DK169120B1 - Anvendelse af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel - Google Patents
Anvendelse af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK169120B1 DK169120B1 DK452788A DK452788A DK169120B1 DK 169120 B1 DK169120 B1 DK 169120B1 DK 452788 A DK452788 A DK 452788A DK 452788 A DK452788 A DK 452788A DK 169120 B1 DK169120 B1 DK 169120B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tryptophan
- pain
- peripheral
- inhibitor
- use according
- Prior art date
Links
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 34
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- -1 2,3,4-trihydroxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 2
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010031676 Kynureninase Proteins 0.000 claims description 2
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical group OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 102000005447 kynureninase Human genes 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 4
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 3
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000037325 pain tolerance Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i DK 169120 B1
Opfindelsen angår anvendelsen af L- tryptophan sammen med en perifer nedbrydningshæmmer til fremstilling af et smertestillende middel med forsinket frigivelse af virksomt stof.
Sammen udgør smerte og bekæmpelse deraf en af de største ud-5 fordringer til den moderne medicin. Når man betænker, at de nationaløkonomiske skader, som opstår på grund af smerter, i betragtning af at ca. 3.000.000 kronisk smertesyge mennesker alene i Forbundsrepublikken Tyskland andrager milliarder, bliver den stillede opgave meget vigtig.
10 ved behandlingen af mennesker med kroniske smerter bliver dette problem særlig tydeligt. For det første er indtagelsen af de i dag sædvanlige, analgetisk virkende stoffer underkastet snævre grænser med hensyn til varigheden og bivirkningerne, og for det andet opnås det tilstræbte mål med behand-15 lingen i reglen ikke eller kun ufuldstændigt. Det sidste punkt fører ofte til en i princippet utilladelig dosisstigning, også ud over den øverste grænse med dermed forbundne bivirkninger, såsom blødninger, ondartede svulster eller leverskader. Derudover udvikler der sig ofte en medikamentafhængighed 20 og narkomani.
Erkendelsen af, at akutte og kroniske smerter adskiller sig væsentligt fra hinanden, fører til afstandtagen fra den ofte kun ufuldkomment virkende sædvanlige analgetikaterapi. Herved forhindres via hæmningen af prostaglandinsyntesen i tilfælde 25 af vævslæsioner aktiveringen af det nociceptive smertesystem (acetylsalicylsyre, paracetamol, metamizol).
Ved kroniske smertesyndromer sker der derimod en selvstændiggørelse af smerten; en blokade af prostaglandinsyntesen bliver dermed meningsløs. Dette fører til anvendelsen af thymoleptisk 30 eller neuroleptisk samt centralt virkende lægemidler (psykofarmaka, opiater og andre). I dette tilfælde forsøger man at nå og at påvirke højere centre i smertesystemet. Et godt eksempel er fantomsmerten (smerter i en ikke mere tilstedeværende legemsdel) eller den ændrede smertetærskel ved depres-35 sioner. De herved optrædende betydelige bivirkninger samt DK 169120 B1 2 denne medikamentgruppes ringe virkning sætter også her snævre grænser for terapien.
Som følge af den moderne smerteforskning blev strukturerne af de 5 smertefremkaldende og smertebearbejdende systemer på alle planer stadig mere gennemskuelige og forståelige. Herved opdagede man udover smertekonstateringssystermene også smertekontrolsystemer, som ved hjælp af kemiske budbringerstoffer (neurotransmittere) indvirker på videregivelsen af smerteim-10 pulser. En af de bedst undersøgte neurotransmittere med sine dertil hørende neuronale systemer er serotonin. Dette virker på alle neuronale planer, idet det i forbindelse med opioidsy-stemet fortrinsvis hæmmer viderebringeisen af smerten og forhøjer smertetærkslen. Af disse grunde ville serotoninet være 15 et ideelt fysiologisk stof til inhibering af smertestimula tioner, ændring af smertebearbejdelsen og smertekontrollen (limbisk system og hjernestamme). Da man imidlertid ikke kan tilføre serotonin direkte til mennesker på grund af betydelige bivirkninger, anvender man almindeligvis et princip, som også 20 anvendes i tilfælde af andre neurotransmittere. Ifølge dette indgiver man i stedet for neurotransmitteren et biokemisk forstadiestof (precursor) deraf i høj koncentration.
