)-2-methyl-3-[3-(trifluorme thyl)--phenoxyjazetidin-oxalat [1:1]

En omrørt opslæmning af 1,2 g (0,03 mol) natri-5 umhydrid (60% dispersion i mineralolie) i 50 ml tør DMF behandles med 3,45 g (0,001 mol trans-l-diphenylmethyl--2-methylazetidin-3-ol-oxalat tilsat i små portioner.

Når tilsætningen er afsluttet, og hydrogenudviklingen er ophørt, opvarmes reaktionsblandingen til 80°C i 2 timer, 10 hvorpå der tildryppes 1,64 g (0,01 mol) 3-fluor-trifluor-methylbenzen. Reaktionsblandingen omrøres ved 80°C i y-derligere 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og ekstraheres med 3 x 25 ml toluen. Ekstrakterne kombineres, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, 15 og filtratet behandles med 1 g oxalsyre. Det opnåede faststof opsamles ved filtrering. Omkrystallisation ud fra acetone/isopropylether giver 2,2 g (4,5%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 146-147°C. Proton-NMR viser, at det er trans-forbindelsen.

20 Analyse: Beregnet for C24H22F3NO*C2H2°4s C 64,06, H 4,96, N 2,87 Fundet: C 64,26, H 4,99, N 2,89.

Fremstilling 3 25 trans-2-Methyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxa lat [1:1]

En methanol/varmt vand-opløsning af 33 g (0,068 mol) trans-l-diphenylmethyl-2-methyl-3- [ 3- (trifluormethyl) - phenoxy]azetidin-oxalat behandles med ammoniumhydroxid, 30 indtil den er basisk, og ekstraheres så med 4 x 150 ml me- thylenchlorid. De kombinerede methylenchloridekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til en bleggul olie. Denne olie opløses i 200 ml 190 ethanol plus 5 ml triethylamin og hydrogeneres på 35 et Parr-apparat med 3,3 g 5%:s palladium-på-trækul-kata- 2 o

lysator ved et hydrogentryk på 2,8 kg/cnr atm. ved 70°C

o 11 DK 169267 B1 i 12 timer. Efter at den beregnede hydrogenmængde er blevet absorberet, fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet inddampes i vakuum, hvilket giver 26,73 g råprodukt. En portion på 8 g omdannes til oxalatsaltet 5 i isopropylalkohol, hvilket giver 6,1 g fint hvidt pulver, smeltepunkt 155-156°C. Samlet udbytte ekstrapoleret ud fra den aliquote mængde omdannet til oxalatsaltet er 84% af det teoretiske.

Analyse: Beregnet for 02^0^: 10 - C 48,61, H 4,39, N 4,36.

Fundet: C 48,67, H 4,38, N 4,34.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af nedenstående 15 eksempler.

Eksempel 1 N-(2-Propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-l-azetidin-20 carboxamid

En opløsning af 18,9 g (0,05 mol) rå 3-[3-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin (indeholder en lige så stor molær mængde diphenylmethan) i 100 ml isopropylether omrøres under nitrogen, meden der langsomt tilsættes 4,16 25 g (0,05 mol) 2-propenylisocyanat. Reaktionsblandingen, der er noget uklar, klares, og efter en times forløb begynder der at dannes et fint krystallinsk bundfald. Efter omrøring i 18 timer fjernes produktet ved filtrering, vaskes med frisk isopropylether og lufttørres, hvilket 30 giver 9,5 g hvide krystaller, smeltepunkt 75-76°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N2°2: C 56,00, H 5,04, N 9,33.

Fundet: C 55,98, H 5,05, N 9,31.

35 .12

O

DK 169267 B1

Eksempel 2 N-Cyclopropyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En blanding af 1,9 g (0,033 mol) cyclopropyl-5 amin og 4,9 g 1,1'-carbonyldiimidazol i 60 ml tetrahy-drofuran omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time.

Den klare opløsning, der dannes, behandles med en opløsning af (0,03 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin i 20 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring natten over fjernes det faste bundfald ved filtrering, hvilket giver 4,4 g gråhvidt pulver. CI-Massespektret viser en p+1 ved 381 m/e, hvilket svarer til det forventede produkt. Omkrystallisation fra benzen/ligroin giver 2,3 g lysegråt pulver, smeltepunkt 152-153°C.