Som precursor anvender man i reglen naturstoffer eller næ-25 ringsbestanddele. Forklaret med Parki nsoni sme som eksempel indgiver man L-DOPA som precursor for at udligne en systemisk mangel på dopamin i hjernen. Ganske vist bliver de sædvanligvis anvendte precursorer allerede nedbrudt perifert i stort omfang, det vil sige i blodet samt i mave-tarmkanalen, til de 30 i princippet ønskede stoffer. Da neurotransmitterne som sådanne ikke kan gå igennem blod-hjernebarrierer, oversvømmer de periferien, men går praktisk taget ikke over i hjernen. Heraf følger de kendte perifere bivirkninger, såsom kvalme, opkastninger, hjerte-kredsløbsforstyrrelser, blodtryksændringer og 35 så videre. For at undgå disse bivirkninger kombinerer man L-DOPA med perifere nedbrydningshæmmere. Som følge heraf koncentreres L-DOPA i blodet og kan i tilstrækkelig stor mængde overvinde blod-hjernebarrieren. Der bliver L-DOPA som ønsket nedbrudt til dopamin.
DK 169120 B1 3
Også ved indikationen "smerte" eksperimenterer man i dag med precursorer. Her indgiver man næringsmiddelbestanddelen tryptophan i overskud for på biologisk-fysiologisk måde at få dannelsen af "antismertestoffet" serotonin til at stige.
5
Gennem nedbrydningen af tryptophan i periferien sker der imidlertid en koncentrering af serotoninet på det forkerte sted, og dermed fremkommer uønskede bivirkninger, såsom blodtrykskriser, kronisk diarrhé, bronchospasmus, kardiale forstyrrelser, mave-10 og tarmforstyrrelser og andre. Kun en ringe mængde L-tryp-tophan undgår den perifere nedbrydning og kan uhindret nå ind i centralnervesystemet og dér nedbrydes til den ønskede transmitter. Forsøg på at indgive størst mulige mængder L-tryp-tophan for at opnå en virksom koncentrering af denne aminosyre 15 strandede på de derpå optrædende bivirkninger.
Af denne grund har dette naturstof hidtil ikke opnået nogen praktisk betydning ved smertebekæmpelsen. Dermed mislykkedes anvendelsen af et biologisk-fysiologisk virkende stof i smerte-20 terapien. I stedet for satser man på det ikke-fysiologiske princip med en manipulation af det smertehæmmende system ved hjælp af psykofarmaka og centralt virkende analgetika (opiater eller 1ignende).
25 Tryptophan er indeholdt i de fleste proteiner i 1-2%. Dermed er dette stof et naturstof, som forekommer i menneskers sædvanlige føde. I alt findes der fire nedbrydningsveje for tryptophan. En af disse nedbrydningsveje i det menneskelige legeme fører over 5-hydroxytryptophan (5-HTP) efter decarboxy-30 lering til 5-hydroxytryptamiη (5-HT = serotonin). Serotonin er i naturen vidt udbredt og findes hos pattedyr i relativ høj koncentration i centralnervesystemet (hypothalamus, periaqua-ductales grå, centralt hulegrå, limbisk system), i milten, lungerne og i de argentaffi norne celler i tarmkanalen. Koncen-35 trationen i helblod udgør 0,1-0,3 pg/ml.
Serotonin har perifer virkning på karrenes glatte muskulatur, respi rations- og gastrointest i nal kanalen og andet. Seroton i n DK 169120 B1 4 udøver en særlig betydningsfuld virkning på centra 1 nervesystemet. En af disse virkninger retter sig mod smertereguleringen.
Forsøg på at anvende L-tryptophan som virksomt, smertestil- c lende middel er hidtil mislykkedes. Ifølge S. Seltzer et al. (1982) formår L-tryptophan ikke at påvirke smertetærsklen (dobbelt blindforsøg), men det er i stand til at forbedre smertetolerancegrænsen, det vil sige den grænse; fra hvilken smerten bliver ulidelig, i et vist omfang (12%). En forbedring af 10 smertetærsklen, det vil sige en forhøjelse af tærsklen, fra hvilken en påvirkning forekommer som smertepåvirkning, kan under normale omstændigheder ikke opnås med L-tryptophan.
Anvendelsen af kombinationen af L-DOPA og den specifikke de- carboxylasehæmmer, benzerazid, samt et hydrokolloid og nogle 15 konventionelle hjælpestoffer som præparat med forsinket frigivelse af aktivt stof er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 32 32 873.
Anvendelsen af L-tryptophan alene til behandling af kroniske søvnforstyrrelser eller depressive tilstande er sket i L-tryp- 20 tophan A.S.-tabletterne (firma A.S. Biologische und pharmazeu-tische Produkte GmbH), Tryptocompren® (firma Cascan) og Kalma®-tabletter (firma Fresenius).
Anvendelsen af L-tryptophan eller L-5-hydroxytryptophan i forbindelse med benserazid og de dermed forbundne ringe doser 25 af L-tryptophan eller L-5-hydroxytryptophan beskrives af F. Sicuteri i "Advances in Pain Research and Therapy", Vol. 1, 1976.
Søvn udgør en livsnødvendig formindskelse af bevidsthedstilstanden, hvor der i næsten alle organer sker regenerations- og 30 opbrydningsprocesser. Herved består der en principiel forskel på søvn, bevidstløshed og narkose. Mens søvnen er en fysiologisk og reversibel proces, er bevidstløshed og narkose ikke-fysiologiske, ikke altid reversible processer.
DK 169120 B1 5
Smerte repræsenterer derimod en ubehagelig sanseiagttagelse og et emotionelt følelsesliv, som er knyttet til vævslæsioner, eller med følelser, som beskrives i tilfælde af vævslæsioner (amerikanske selskab for smerteforskning) . Smerten får derved 5 en fysiologisk beskyttelsesfunktion, for som signal om fare for beskadigelse og belastningssituationer at fremprovokere nødvendige reaktioner.
Til behandling af kroniske smerter hos mennesker er L-tryptophan alene indtil nu lejlighedsvis blevet klinisk afprøvet.
10 Ved anvendelsen af L-tryptophan alene, skal mindst ca. 3 g anvendes oralt, for at der optræder en analgetisk virkning.
Det hænger sammen med, at en stor del af det administrerede L-tryptophan nedbrydes perifert, for eksempel på grund af enzymet aromatisk aminosyredecarboxylase eller andre enzymer, før 15 det kan passere blod-hjernebarrieren, og det efter omdannelse til serotonin bliver biologisk virksomt. Ved hjælp af en blokade af den perifere, aromatiske aminosyredecarboxylase og ky-nureninase forhøjes mængden af L-tryptophan, som passerer blod-hjernebarrieren, betragteligt.
20 Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et hidtil ukendt smertestillende middel, hvilket opnås ved anvendelsen af L-tryptophan sammen med en perifer nedbrydningshæmmer.
Det fremstillede farmaceutiske præparat med forsinket frigi- 25 velse af virksomt stof, som indeholder L-tryptophan og især en perifer decarboxylasehæmmer, bevirker overlegen blodprocent af L-tryptophan og repræsenterer derved i tilfælde af kroniske smerter et fysiologisk smertestillende middel med central virkning til mennesker.