15

Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N20: C 56,00, H 5,04, N 9,33.

Fundet: C 55,97, H 5,07, N 9,28.

20 Eksempel 3-: N-(2-Propenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En opløsning af 8,7 g (0,04 mol) rå 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin i 75 ml isopropylether om-25 røres under et nitrogentæppe, medens der tildryppes 4,2 g (0,05 mol) 2-propenylisocyanat. Efter omrøring i 3 dage udfældes der intet krystallinsk produkt. Reaktionsblandingen inddampes til en mørkerødlig olie. TLC (20% ethylacetat/methylenchlorid på silicagel) viser mindst 30 6 pletter, alle godt adskilt. Remanensen opløses i chlo roform, chromatograferes på en 350 g silicagelkolonne og elueres med chloroform, indtil den rødlige forløb er fjernet. Kolonnen elueres derpå med en ethylacetat/chlo-roform-gradient til 4% ethylacetat. Alle fraktionerne 35 kombineres og inddampes, hvilket giver 4,8 g orangefarvet olie, der krystalliserer ved henstand. Omkrystal- o 13 DK 169267 B1 lisation fra acetone/cyclohexan giver 3,3 g (27,5%) beigefarvede krystaller, smeltepunkt 91-92,5°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N2°2: C 56,00, H 5,04, N 9,33.

5 Fundet: C 55,98, H 5,17, N 9,36.

Eksempel 4 N-(2-Propynyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid 10 En blanding af 3,9 g (0,024 mol) l,l'-carbonyl- diimidazol og 1,32 g (0,024 mol) 2-propynylamin i 50 ml tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time og behandles derpå med 6,2 g 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]azetidin. Reaktionsblandingen behandles med 3 15 ml triethylamin og omrøres i 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med et lige så stort volumen vand og filtreres, hvilket giver 8 g vådt produkt. Omkrystallisation ud fra isopropylether giver 3,8 g gråt faststof, en blanding af produkt og det symmetriske urinstof af ud-20 gangs-2-propynylaminen. Endnu en omkrystallisation fra ethanol/vand giver 2,6 g (43,6%) råprodukt, smeltepunkt 105-106°C.

Analyse: Beregnet for : C 56,38, H 4,39, N 9,39.

25 Fundet: C 56,32, H 4,34, N 9,44.

Eksempel 5 N-Cyclohexyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid 30 En omrørt blanding af 5 g (0,0163 mol) 3-[3- -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat og 2,04 g (0,018 mol) cyclohexylisocyanat i 50 ml tetrahydrofuran behandles med 2 ml triethylamin og omrøres derpå i 18 timer. Fortynding af blandingen med vand giver et fast 35 bundfald, som opsamles ved filtrering, hvilket giver 12 g råprodukt. Omkrystallisation fra acetone/vand giver 5 g fine hvide krystaller, smeltepunkt 148-150°C.

14

O

DK 169267 B1 TLC (ethylacetat på silicagel) viser spor af symmetrisk cyclohexylurinstof samt produktet. Endnu en omkrystallisation fra isopropanol giver 1,65 g (29,6%) hvidt pulver, der tørres under 0,5 mm Hg—vakuum, smeltepunkt 5 153-154°C.

Analyse: Beregnet for ^7^21^3^2^2! C 59,64, H 6,18, N 8,18.

Fundet: C 59,52, H 6,20, N 8,17.

10

Eksempel 6 N-Cyclopropyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En omrørt opslæmning af 4,4 g (0,027 mol) 1,1’-15 -carbonyldiimidazol i 50 ml methylenchlorid under nitro gen behandles med 1,54 g (0,027 mol) cyclopropylamin.

Efter en kort (2 min.) induktionsperiode bliver den klare opløsning pludselig eksotermisk, idet reaktionen bringes til mild tilbagesvaling. Efter 1 time, når reak-20 tionsblandingen er afkølet til omgivelsernes temperatur, tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(trifluormethyl )phenoxy]azetidin, 56,66% renhed (indeholder diphe-nylmethan), og omrøringen fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes på en roterende fordamper, hvil-25 ket giver en delvis krystallinsk remanens. Remanensen deles mellem 30/60 pertoleumether og vand, og det opnåede voksagtige faststof fjernes ved filtrering. Omkrystallisation ud fra isopropylether giver 5,7 g (75,9%) pladelignende sølvagtige krystaller, smeltepunkt 145-147°C.