30 Dette opnås ved anvendelsen ifølge opfindelsen af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel med forsinket frigivelse af virksomt stof til mennesker, hvor vægtforholdet mellem L-tryptophan og perifer nedbrydningshæmmer er 3:1 til 10:1.
DK 169120 B1 6
Det er muligt at forbedre transporten af L-tryptophan fra blodet til hjernen ved anvendelse af perifere nedbrydningshæm-føere sammen med L-tryptophan.
L-tryptophan (indolyl-3-alanin) repræsenterer en fysiologisk 5 forbindelse (essentiel aminosyre), som anvendes til behandling af søvnløshed, depressive syndromer (endogene depressioner) og Psykotiske bivirkninger af L-DOPA-terapien mod Parkinson's sVge.
^ °gså perifere nedbrydningshæmmere, det vil sige især decarbo-Xyiasehæmmere, er klinisk anvendte stoffer, for eksempel bense-razid og carbidopa i Parkinson-midlerne Madopar eller Nacom.
Ifølge en foretrukket udførelsesform for den foreliggende opfindelse benyttes et vægtforhold mellem L-tryptophan og perifer nedbrydningshæmmer på 3:1 til 5:1.
15 fortrinsvis anvendes ifølge en yderligere udførelsesform for opfindelsen perifere decarboxylasehæmmere og/eller kynurenina-sehæmmere som perifere nedbrydningshæmmer for L-tryptophan.
Egnede decarboxylasehæmmere i opfindelsens forstand er a-methyldopa, m-hydroxybenzy1hydrazin, L-a-hydrazino-3,4-dihy-droxy-a-methylhydrokanelsyre (carbidopa) og Nl-DL-serin-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazidhydrochlorid (benserazid).
Serotoninindholdet i menneskelige thrombocytter, som repræsenterer en model af centrale serotoninerge neuroner, er ved anvendelsen af præparatet ifølge opfindelsen højere end det 25 blev iagttaget ved brug af præparater med samme tryptophanind-hold men uden benserazid. Derudover forsinker præparatet ifølge opfindelsen et fald i thrombocytternes serotoninværdi, sammenlignet med L-tryptophanpræparater uden decarboxylasehæmmer.
DK 169120 B1 7
Fra US-patentskrifterne nr. 4 126 672, 4 140 755, 4 167 558 og DE-offentl iggørelsesskrift nr. 32 32 873 kendes sammensætninger med forsinket frigivelse af virksomt stof ved oral admi ni -stration. Det drejer sig om kapsler eller tabletter, som hy-5 dronynamisk er så afbalancerede, at de har en vægtfylde på under 1 og i mavesaften svømmer ovenpå, idet mavevæsken har en vægtfylde på 1,004 til 1,010. Disse sammensætningers forsinkede frigivelse af virksomt stof beror på en blanding af de aktive stoffer og et eller flere hydrofile hydrokolloider.
10 Decarboxylasehæmmere virker ved inhibering af enzymet aromatisk aminosyredecarboxylase. De anvendte perifere decarboxylasehæmmere benserazid og carbidopa er derudover også hæmmere af kynureninase samt 2,3-dioxygenase. Dette fører ved samtidig dosering af L-tryptophan til forhøjede L-tryptophanværdier i 15 plasmaet.
Fremstillingen af præparaterne følger almindeligt kendte fremgangsmåder. De består i en grundig gennemblanding af alle bestanddelene til en homogen blanding og formaling eller findeling af blandingen til en relativt lille partikelstørrelse 20 (for eksempel 100 mesh sigtediameter).
Fremstillingen af tabletterne sker fortrinsvis således, at de indeholdte stoffer først granuleres og derefter presses til tabletter med tabletteringsmaskiner.
I det følgende er der til belysning af de ovenfor beskrevne 25 udførelsesformer anført nogle sammensætningseksempler:
Eksempel 1
Sammensætning I
Kapsel med forsinket virkestoffrigivel se med følgende sammensætning : 8 DK 16912G B1 L—tryptophan 104,40 mg/kapsel
Benserazid 26,30 mg/kapsel
Monocalciumphosphat 14,80 mg/kapsel
Hydrogeneret bomuldsfrøolie 30f20 mg/kapsel 5 Hydroxypropyl cel 1ulose 4,10 mg/kapsel
Hydroxypropylmethylcellul ose 114,90 mg/kapsel
Mannitol 20,10 mg/kapsel ^ -14,80 mg/kapsel
Ial* 339,00 mg/kapsel 10 L-tryptophan, benserazid, monocalciumphosphat og hydrogeneret bomuldsfrøolie blev i de ovenfor angiVne mængder blandet med hinanden og formalet. Derefter fulgte granulering af denne pulverblanding sammen med hydroxypropyicellulose, som i forvejen var opløst i alkohol. Derpå blev en formalet blanding af 15 hydroxypropylmethylcellulose og mannitol sat til granulatet. Den udvidede blanding blev underkastet en tørringsproces, blandet med talkum og fyldt i kapsler.
Sammensætning II
Tabletter med forsinket virkestoffrigivelse med følgende sam-20 mensætning: L-tryptophan 187,50 mg/tablet
Calciumcarbonat 45,80 mg/tablet
Carboxymethylcellulose 45,70 mg/tablet
Mannitol 21,10 mg/tablet 25 Polyvinylpyrrolidon 9,20 mg/tablet
Hydroxypropylmethylcellulose 100,80 mg/tablet
Benserazid 53,20 mg/tablet
Fumarsyre 22,90 mg/tablet
Talk 11,90 mg/tablet 30 Magnesiumstearat 2,80 mg/tablet
Ialt 500,90 mg/tablet
Der blev under anvendelse af alkohol og en del af polyvinyl- pyrrolidonet fremstillet et granulat af L-tryptophan, calcium carbonat, carboxymethylcellulose og mannitol. Derefter blev DK 169120 B1 9 granulatet iblandet hydroxypropylmethylcellulose, og blandingen tørrede natten over. Benserazid og fumarsyre blev blandet og granuleret og tørret sammen med det resterende polyvinyl-pyrrolidon, ligeledes i alkohol. De to granulater blev behand-5 let med talkum og magnesiumstearat og forarbejdet til tabletter med en hårdhed på 5-8 Strong-Cobb-enheder. Hårdheden på 12 Strong-Cobb-enheder blev ikke overskredet.
Eksempel 2
In vivo undersøgelser 20 Præparaterne fra eksempel 1 blev undersøgt for raske forsøgspersoners thrombocytters opførsel over for serotonin. Som allerede beskrevet er det ikke L-tryptophan, som er det fysiologisk virksomme stof i den menneskelige organisme, men det deraf i centrale, serotoninerge neuroner dannede serotonin. Dette 25 stof forhøjer i hjernen den ved kroniske smerte sænkede smertetærskel. Blodpladerne er en anerkendt model for centrale serotoninerge neuroner. Der gælder den regel, at manipulationer, som forhøjer serotoninindholdet i blodpladerne, også forøger serotoninindholdet i centrale serotoninerge neuroner, og at 2ø forhøjelsen af blodpladernes 5-HT-indhold korrelerer med formindsket centralbetinget smerte.
Forsøgspersonerne indtog omregnet 1 g L-tryptophan og 250 mg benserazid med præparaterne i eksempel 1 oralt i en enkelt dosis om morgenen. Før medikamentindtagelsen og efter en halv 25 time til og med 6 timer derefter blev der taget blodprøver fra forsøgspersonerne, og blodplade-serotoninindholdet i de enkelte prøver blev bestemt spektralf1uorometrisk. I et andet forsøg, der blev gennemført tre uger efter det ovenfor beskrevne forsøg, modtog de samme forsøgspersoner 1 g L-tryp-2ø tophan uden benserazid. Ved begge tidsforsøg steg blodplade-serotoninindholdet under L-tryptophanbelastningen, men serotoninindholdet ved forsøget med benserazid lå i gennemsnit cirka 40% højere end ved forsøget uden benserazid. Desuden kunne virkningen ved forsøget med benserazid stadig påvises mere end 25 4 timer efter forsøgsstarten, men ved forsøget uden benserazid kunne den kun påvises indtil 2 timer efter forsøgsstarten.