30 Efter tørring ved 80°C under 0,5 mm Hg-vakuum formindskes vægten ikke, smeltepunkt 152-153°C.

Analyse: Beregnet for cx4Hi5F3N2°2: C 56,00, H 5,04, N 9,33.

Fundet: C 55,77, H 4,98, N 9,44.

35

O

15 DK 169267 B1

Eksempel 7 N-(2-Propynyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En opløsning af 4,4 g (0,027 mol) 1,11-carbon-5 yldiimidazol i 50 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen, medens der tilsættes 1,49 g (0,027 mol) 2-propynyl-amin med en sprøjte og nål gennem en væg monteret i den ene hals på reaktionskolben. Efter omrøring i 2 timer tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(trifluorme-10 thyl)phenoxy]azetidin (56,66% renhed, indeholder diphenyl-methan), og omrøringen fortsættes i yderligere 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og ekstraheres med 30/60 petroleumether for at fjerne diphenylmethanen.

Den olieagtige vandige del ekstraheres med 4 x 50 ml me-15 thylenchlorid. Disse ekstrakter kombineres, tørres over natriumsulfat og inddampes til en ravfarvet olie på en roterende fordamper. Olien størkner, når den udrives med en lille mængde (50 ml) isopropylether. Filtrering giver 6,1 g rosafarvet fast produkt. TLC (10% methanol/methyl-20 enchlorid på silicagel) viser en blanding af 3 produkter og noget udgangsmateriale. Omkrystallisation fra e- j thanol/vand giver produktet i flere små fraktioner. Disse kombineres og omkrystalliseres fra isopropylether, hvilket giver 4,1 g blegt beigefarvet pulver, smeltepunkt 25 135-137°C. TLC viser stadig noget symmetrisk 2-propynyl- urinstof. Faststoffet omkrystalliseres igen fra ethan-ol/vand, hvilket giver 3,5 g (46,9%) bleggult krystallinsk produkt, smeltepunkt 140-141°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N2^2: 30 C 56,38, H 4,39, N 9,39.

Fundet; C 56,34, H 4,36, N 9,32.

35

O

16 DK 169267 B1

Eksempel 8 N-(2-Methyl-2-propenyl)-3-[4-(trifluormethy1)phenoxy]-1--azetidincarboxamid

En omrørt opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-5 -carbonyldiimidazol i 75 ml methylenchlorid under nitrogen behandles med 1,6 g (0,022 mol) 2-methyl-2-propenyl-amin (tilsættes via sprøjte og nål gennem en væg anbragt i reaktionskolbens ene hals) . Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-(trifluormeth-10 yl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 30 mi nutter af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 25 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens størkner ved henstand og omkrystalli-15 seres fra isopropylether, hvilket giver 3,7 g (58,9%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 101-102°C.

Analyse; Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet; C 57,45, H 5,51, N 9,23.

20

Eksempel 9 N- (2-Methyl-2-propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid 25 En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,11-carbonyl diimidazol i 75 ml methylenchlorid omrøres under nitrogen, medens 1,6 g (0,022 mol methallylamin tilsættes med sprøjte og nål gennem en væg monteret i reaktionskolbens ene hals. Reaktionen er let eksotermisk. Reaktionsblandin-30 gen omrøres i én time, behandles så med 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt 1 løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 16 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 30 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes 35 17

O

DK 169267 B1 på en roterende fordamper, hvilket giver 6,7 g olieagtig remanens, som størkner. Remanensen omkrystalliseres ΰ fra isopropylether, hvilket giver 5,4 g (85,9%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 90-91°C.

5 Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,20, H 5,50, N 8,95.

Eksempel 10 10 N-(3-Methyl-2-butenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1- -azetidincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl-diimidazol i 100 ml methylenchlorid afkøles i ledningsvandbad, og under omrøring under nitrogen tildryppes 1,87 15 g (0,022 mol) 3-methyl-2-butenylamin. Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, og omrøringen forsættes i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 20 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver en halvfast remanens. Udrivning med isopropylether og filtrering giver 7 g råprodukt, som omkrystalliseres fra ethanol/ vand, hvilket giver 5,5 g (83,8%) hvide krystaller, smel-25 tepunkt 156,5-158°C.

Analyse: Beregnet for cxgHl9F3N202: C 58,53, H 5,83, N 8,53.

Fundet: C 58,81, H 5,89, N 8,58.

30 Eksempel 11 N-(3-Methyl-2-butenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,11-carbonyl--diimidazol i 100 ml tetrahydrofuran afkøles med led-35 ningsvandbad og omrøres under nitrogen, medens 1,6 g (0,022 mol) 3-methyl-2-butenylamin tilsættes med sprøj- o 18 DK 169267 B1 te og nål. Reaktionsblandingen omrøres i en time og behandles derpå med 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, hvorefter omrøringen fortsættes i 5 72 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 500 ml is vand og ekstraheres med 6 x 50 ml methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en fast remanens på en roterende fordamper. Omkrystallisation fra ethanol/ 10 vand giver 6 g hvide krystaller, smeltepunkt 143-144°C. Analyse: Beregnet for C^gH-^F^NjOj! C 58,53, H 5,83, N 8,53.

Fundet: C 58,46, H 5,86, N 8,69.

15

Eksempel 12 (E)-N-(2-Butenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-dincarboxamid

En blanding af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl--diimidazol og 1,6 g (0,022 mol) trans-crotylamin omrø- 20 res i en time, behandles derpå med 6,2 g (0,02 mol) 3—[4— -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, idet omrøringen fortsættes i 16 timer. Den delvis krystallinske blanding vaskes med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og 25 inddampes pa en roterende fordamper til en fast remanens på 14,2 g. Omkrystallisation fra methanol/vand giver 5,35 g (85,1%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 157-158°C.

Analyse: Beregnet for : 30 C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,47, H 5,49, N 9,00.

35 19 DK 169267 B1 o

Eksempel 13 (E)-N-(2-Butenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-dincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) l,l'-carbon-5 yldiimidazol i 60 ml methylenchlorid afkøles i isbad under omrøring under nitrogen, medens der tildryppes 1,6 g (0,022 mol) trans-crotylamin. Efter opvarmning til omgivelsernes temperatur tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt 10 i løbet af 0,25 time af 5 ml triethylamin, idet omrøringen forsættes i 72 timer. Reaktionsopløsningen vaskes med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper til en fast remanens på 7 g. Omkrystallisation fra methanol/vand giver 5,5 g 15 let gult pulver. Endnu en omkrystallisation med trækulbehandling fra isopropylether giver 3,75 g (59,7%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 127-128°C.

Analyse: Beregnet for C15H17F3N2°2i C 57,32, H 5,45, N 8,91.

^ Fundet: C 57,35, H 5,47, N 8,94.

Eksempel 14 N-Phenyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carbox-25 amid

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3— [3— -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat i 60 ml tetra-hydrofuran behandles med 5 ml triethylamin efterfulgt af 2,62 g (0,022 mol) phenylisocyanat, og omrøringen fort-30 sættes i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie udskilles, som hurtigt størkner.

Det vandige tetrahydrofuran dekanteres, og den faste remanens omkrystalliseres ud fra ethanol/vand, hvilket giver 5,3 g (80,1%) hvide krystaller, smeltepunkt 137-138°C.

35 Analyse: Beregnet for ; C 60,71, H 4,50, N 8,33.

Fundet: C 60,81, H 4,47, N 8,35.

DK 169267 B1 20 o

Eksempel 15 N-Phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carb-oxamld

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3— 14— 5 -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat og 2,62 g (0,022 mol) phenylisocyanat i 60 ml tetrahydrofuran behandles med 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie udskilles. Tetrahydrofuran/vand-delen dekanteres, 10 og remanensen størkner ved henstand. Omkrystallisation fra ethanol/vand giver 3,5 g (53,4%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 174,5-176°C.

Analyse: Beregnet for ci7Hi5F3N2°2: C 60,71, H 4,50, N 8,33.

15 Fundet: C 60,91, H 4,53, N 8,35.

Eksempel 16 trans-2-Methyl-N-(2-propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phen-20 oxy]-1-azetidincarboxamid

En opløsning af 6 g (0,015 mol) rå trans-2-me-thyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin (56,6%) i 50 ml tetrahydrofuran behandles med 1,54 g (0,0165 mol) 2--propenylisocyanat på én gang og omrøres under nitrogen-25 tæppe i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie udskilles. Olien krystalliserer ikke, og efter 7 uger udrives den med 3 x 25 ml isopropylether.

De kombinerede triturater giver 400 mg hvide granulære krystaller (8,5%), smeltepunkt 55-57°C.

30 Analyse: Beregnet for : C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,36, H 5,50, N 8,97.

35

O

21 DK 169267 B1

Eksempel 17.

3-(3-Chlorphenoxy)-N-(2-propenyl)-1-azetidincarboxamid En opløsning af 5,4 g (0,017 mol) 1-chlorcar-bonyl-3-(3-chlorphenoxy)azetidin i 20 ml tetrahydrofuran 5 behandles med 2,3 g (0,04 mol) 2-propenylamin og omrøres i 2 timer. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum til et rosa-beigefarvet faststof. Udrivning af faststoffet med vand giver efter filtrering 4,4 g råprodukt. Efter tørring omkrystalliseres faststoffet med trækulbehand-10 ling fra 2% acetone/isopropylether, hvilket giver 1,7 g (37,5%) blegt beigefarvede krystaller, smeltepunkt 87-89°C.

Analyse: Beregnet for C.0H,_ClN_0o: ±J Ib Δ Δ C 58,54, H 5,67, N 10,50.

15 Fundet: C 58,48, H 5,72, N 10,49.

Pharmakologi

Den antikonvulsiviske aktivitet bestemmes for 20 forbindelserne med formlen I ved hjælp af kemisk eller elektrisk eksposition på følgende måde:

Kemisk "Metrazol'^rekspositicn (Swinyardmetoden)

Grupper på 8 voksne hunmus anbringes vilkår-25 ligt i doseringsgrupper ifølge den af R.G.D. Steel og J.H. Torrie beskrevne metode i "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company, Inc., side 99-100 og 428-431. Hver mus identificeres med en farvekode på halen. Prøveforbindelserne indgives som 30 opløsninger eller suspensioner i 10 ml/kg musekropsvægt af 0,5% vandig methylcellulose inden for 15 minutter, efter at suspensionen er fremstillet. Der fremstilles "Metrazol" (pentylentetrazol) som en opløsning i fysiologisk saltvandsopløsning. Musene faster ikke før prø-35 ven. Der behandles 8 mus for hvert doseringsniveau.

22 DK 169267 B1 o

Hver mus får én dosis af prøvepræparatet (i reglen 100 mg/kg til screening) i 0,5% vandig methylcel-lulose eller i kontrolproduktet (0,5% vandig methylcel-lulose alene) intraperitonealt. Der gives derpå 80 mg/ 5 kg "Metrazol"® subcutant i en løs hudfold på halsens rygside, dvs. en halv time, efter at prøveforbindelsen eller kontrolproduktet er indgivet. Injektionerne gives med en 1 ml glastuberkulinsprøjte med en passende størrelse hypodermisk kanyle (nr. 7 til opløsninger, nr.

10 23 til suspensioner). Alle injektionerne gives i et volumen på 10 ml/kg musekropsvægt. Hver mus observeres i 30 minutter efter " Me trazol®-injektion. Hvis dyrene ikke udviser et tærskelanfald (en enkelt episode med kloniske spasmer af mindst 5 sekunders varighed), 15 defineres dette som beskyttelse. Antikonvulsiviske data opstilles som % beskyttelse, dvs.

antal beskyttede mus χ antal afprøvede mus 20 ^50' ®^% ^onfidensgrænse og styrkeforhold kan udregnes ved hjælp af probitetsanalyse på computerbasis som beskrevet af D.J. Finney, Statistical Method in Biological Assay, 2. udg., New York, (1964), Hefner Publishing Co.

25 Elektrisk eksposition

Voksne hunmus i grupper på 8 indgives prøvepræparatet intraperitonealt (i reglen 100 mg/kg indledningsvis til screening) i flydende bærer, i reglen fysiologisk saltvandsopløsning eller vand. Dyrene ekspone-30 res elektrisk, ved at der anbringes messingelektroder på hornhinden og påføres en elektrisk stimulus (60 Hz, 5 m sek. pulsbredde, 34 m ampere styrke) i 0,2 sekund ved hjælp af en "Grass Stimulator"® og konstant strømenhed og en "Hunter Timer'®. Manglen på toniske anfald ved ophør 35 af stimuli noteres som beskyttelse hos det pågældende dyr. Det antal dyr, der beskyttes mod toniske anfald

O

23 DK 169267 B1 ved en bestemt dosis prøvepræparat/ bestemmes. ED,--.

50 konfidensgrænser og styrkeforhold kan beregnes ved hjælp af J.T. Litchfield og F. Wilcoxon's metode, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949).

5 Nogle af de mere aktive forbindelser som i eksemplerne 5, 6, .7, 11, 13 og 17 udviser EDr„-værdi- Æ) 50 er ved "Me trazol "^prøven på 5-30 mg/kg og ED^værdier ved den elektriske ekspositionsprøve på ca. 10-30 mg/kg.

10

Tilberedning og indgift

De pharmakologisk aktive 3-phenoxy-l-azetidin-carboxamider ifølge opfindelsen er effektive til behandling af såvel petit-mal-epilepsi som grand-mal-epilepsi.

15 Effektive mængder af disse forbindelser kan indgives til dyr oralt i form af kapsler, tabletter eller eliksirer. Det er blot nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en effektiv mængde, dvs. så at der opnås en passende effektiv dosering i overensstemmelse med den 20 anvendte doseringsform. Den nøjagtige individuelle dosering samt daglige doseringer vil naturligvis blive bestemt i overensstemmelse med medicinske standardprincipper under ledelse af en læge eller dyrlæge.

Ved hjælp af sammenligning med kendte antikon-25 vulsiviske forbindelser synes den daglige dosering fortrinsvis at ligge i intervallet fra ca. 0,5 til 1,5 mg pr. kg legemsvægt ved behandling af petit-mal-epilepsi og ca. 25-35 mg/kg legemsvægt ved behandling af grand--mal-epilepsi. Meget små mængder af de aktive stoffer, 30 endog så lidt som 0,1 mg, ifølge opfindelsen er effektive, når der kræves lettere behandling. Enhedsdoserne ligger i reglen på 5 mg eller derover og fortrinsvis på 25, 50 eller 100 mg pr. enhedsdosis. De aktive stoffer ifølge opfindelsen kan kombineres med andre pharmakolo-35 gisk aktive midler, som tidligere anført, eller med puf-

O

24 DK 169267 B1 fere, antacider eller lignende til indgift, og andelen af aktivt stof i sammensætningen kan varieres stærkt.

Kapsler

Der fremstilles kapsler på 5 mg, 25 mg og 50 5 mg aktivt stof pr. kapsel; når mængden af aktivt stof er større, kan der foretages reduktion i lactosemængden.

Typisk blanding til indkapsling Pr. kapsel, mg Aktivt stof 5,0 10 Lactose 296,7

Stivelse 129,0

Magnesiumstearat 4,3

Ialt 435,0 15 Det valgte aktive stof blandes homogent med lactose, stivelse og magnesiumstearat, og blandingen indkapsles.

Andre kapseltilberedninger indeholder fortrinsvis en større dosis aktivt stof og er som følger: 20 100 mg/ 250 mg/ 500 mg/

Bestanddele_kapsel kapsel kapsel

Aktivt stof 100,0 250,0 500,0

Lactose 231,5 126,5 31,1

Stivelse 99,2 54,2 13,4 25 Magnesiumstearat _4,3_4,3_5,5

Ialt mg 435,0 435,0 550,0

Tabletter

En typisk tilberedning til en tablet indeholden-30 de 5,0 mg aktivt stof pr. tablet ses nedenfor. Tilberedningen kan anvendes til andre styrker af aktivt stof ved justering af vægten af dicalciumphosphat.

35

O

25 DK 169267 B1

Bestanddele pr. tablet, mg (1) Aktivt stof 5,0 (2) Majsstivelse 13,6 (3) Majsstivelse (pasta) 3,4 5 (4) Lactose 79,2 (5) Dicalciumphosphat 68,0 (6) Calciumstearat 0,9

Ialt 170,1 10 Ingredienserne 1, 2, 4 og 5 blandes homogent.

Bestanddel nr. 3 fremstilles som en 10%'s pasta i vand. Blandingen granuleres med stivelsespastaen, og den våde masse passeres gennem en sigte mesh 8. Det våde granulat tørres og passeres gennem en sigte mesh 12. Det 15 tørrede granulat blandes med calciumstearat og tabletteres .

Yderligere tablettilberedninger indeholder fortrinsvis en højere dosis af det aktive stof og har følgende sammensætning.

20 50 mg tablet

Bestanddel_Pr. tablet, mg

Aktivt stof 50,0

Lactose 90,0 25 Majsstivelse 58,0

Calciumstearat 2,0

Ialt 200,0

Det aktive stof, lactose og majsstivelse blan-30 des homogent. Blandingen granuleres, idet der anvendes vand som granuleringsmiddel. Det våde granulat passeres gennem en 8 mesh sigte og tørres ved 60-70°C natten over. Det tørrede granulat passeres gennem en 10 mesh sigte og blandes med den rigtige mængde calciumstearat, 35 og denne blanding slås derefter til tabletter på en passende tablettéringsmaskine.

Claims

26 DK 169267 B1 PATENTKRAV. 1. 3-Aryloxyazetidincarboxamider, kendetegnet ved, at de har den almene formel Ri-NH-C—O-Ar I» hvor Ar er phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, 10 iod, fluor, C(1-8)-alkyl, C(l-8)-alkoxy, nitro, aminocarbonyl eller trifluormethyl, R1 er C(3-9)-cycloalkyl, allyl, 2-methyl-2-propenyl, propargyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, phenyl eller phenyl substitueret med fluor, chlor, brom, iod, C(1-8)-alkyl, C(1-8)-alkoxy, nitro, cyano eller CF3, 15 og R3 er hydrogen eller C(1-8)-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er trifluormethyl-substitueret phenyl.
3. Forbindelse ifølge et af kravene 1-2, kendetegnet ved, at R1 er allyl, propargyl eller C(3-9)- 20 -cycloalkyl.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et af kravene 1-3 samt et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

5. Forbindelse ifølge et af kravene 1-3 til anvendelse 25 i human- eller veterinærmedicinen.

6. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1-3 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller prophylakse af epilepsi og/eller konvulsioner.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 30 ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man (A) omsætter en forbindelse med den almene formel H——O— Ar (II) R3 27 DK 169267 B1 med a) R3N = C = O eller b) R1HN-C-C1, II

5 O i hvilke formler rI, R3 og Ar har de ovenfor i forbindelse med formlen I angivne betydninger, eller (B) omsætter en forbindelse med den almene formel 10 Cl-C-N O-Ar (ni) R3 15 med R1NH2 i hvilke formler R1, R3 og Ar har de ovenfor i forbindelse med den almene formel I anførte betydninger, eller 20 (C) til fremstilling af m-fluorphenoxyforbindelser med den almene formel I, omsætter en forbindelse med den almene formel

25 H—1N 0S02W Y (IV) R3 hvori R3 har den ovenfor i forbindelse med den almene formel 30 I anførte betydning, og W betyder methyl, phenyl eller 4--methylphenyl, med et isocyanat med formlen r1-n=c=o 35 til dannelse af en forbindelse med formlen DK 169267 B1 28 O R1 MH-C-N^-0S02W
5 R3 som man derpå omsætter med natriumhydrid og m-fluorphenol med formlen OH F til dannelse af en forbindelse med formlen R1 RH-C-N y—0 )/ R3 20. hvilke formler R1 og R3 har de ovenfor i forbindelse med den almene formel I anførte betydninger.