Claims (5)
1. Anvendelse af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel 5 med forsinket frigivelse af et virksomt stof til mennesker, hvor vægtforholdet mellem L-tryptophan og perifer nedbrydningshæmmer andrager 3:1 til 10:1.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem L-tryptophan og perifer nedbrydningshæm- 10 mer er 3:1 til 5:1.
3. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at man som perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan anvender en perifer decarboxylasehæmmer og/eller kynureninase-hæmmer.
4. Anvendelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den perifere decarboxylasehæmmer er valgt blandt a-methyldopa, m-hydroxybenzylhydrazin, Nl-DL-serin-N2-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazid, L-a-hydrazino-3,4-dihydroxy-a-methylhydrokanel-syre samt blandinger deraf.
5. Anvendelse ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet ved, at præparatet indeholder 5 til 80 vægt% af et hydrokollo-id eller en blanding af hydrokolloider, op til 60 vægt% af et fast stof eller en blanding af faste stoffer og op til 80 vægt% inerte, spiselige, farmaceutiske hjælpestoffer, og at 25 præparatet er afvejet hydrodynamisk i kapsel- eller tabletform, således at det i kontakt med mavevæske i alt får en vægtfylde på under 1, således at det svømmer ovenpå mave-væsken. 30
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863642668 DE3642668A1 (de) | 1986-12-13 | 1986-12-13 | Schmerzmittel fuer menschen |
| DE3642668 | 1986-12-13 | ||
| EP8700769 | 1987-12-10 | ||
| PCT/EP1987/000769 WO1988004170A1 (fr) | 1986-12-13 | 1987-12-10 | Analgesique |
| CA589972 | 1989-02-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK452788D0 DK452788D0 (da) | 1988-08-12 |
| DK452788A DK452788A (da) | 1988-08-12 |
| DK169120B1 true DK169120B1 (da) | 1994-08-22 |
Family
ID=6316147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK452788A DK169120B1 (da) | 1986-12-13 | 1988-08-12 | Anvendelse af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5216019A (da) |
| EP (1) | EP0344158B1 (da) |
| JP (1) | JPH0645539B2 (da) |
| KR (1) | KR960011235B1 (da) |
| AT (1) | ATE74505T1 (da) |
| AU (1) | AU634149B2 (da) |
| CA (1) | CA1320133C (da) |
| DE (2) | DE3642668A1 (da) |
| DK (1) | DK169120B1 (da) |
| NO (1) | NO882724L (da) |
| WO (1) | WO1988004170A1 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004039196B4 (de) * | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
| WO2011056978A2 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Trustees Of Boston University | S isomers of alpha-methyl hydrocinnamic acid for the treatment of blood disorders |
| DE102022103658A1 (de) | 2022-02-16 | 2023-08-17 | Joachim Kamprad | Arzneimittelzusammensetzung enthaltend L-Tryptophan (L-Try) und L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) sowie einen peripheren Abbauhemmer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
| DE2908127A1 (de) * | 1978-03-03 | 1979-09-06 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von inhibitoren des abbaus von enkephalinen und endorphinen bei der bekaempfung von schmerzzustaenden sowie zur herstellung pharmazeutischer zubereitungen und arzneimittel |
| JPS57160227A (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-02 | Fujitsu Ltd | Frequency synthesizer |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| GB2113546A (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-10 | Mayron International Inc | Treatment of migraine |
| GB2113545A (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-10 | Mayron International Inc | Treatment of migraine |
| US4639465A (en) * | 1985-08-30 | 1987-01-27 | Commonwealth Medical Corporation Of America | Method and composition for relieving pain |
-
1986
- 1986-12-13 DE DE19863642668 patent/DE3642668A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-10 EP EP88900071A patent/EP0344158B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 WO PCT/EP1987/000769 patent/WO1988004170A1/de not_active Ceased
- 1987-12-10 KR KR1019880700963A patent/KR960011235B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-10 AU AU10428/88A patent/AU634149B2/en not_active Ceased
- 1987-12-10 DE DE88900071T patent/DE3778165D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 AT AT88900071T patent/ATE74505T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 JP JP63500381A patent/JPH0645539B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-06-21 NO NO882724A patent/NO882724L/no unknown
- 1988-08-12 DK DK452788A patent/DK169120B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 CA CA000589972A patent/CA1320133C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-01 US US07/865,822 patent/US5216019A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960011235B1 (ko) | 1996-08-21 |
| DK452788D0 (da) | 1988-08-12 |
| DE3642668A1 (de) | 1988-06-23 |
| KR890700025A (ko) | 1989-03-02 |
| US5216019A (en) | 1993-06-01 |
| WO1988004170A1 (fr) | 1988-06-16 |
| CA1320133C (en) | 1993-07-13 |
| JPH02500746A (ja) | 1990-03-15 |
| DE3778165D1 (da) | 1992-05-14 |
| NO882724L (no) | 1988-10-10 |
| AU1042888A (en) | 1988-06-30 |
| EP0344158A1 (de) | 1989-12-06 |
| EP0344158B1 (de) | 1992-04-08 |
| AU634149B2 (en) | 1993-02-18 |
| ATE74505T1 (de) | 1992-04-15 |
| DK452788A (da) | 1988-08-12 |
| JPH0645539B2 (ja) | 1994-06-15 |
| NO882724D0 (no) | 1988-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2023206140B2 (en) | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia | |
| Vijayakumar et al. | Drug-induced dyskinesia, part 1: treatment of levodopa-induced dyskinesia | |
| RU2140266C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с регулируемым выделением на основе одной или нескольких фармацевтически приемлемых солей гамма-гидроксимасляной кислоты и способ ее получения | |
| JP4365107B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2002113921A (ru) | Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением | |
| KR20030097892A (ko) | 의약 배합제 | |
| LT3119B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| NZ506020A (en) | Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic | |
| US10675269B2 (en) | Compositions comprising melatonin | |
| DK169120B1 (da) | Anvendelse af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel | |
| US6008222A (en) | Method for oral administration of buspirone and nefazodone | |
| KR20010024462A (ko) | 세로토닌을 함유한 경구투여용 조성물 및 이의 사용방법 | |
| CN106177962B (zh) | 含沙格雷酯的药物组合物用于治疗或预防脂肪肝、肝纤维化和/或肝损伤的用途 | |
| CN114557992B (zh) | 一种复方药物组合物在制备治疗间质性肺炎药物中的应用 | |
| RU2543637C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления | |
| WO2009046631A1 (en) | Pharmaceutical composition containing angiotensin converting enzyme inhibitor and b family vitamins and use thereof | |
| US5182285A (en) | Cell-protective composition for preventing or treating of peptic ulcer | |
| JP2023504876A (ja) | 薬物組成物、キット及びその応用 | |
| WO2024261686A1 (en) | A gastroretentive composition comprising apixaban | |
| MD3996699T2 (ro) | Combinație de ibuprofen și tramadol pentru calmarea durerii | |
| BR112021007839A2 (pt) | tratamento e prevenção de ejaculação prematura (ep) | |
| EP1408937A2 (en) | Use of antagonists or partial agonists of 5ht1a receptors for the preparation of a medicament for treatment and prevention of gastrointestinal diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |