DK168666B1 - 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse - Google Patents
5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK168666B1 DK168666B1 DK472186A DK472186A DK168666B1 DK 168666 B1 DK168666 B1 DK 168666B1 DK 472186 A DK472186 A DK 472186A DK 472186 A DK472186 A DK 472186A DK 168666 B1 DK168666 B1 DK 168666B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- cyano
- hydroxy
- tetrahydropyrido
- formula
- Prior art date
Links
- RKYBOAKGTWOIFJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2CCCNC2=N1 RKYBOAKGTWOIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-6-yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- ZUQBAQVRAURMCL-CVRLYYSRSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2CC1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-CVRLYYSRSA-N 0.000 description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVQASPPISASNEO-UHFFFAOYSA-M [5-cyano-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC(C(=C1)C#N)=NC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZVQASPPISASNEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDTQSWCTJKHYOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[5-cyano-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=CC(C=C1C#N)=CN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QDTQSWCTJKHYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMDMBHXOULMCDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=NC=C(CBr)C=C1C#N VMDMBHXOULMCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPWTMNCFSIEBH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-acetamido-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C)=NC(O)=C2C=C1C=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WMPWTMNCFSIEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOXUDBTXZREXRI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(O)=C2C=C1C=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BOXUDBTXZREXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ZAQBUELCSTWMFY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C)=CN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZAQBUELCSTWMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FJRJFQNTDCYPCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C=CC1=CN=C(N=C(N)N=C2N)C2=C1 FJRJFQNTDCYPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVIFFVIXANOMRC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[5-cyano-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C=CC(C=C1C#N)=CN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XVIFFVIXANOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPRLGAHKHCVEW-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[[4-[(2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QLPRLGAHKHCVEW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LGFLRHWJJKLPCC-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminopteridin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LGFLRHWJJKLPCC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC#N BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOAHVPFGIYCEU-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methylprop-2-enal Chemical compound CCOC=C(C)C=O KDOAHVPFGIYCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMPMTSYJBEEFU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)prop-1-en-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=CC=1C=C(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HHMPMTSYJBEEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRPGCVLUWSFQD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)prop-1-en-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(O)C2=CC=1C=C(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LZRPGCVLUWSFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNQBBVZQFURSBR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1C=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NNQBBVZQFURSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QBHDSQZASIBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710161408 Folylpolyglutamate synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710200122 Folylpolyglutamate synthase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100035067 Folylpolyglutamate synthase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155795 Probable folylpolyglutamate synthase Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710151871 Putative folylpolyglutamate synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJPJTBZBTVIKR-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]methyl-tritylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC(C(=C1)C#N)=NC=C1C[PH2+]C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XVJPJTBZBTVIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- XQQGDFGLXIZHPM-UHFFFAOYSA-N acetyl 4-[2-(2-acetamido-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C)=NC(O)=C2C=C1C=CC1=CC=C(C(=O)OC(C)=O)C=C1 XQQGDFGLXIZHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- VGZATOQZANGXEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(6-amino-5-cyanopyridin-3-yl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=CC1=CN=C(N)C(C#N)=C1 VGZATOQZANGXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- ZUQYQPGYEFBITH-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(phenoxy)phosphoryl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)NC1=CC=CC=C1 ZUQYQPGYEFBITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SRADMCLQPRJPPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-[5-cyano-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]but-1-en-2-yl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1C(CC)=CC(C=C1C#N)=CN=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SRADMCLQPRJPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYIIWBTXZPPLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(6-amino-5-cyanopyridin-3-yl)ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C=CC1=CN=C(N)C(C#N)=C1 WDYIIWBTXZPPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQXBZLXIAUIBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-acetylbenzoate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QXQXBZLXIAUIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNFNBQQWYQKFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 DUNFNBQQWYQKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
DK 168666 B1
Teknisk område 5 Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af N-(4-[2-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl]ben-zoyl)-L-glutaminsyre, hvilke derivater er antineoplastiske stoffer, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.
10
Teknikkens stade
Folsyreantimetabolitterne aminopterin og amethopterin (også kendt som 10-methyl aminopterin eller methotrexat) er 15 antineoplastiske stoffer. Disse stoffer inhiberer enzymatiske omsætninger, der involverer metaboliske derivater af folsyre. F.eks. inhiberer amethopterin dihydrofolatreductase, et enzym, der er nødvendigt for regeneringen af tetrahydrofolat fra dihydrofolat, som 20 opstår ved omsætningen af 2-deoxyuridylat til thymidylat ved hjælp af enzymet thymidylatsyntetase.
Andre derivater af folsyre og aminopterin er blevet syntetiseret og testet som antimetabolitter. Blandt disse 25 er forskellige "deaza"forbindelser, i hvilke en methylen eller methylidengruppe optager en plads i molekylet, der normalt er besat med en imino eller nitrilogruppe henholdsvis. Disse derivater har en varierende grad af antimetabolisk aktivitet. 10-deazaaminopterin er stærkt 30 aktiv (Sirotak et al., Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1047), hvorimod 10-deazafolsyre ikke viser nogen nævneværdig virkning (Struck et al., J. Med. Chem., 1971, 14, 693). 5-deazafolsyre er kun svagt cytotoxisk, hvorimod 5-deazaaminopterin har en aktivitet svarende til 35 amethopterins (Taylor et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 4852). 8,10-Dideazafolsyre er kun ganske lidt virksomt som DK 168666 B1 2 dihydrofolatreductaseinhibitor (De Graw et al-, "Chemistry and Biology of Pteridines" Elsevier, 1979, 229), medens 5,8,10-trideazafolsyre også kun viser svag aktivitet mod muse L1210 leukæmi (Oatis et al., J. Med.c Chem., 1977, 20, 5 1393). 8,10-Dideazaaminopterin rapporteres at være aktiv (U.S. patent nr. 4,460,591) og 5,8,10-trideazaaminopterin udviser aktivitet mod muse L1210 leukæmi (Yan et al., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 541).
10 Redegørelse for opfindelsen
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de er valgt blandt 15 (i) forbindelserne med den almene formel
0H /-V
^\v^S.CH2"CH2\ y-CONH-CH-CH2CH2COOH
” 1X J w “
H
25 hvori konfigurationen omkring det med * mærkede carbonatom er L, (ii) de tautomere former deraf; og 30 (iii) de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordal- kalimetal-, ikke-giftige metal-, ammonium- og substituerede ammoniumsalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 35 et glutaminsyrederivat med formlen: DK 168666 Bl R4-CH2CHj^ y-CONH-^HCH2CH2COOR6 COOR5 5
II
i hvilken konfigurationen omkring carbonatomet mærket med * er L; og 10 R4 er
OH
i
Li j 15 7 s
R HN ^ N
H
R5 og R6 er ens eller forskellige carboxylsyre-beskyttelsesgrupper; og 20 R7 er hydrogen eller en araino-beskyttelsesgruppe, underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er 25 ejendommeligt ved, at det omfatter en mængde af forbindelsen ifølge opfindelsen, som ved dosering til pattedyret i en enkelt- eller multidosiskur er virksomt til at bekæmpe neoplastisk vækst, i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
30
Fremgangsmåder til udøvelse af opfindelsen
Forbindelser ifølge opfindelsen er derivater af den heterocycliske ring pyrido[2,3-d]pyrimidin, der nummereres 35 således: DK 168666 B1 4 4 5 2 7 5 1.8
Forbindelserne med formlen I eksisterer i tautomer ligevægt med de tilsvarende 3,4-dihydro-4-oxoforbindelser.
10 OH 0 N iT^i ' li j
15 N Η2Ν^ννΝ N
For nemheds skyld afbildes 4-hydroxyformen, og den tilsvarende nomenklatur benyttes overalt i denne be- 20 skrivelse, idet det underforstås, at den tautomere 3,4- dihydro-4-ketoform er indbefattet i hvert eneste tilfælde.
Den absolutte konfiguration omkring det carbonatom, der er mærket med en * i glutaminsyrekæden, er L, som er den samme 25 absolutte konfiguration omkring det tilsvarende a- carbonatom i alanin.
Alle de ovennævnte former, der kan adskilles som beskrevet ovenfor, er inden for opfindelsens område. Opfindelsen 30 omfatter de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal-, ikke-giftige metal-, ammonium- og substituerede ammoniumsalte, såsom f.eks. natrium, kalium, lithium, calcium, magnesium, aluminium, zink, ammonium, trimethylammonium, triethylammonium, triethanolammonium, 35 pyridinium, substitueret pyridinium o. lign.
5 DK 168666 B1
Forbindelserne ifølge denne opfindelse har en virkning på et eller flere enzymer, der benytter folsyre og navnlig metaboliske derivater af folsyre som substrat. Følgende forbindelse er repræsentativ: 5
Forbindelse nr. 4.
N-(4-[2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydropyrido[2,3-d] pyrimidin-6-yl)-ethyl]benzoyl)-L-glutaminsyre.
10
Tabel 1 15
Inhibering af dihydrofolatreductase (DHFR) (Kaufman et al., "Methods in Enzymology", Jacobs og Wilcheck, Eds., Academic Press: New York, 1974,pp 272-281).
20
Forbindelse ICKnM
4 5,6xl0-4 25
Tabel 2
Inhibering af thymidylatsyntetase 30 (Wahba et al., J. Biol. Chem., 1961, 236, 611)
Forbindelse IC^M
4 >lxl0"3 35
Tabel 3 DK 168666 B1 6 5 Substrat for folat polyglutamatsyntetase
Inkubering med delvis oprenset muselever FPGS (specifik aktivitet = 1,2 nmol h-1 (mg protein)) i 1 time ved 37°C; kurver over fuld mætning målt for prøver in duplo ved 6 10 koncentrationer - se Moran et al., Anal. Biochem., 1984, 146, 326.
Forbindelse Rel* K Rel* V „ tå max 15 4 0,05 + 0,02 1,24 + 0,10 FH4 0,05 + 0,01+ 1,31 + 0,07+ * I forhold til folsyre.
+ Publicerede data, se Moran et al., Biochemistry, 20 1984, 23, 4580.
Tabel 4 25
Inhibering af L121Q museleukæmiceller i vævskultur - se Foley et al., Biochem. Pharmacol., 1967, 16, 658.
Forbindelse ICgnM
30 4 5,9xl0'8 35
Tabel 5 7 DK 168666 B1 5 Forøgelse 1 livslængde (ILS) hos mus (BDF.,) efter peritoneal injektion af 105 L1210 leukæmiceller.
Forbindelserne blev givet intraperitonealt i 9 dage i den anførte dosis.
10
Forbindelse Dosis (mg/kg) %ILS
4 2 27 4 35 15 8 59 12 63
Navnlig N-(4- [2-( 2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyri-do [ 2,3-d] pyrimidin-6-yl) - ethyl ] benzoyl) -L-glutaminsyre er 20 en enestående antimetabolit. Medens den har god aktivitet, sammenlignelig med methotrexat, mod L1210 leukæmi, er forbindelsen en svag hæmmer af dihydrofolatreductase, hvilket tyder på aktivitet overfor andre af de enzymer, der har med folat at gøre end DHFR. Denne konklusion understøttes af 25 dets aktivitet mod methotrexatresistente celler.
30 35
Tabel 6 DK 168666 B1 8
Indvirkning på methotrexatresistente L-1210 leukæmi 5
Gennemsnitlig forøget
Forbindelse Dosis (mg/kg) livslængde i dage 10 Kontrol - 0
Methotrexat 2 0 4 2 +8 4 4 +11 4 8 +17 15 4 12 +25
Forbindelserne kan fremstilles ved hydrolyse eller hydrogenolyse af et glutaminsyrederivat med formlen: 20 /-\ R4-CH2CH^ y-CONH-CHCH2CH2COOR6 COOR5
II
25 i hvilken R4 er
OH
, I
7 / r hn n
H
R5 og R6 er ens eller forskellige carboxylsyrebeskyttel- 35 DK 168666 B1 9 sesgrupper; og R7 er hydrogen eller en aminosyrebeskyttelsesgruppe.
C
5 Hydrolysen udføres ved normal temperatur, idet der benyttes vandig syre eller base, såsom f.eks. vandig alkalimetal-hydroxid, evt. i nærværelse af et vandblandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamid og lignende, eller en syre som f.eks. 10 trifluoreddikesyre. Når der benyttes base, dannes produktet primært i form af det dikatjoniske glutamatsalt, og kan let fældes ved justering af pH, blandt andet ved udsyring med f.eks. eddikesyre. De resulterende produkter er almindeligvis højtsmeltende, krystallinske eller mikrokrystallinske, 15 faste stoffer.
GIutaminsyremellemprodukterne med formlen II kan fås ved at hydrogenere en pyrido[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formlen; 20 °H ' j-- ^Ο3=0Η ~χ 'Y-CONH-éH-CH-CH-COOR6 \—/ I 52 2 n n ti n n 111 30 hvori R5, R6 og R7 er som tidligere defineret. Hydrogeneringen kan udføres ved fra 50-100 psi i et inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en egnet katalysator, 35 såsom de ædle metaller eller metaloxider, såsom palladium eller platinoxid, evt. på en bærer, såsom carbon eller '4 DK 168666 B1 10 calciumcarbonat, f.eks. Pd/C, Pd/CaC03, Pt02.
5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinylmellemproduktet med formlen II kan desuden fremstiles ved uafhængig 5 hydrogenering af det tilsvarende mellemprodukt med formlen II, hvori R4 er
OH
r7hn'^v^n'^vn 15 Alternativt kan et 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]py-rimidinyl-mellemprodukt med formlen II fremstilles direkte ved hydrogenering af pyrido[2,3-d]pyrimidinen med formlen III under anvendelse af mere skrappe betingelser, såsom forlængelse af hydrogeneringstiden, forøgelse af trykket 20 og/eller forhøjelse af temperaturen.
Mellemproduktet med formlen III kan fremstilles på adskillige måder. I en udførelses form kobles et ben-zoesyrederivat med formlen 25 OH ' y-v
Jv. λ CH=CH "V '\-C0NH
7 ^ Λ V
30 r'hN N N ^
IV
med et beskyttet glutaminsyrederivat med formlen 35 11 DK 168666 B1 R5OCOCHCH-CH-COOR6 I 2 2 nh2
5 V
idet der benyttes almindelig teknik til dannelse af peptidbindinger, såsom aktivering af carboxylsyren ved 10 dannelse af det blandede anhydrid, behandling med DCC, eller brug af diphenylchlorphosphonat.
Alternativt kan et aldehyd med formlen 15
OH
CHO
ΐίι
VI
25 (se Taylor et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 4852) kobles med et Wittigreagens med formlen (CgHs) 3P+ —y-CONHCHCH2CH2COOR6 \ — / c oo ir
VII
35 12 DK 168666 B1 (Se Yan, J. Het. Chem. , 1979, 16, 541) i nærværelse af natriumhydrid eller en anden stærk, ikke-nucleophil base i et opløsningsmiddel såsom N-methylpyrrolidon eller dimethylformamid. Den omvendte reaktion kan også anvendes, (( 5 nemlig reaktionen af et Wittigreagens med formlen
OH
X. CH«P(C,H.).
s |Τί" 10 Lu 7 ^ S'
R HN N N
VIII
15 med et N-(4-formyl- eller 4-alkanoylbenzoyl)-L-gluta-minsyre, i hvilken carboxyl syregrupperne er beskyttede.
Benzoesyrederivatet med formlen IV kan fremstilles ved cyclisering af et 4-[l-(2-substitueret 3-cyanopyridin-5-20 yl)alk-l-en-2-yl[benzoat med formlen 25 N*C /«v CH=CH^ r8
30 . K
g i hvilken R er amino eller 4-nitrophenylthio, med guanidin 35 i t-butanol og en ækvimolær mængde af et alkalimetal -t-butoxid, såsom natrium- eller kalium-t-butoxid.
13 DK 168666 B1
Almindeligvis er benzoatesteren en t-butylester. Andre alkoxid-alkoholkombinationer kan også benyttes til guanidincycliseringsreaktionen, men man må være omhyggelig med at begrænse transestrificeringen til det mindst mulige.
5 Produktet fra denne cyclisering f'er et 4-[1-(2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl )alk-en-2-yl]benzoat med formlen
10 n«2 /-V
CH=CH"\ N>-C00-alkyl N \=/
t kJ
H2N ^ n ^ w 15
X
20 Benzoatet med formlen X kan hydrolyseres med syre, såsom vandig myresyre, og giver det tilsvarende benzoesyrederivat med formlen IV, i hvilken R1 er amino og R7 er hydrogen.
2,4-Diaminoforbindelserne med formlen IV omdannes til de tilsvarende 2-amino-4-hydroxyforbindelser ved behandling 25 med base. Det er ønskeligt først at beskytte 2-aminogruppen ved omdannelse til en acetamidogruppe. Således resulterer behandling med eddikesyreanhydrid i nærværelse af en hydro-genacceptor som f.eks. 4-dimethylaminopyridin i acylering af 2-aminogruppen og dannelsen af et blandet anhydrid med 30 benzoesyre, hvilket sidste hydrolyseres med base for at gendanne det frie benzoesyrederivat med formlen IV. Behandling med base, såsom 1 N natriumhydroxid giver så den tilsvarende 4-hydroxyforbindelse.
35 Mellemproduktet IX kan også fremstilles ved brug af et Wittigreagens. Således kan [2-{4-nitrophenylthio)-3-cyano- DK 168666 Bl 14 pyridin-5-ylmethyl] triphenylmethylphosphoniumbromid fremstilles ifølge Taylor et al-, J. Org. Chem-, 1983, 48, 4852 ved kondensation af 2-methyl-3-ethoxyacrolein og a-cyano- thioacetamid, hvorved fås 3-cyano-5-methyl-2(lH)pyridin- <1 5 thion, behandling af produktet med 4-nitrofluorbenzen, hvorved fås 2-( 4-nitrophenylthio)-3-cyano-5-methylpyridin, bromering med N-bromsuccinimid, hvorved fås 2-(4-nitrophe-nylthio) -3-cyano-5-brommethylpyridin og tilsætning af triphenylphosphin. Denne forbindelse kobles så med en for-10 bindelse med formlen 0=CH'-A 'VcOO-alkyl
15 \=J
XI
Amino- og carboxylsyre-beskyttelsesgrupper er beskrevet f.eks. af Greene i "Protective Groups in Organic 20 Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981, og McOmie i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1983.
Forbindelserne med formlen I kan bruges alene eller i kom-25 bination til at behandle neoplasmer, der tidligere har været behandlet med methotrexat, inklusive choriocarcinomer, leukæmi, adenocarcinoma mammae, hudcancer (eng.: epidermid cancers) på hoved og hals, cancer i lungernes pladeepitel eller "Small-cell" lungecancer og forskellige lymphosarco-30 mer. Forbindelserne kan også bruges til at behandle mycosis fungoides og psoriasis, som er påvirkelige af methotrexat.
Forbindelserne kan indgives enten oralt eller bedre paren-teralt, alene eller i kombination med andre antineoplasti-35 ske stoffer, steroider etc. til et pattedyr, der lider af neoplasmer og behøver behandling. Parenterale indgiftsveje 15 DK 168666 B1 omfatter intramuskulær, intrathekal, intravenøs eller intraarteriel indgift. I almindelighed indgives lægemidlet stort set på samme måde som methotrexat, men på grund af dets afvigende virkningsmekanisme kan N-(4-[2-(2-amino-4-5 hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)- ethyl]-benzoyl)-L-glutaminsyre indgives i højere doser, end der normalt anvendes af methotrexat. Leucovorin som antidot er ikke nødvendigt. Dosisniveauet må tilpasses til den enkelte neoplasme, til patientens tilstand og til responset, 10 men i almindelighed vil doser på fra omkring 10 til omkring 100 mg/dag i 5-10 dage, eller en enkelt daglig indgift af 250-500 mg gentaget periodisk, f.eks. hver 14. dag. Orale doseringsenheder omfatter tabletter og kapsler indeholdende fra 1-10 mg lægemiddel per dosisenhed. Opløsninger i isoto-15 nisk saltvand indeholdende 20-100 mg/ml kan bruges til parenteral indgift.
De følgende eksempler tjener til yderligere at illustrere opfindelsen- I de anførte NMR-data betyder "s" en singlet, 20 Hd" en dublet, "t” en triplet, "g" en kvartet, "m" en multiplet og "br" betyder en bred top.
5 16 DK 168666 B1
Eksempel 1 [3-Cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-pyridinylmethyl]triphenyl-phosphoniumbromid: A. En blanding af 60,00 g (0,221 mol) 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio) -5-methylpyridin, 39,37 g (0,221 mol) N-bromsuccinimid, 3,0 g benzoylperoxid og 60 ml benzen blev refluxet i 16 timer under bestråling med en 275 W UV-pære.
10 Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk og remanensen blev rystet med en blanding af 1 1 vand og 1 1 methylenchlorid. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med 1 1 vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning 15 under reduceret tryk gav 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5- brommethylpyridin, som kan benyttes i det følgende trin uden yderligere oprensning.
B. Det faste stof fra afsnit A blev omrørt ved stue- 20 temperatur med en opløsning af 58,01 g (0,221 mol) triphenylphosphin i 500 ml benzen. Filtrering af reaktionsblandingen gav 77,63 g [3-cyano-2-(4-nitro-phenylthio)-5-pyridinylmethyl]-triphenylphosphoniumbromid.
25 Omrøring af moderluden ved stuetemperatur i 6 timer gav
yderligere 5,67 g, (totaludbytte 83,30 g, 62%). Omkrystallisation af acetonitril gav [3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-pyridinylmethyl]triphenylphos-phoniumbromid som lysegule krystaller smp. < 200°C
30 størkner, og smelter atter ved 253-256°C (dec).
C. Alternativt lader man 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-brommethylpyridin reagere i tetrahydrofuran med tri-(n-bu-tyl)phosphin i 10 timer. Efter tilsætning af ether filtre- 35 res det faste stof, der dannes, fra og vaskes med 1:1 tetrahydrofuran:ether, hvilket giver [3-cyano-2-(4-nitro- DK 168666 Bl 17 phenylthio )pyridin-5-ylmethyl ] -tri- (n-butyl )phosphoniumbro-mid som et fast, hvidt stof; smp. 175-176°C; NMR (CDCl3, 80 MHz) δ 0.85-2.63(m,27H), 4.76(d, 2H, J=15.4 Hz), 7.74(d, 2H, J=9.0 Hz), 8.26(d, 2H, J=9.0 Hz), 8.55(brs, IH), 8.79 5 (brs, IH); IR (KBr) 2950, 2860, 2220, 1595, 1575, 1515, 1390, 1340, 1075 og 845 cm'1; HRMS 471.2116 (M*-HBr). Beregnet for C25H34N302 PS471.2109.
Eksempel 2 10 3- Cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-(2-(4-ethoxycarbonylphe-nyl)ethenyl]pyridin.
A. En blanding af 4,544 g (7,42 mmol) [3-cyano-2-(4-nitro-15 phenyl thio)-5-pyridinylmethyl ] triphenylphosphoniumbromxd, 0,751 g (7,42 mmol) triethylamin og 50 ml chloroform blev omrørt ved stuetemperatur i 15 min. og 1,322 g (7,42 mmol) 4- ethoxycarbonylbenzaldehyd blev derefter tilsat. Efter omrøring ved stuetemperatur i 96 timer blev der tilsat 100 ml 20 vand. Blandingen blev filtreret, og det organiske lag blev skilt fra og vasket med 2 x 100 ml vand, tørret og filtre ret. Inddampning af filtratet under reduceret tryk gav en remanens, der blev chromatograferet på kiselgel. Ureageret aldehyd blev elueret med 2:1 petrolether:benzen, medens 25 titelproduktet, der alternativt kan navngives som 2-(4-nitrophenylthio)-3-cyano-5-( 4-ethoxycarbonylstyryl) pyridin blev elueret med benzen. Inddampningen af benzeneluatet gav 2,82 g (88%) 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-[2-(4-ethoxy-carbonylphenyl)ethenyl] pyridin som et lysegult, fast stof. 30 Produktet ændrer sig fra et fast stof til et gummiagtigt stof under 100°C og derefter til en klar væske mellem 180 og 220°C; NMR (Me2S0-d6) 6 1.34 (t, 3H, J=6,3 Hz), 4.32 (q, 2H, J=6.3 Hz), 6.73 (d, IH, J=13 Hz), 6.99 (d, IH, J=13 Hz), 7.27 (d, 2H, J=9Hz), 7.74, 7.85, 7.94 (dd, 2H, 2H), 35 8.26, 8.31 (dd, 2H, IH), 8.38 (d, IH, J=1.8 Hz); IR (KBr) 2220, 1707, 1605, 1597, 1575, 1512, 1344, 1295-1277, 1174 DK 168666 Bl 18 cm”1.
Anal.: Beregnet for C23H17N304S: C, 64.08; H, 3.97; N, 9.74; S, 7.43. Fundet: C, 63.82; H, 4.01; N, 9.51; S, 7.38.
5 B. 3-cyano-2- (4-nitrophenyl thio) -5- [ 2- (4-tert-butoxy- carbonylphenyl )ethenyl] pyri din blev fremstillet i 81% udbytte ved den ovenfor angivne methode, idet der imidlertid blev benyttet 4-(tert-butoxycarbonyl )benzaldehyd 10 i stedet for 4-ethoxycarbonylbenzaldehyd; smp. ubestemt (cis-trans blanding); NMR (CDC13) δ 1.62 (s, 9H), 6.43 (d, IH, J=13 Hz), 6.90 (d, IH, J=13Hz), 7.24 (d, 2H, J=9 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.76 (d, IH, J=2.7 Hz), 7.92 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.22 (d, 2H, J=9 Hz), 8.34 (d, IH, J=2.7 15 Hz); IR (KBr) 2220, 1707, 1600, 1577, 1518, 1341, 1290, 1163 cm"1.
Anal.: Beregnet for C2SH21N304S: C, 65.35; H, 4.61; N, 9.14; S, 6.98. Fundet: C, 65.28; H, 4.68; N, 9.20; S, 6,93.
20 På tilsvarende måde fås ved at erstatte 4-ethoxycarbonylbenzaldehyd med en 4-alkoxycarbonylacetophenon eller en 4-alkoxycarbonylpropiophenon, de tilsvarende 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio) -5- [2-(4-alkoxycarbonylphenyl )prop-l-25 enyljpyridin og 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-[2-(4-alkoxycarbonylphenyl)but-l-enyl]pyridin forbindelser. Dette kan eksemplificeres som følger:
Til en opløsning af 18,89 g [3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-30 5-pyridinylmethyl]-tri-(n-butyl )phosphoniumbromid i 150 ml tør methylenchlorid blev der i adskillige småportioner tilsat 5,36 ml 1,5-diazabicylo[5.4.0]undec-5-en. Under omrøring af reaktionsblandingen i nitrogenatmosfære i 15 min. blev der tilsat 7,53 g 4-(t-butoxycarbonyl)acetophenon (al-35 ternativt navngivet som tert-butyl-4-acetylbenzoat). Blandingen blev opvarmet til reflux i 72 timer, afkølet til 19 DK 168666 B1 stuetemperatur og ekstraheret med mættet natriumchlorid-opløsning. Ekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå chromatograferet på flash kiselgel med methylenchlorid som eluent. Eluatet blev koncentreret under 5 reduceret tryk og remanensen blev tritureret med ether. Det resulterende faste stof blev isoleret ved filtrering og gav
5,64 g (35%) trans-3-cyano-2-[(4-nitrophenylthio)3-5-[2-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)prop-l-enyl]pyridin som et bleggulligt fast stof: smp 180-181°C (benzen-ether); NMR
10 (CDC13, 250 MHz) δ 1.61 (s, 9H), 2.29 (d, 3H, J=1.23 Hz), 6.70 (brs, IH), 7.52 (d, IH, J=8.62 Hz), 7.74 (d, IH, J=8.84 Hz), 7.92 (d, IH, J=2.09 Hz) 8.00 <d, IH, J=8.62 Hz), 8.27 (d, IH, J=8.84 Hz), 8.53 (d, IH, J=2.09 Hz); IR (KBr) 3060, 2970, 2220, 1695, 1595, 1515, 1425, 1380, 1365, 15 1340, 1290, 1160, 1110, 1010 og 840 cm-1.
Anal. Beregnet for C26H23N304S: C, 65.94; H, 4.90; N, 8.87; S, 6.77. Fundet: C, 66.88; H, 4.64; N, 8.51; S, 6.77.
20 Koncentrering af filtratet under reduceret tryk og triturering af remanensen, fulgt af filtrering og vask med ether gav 2,08 g (13%) cis-3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-[2-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)prop-l-enyl]pyridin som et bleggulligt fast stof, smp. 126-127°C (ethylacetat-hexan), 25 NMR (CDCI3, 250 MHz) δ 1.60 (s, 9H), 2.25 (d, 3H, J=1.41 Hz), 6.39 (brs), 7.18 (d, IH, J=8.28 Hz), 7.41 (d, IH, J=2.22 Hz), 7.63 (d, IH, J=8.91 Hz), 7.95 (d, IH, J=8.28 Hz), 8.09 (d, IH, J=2.22 Hz), 8.23 (d, IH, J=8.91 Hz); IR (KBr) 3110, 2970, 2225, 1720, 1520, 1345, 1165, 1105, 920 30 og 840 cm”1.
Anal. beregnet for C26H23N304S: C, 65.94; H, 4.90; N, 8.87; S, 6.77. Fundet: C, 65.92; H, 4.81; N, 8.62; S, 656.
35 Det 4-( t-butoxycarbonyl )acetophenon, der blev brugt i den foregående procedure, kan fremstilles som følger: 20 DK 168666 B1
Til en suspension af 1,64 g 4-acetylbenzoesyre i 30 ml tør benzen blev tilsat 3.0 ml friskdestilleret thionylchlorid. Blandingen blev opvarmet under reflux i 5 timer.
5 Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk.
Den resulterende remanens blev opløst i 5 ml tør me-thylenchlorid, og opløsningen blev sat til en blanding af 10 1,11 g tør tert-butanol og 1,42 g tør pyridin. Efter omrøring af reaktionsblandingen i en nitrogenatmosfære i 15 timer, blev blandingen fortyndet med methylenchlorid og ekstraheret med vand. Den organiske opløsning blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev 15 fjernet under reduceret tryk. Remanensen blev chromatograferet på en kiselgelsøjle, idet der blev benyttet en 20% ethylacetat-hexanblanding som eluent. Hovedfraktionen, der blev isoleret fra søjlen, indeholdt 2,01 g (91%), 4-(t-butoxycarbonyl)acetophenon som et hvidt 20 fast stof: smp. 56.5-57,5°C; NMR (CDC13 80 MHz) d 1.61 (s, 9H), 2.63 (s, 3H, 7.95 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.09 (d, 2H, J=9.0 Hz); IR (KBr) 2980, 2930, 1720, 1680, 1400, 1365, 1295, 1250, 1165, 1100, 845, 760 og 690 cm'1.
25 Alternativt kan 4-(t-butoxycarbonyl)acetophenon isoleres ved destillation under reduceret tryk, kp 90-100°C/0,l mm. Analogt fremstilles 4-(t-butoxycarbonyl)propiophenon og omdannes til 3-cyano-2-(4-nitrophenylthio)-5-[2-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)but-1-enyl]pyridin.
30
Eksempel 3 2-Amino-3-cyano-5-[(2-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethenyl]pyri-midin.
En suspension af 2,00 g (4,64 mmol) 3-cyano-2-(4-nitrophe- 35 21 DK 168666 B1 nylthio) - 5- [ 2- (4-ethoxycarbonylphenyl )ethenyl] pyridin, 1,553 g (6.95 mmol) cupribromid og 50 ml flydende ammoniak blev omrørt i et trykrør ved stuetemperatur i 13 dage. Afdampning af ammoniakken gav en mørk remanens, der blev 5 chromatograferet på magnesiumsilikat, idet der blev benyttet methylenchlorid som eluent. Eluatet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, og remanensen chromatograferet på kiselgel. Ureageret udgangsmateriale blev elue-ret med benzen, medens 0,87 g (64%) af produktet, der også 10 kan kaldes 2-amino-3-cyano-5-(4-ethoxycarbonylstyryl)pyri-din blev elueret med ethylacetat og isoleret ved inddampning af ethylacetaten som et lysegult fast stof, smp. 135-141,5°C; NMR (Me2S0-d6) δ 1.39 (t, 3H, J-6.3Hz), 4.38 (q, 2H, J=6.3 Hz), 6.67 (m, 2H), 7.10 (br, 2H), 7.45 (d, 2H, 15 J=9 Hz) 7.71 (d, IH, J=3.6 Hz), 7.97 (d, 2H, J=9 Hz), 8.11 (d, IH, J=3.6 Hz); IR (KBr) 3155, 2218, 1715, 1650-1645, 1593, 1491, 1277, 100 cm'1.
Anal. Beregnet for C17H15H302: C, 69.61; H, 5.16; N, 14.33.
20 Fundet; C, 69.37; H, 5.25; N, 14.22.
Ved at erstatte en ækvivalent mængde af 3-cyano-2-(4-nitro-phenylthio)-5-[2- (4-tert-butoxycarbonylphenyl)ethenyl]pyridin i den foregående procedure fås 2-amino-3-cyano-5-[2-25 (4-tert-butoxycarbonylphenyl )ethenyl]pyridin, der også kan navngives som 2-amino-3-cyano-5-(4-t-butoxycarbonylsty-ryl)pyridin; udbytte 1,4 g (84%) lysegule krystaller, smp. 190-195°C; NMR (Me2SO-d6) 6 1.57 (s, 9H), 6.57-6.60 (m, 2H), 7.00 (br, 2H), 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.65, (d, IH, 30 3=2,7 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.00 (d, IH, J=2.7 Hz); IR (KBr) 3460, 3360, 2215, 1707, 1623, 1480, 1300, 1287, 1158 cm'1.
Anal. Beregnet for C19H19N302: C, 71.00; H, 5.96; N, 13.07.
35 Fundet; C, 70.83; H, 6.03; N, 12.83.
22 DK 168666 B1
Eksempel 4 2.4- Diamino-6- [ 2- (4-tert-butoxycarbonyl -phenyl) ethenyl ] py-rido[2,3-d]pyrimidin.
(( 5
Til en opløsning af 4.54 mmol guanidin i form af den frie base (fremstillet af 0,433 g (4,54 mmol) guanidin hydrochlorid og 0,114 g natrium i 25 ml tør tert-butanol) blev tilsat 1,325 g (4,12 mmol) 2-amino-3-cyano-5-[2-(4-10 tert-butoxyphenyl)ethenyl]pyridin. Den dybrøde suspension blev opvarmet til reflux under tør nitrogen i 8 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og filtreret- Bundfaldet blev vasket successivt med vand, acetone og ether og derefter tørret under reduceret tryk, 15 hvilket gav 0,911 g (61%) af titelforbindelsen, der alternativt kan navngives som 2,4-diamino-6-(4-tert-butoxycarbonylstyryl)-5-deazapteridin som et lysegult, fast stof, smp. > 350°C ; NMR (Me2S0-d6) 6 1.55 (s, 9H), 6.42 (br, 2H), 6.73 (m, 2H), 7.30-8.00 (br, 2H), 7.35 (d, 2H, 20 J=9Hz), 7.81 (d, 2H, J=9Hz), 8.34 (m, 2H); IR (KBr) 3320- 3300, 3200-3140, 2970, 1718, 1626, 1610-1600, 1550, 1450- 1445, 1288, 1167, 812 cm'1.
Anal.: Beregnet for C20H21N5O2: C, 66.10; H, 5.82; N, 25 19.27. Fundet C, 65.88; H, 5.86; N, 18.98.
Eksempel 5 2.4- Diamino-6-[2-(4-carboxyphenyl)ethenyl]pyrido[2,3-d]py-30 rimidin.
A. En opløsning af 1,27 g 2,4-diamino-6-[2-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)ethenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin og 10 ml 88% myresyre blev omrørt ved stuetemperatur. Et gult 35 fast stof begyndte at dannes efter omkring 12 timer, og efter 4 dages omrøring blev reaktionsblandingen filtreret- 23 DK 168666 B1
Det: isolerede faste stof blev vasket godt, successivt med vand, methanol og acetone, og blev derefter tørret under reduceret tryk, hvilket gav 0,85 g (79%) af titelforbindelsen, som alternativt kan navngives som 2,4-5 diamino-6-(4-carboxystyryl)-5-deazapteridin, smp. > 300°C.
B. Alternativt blev 0,48 g 2,4-diamino-6-[2-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)ethenyl]pyrido[2,3-d] pyrimidin sat til en mættet opløsning af hydrogenchlorid i 20 ml nitromethan 10 ved 0°. Reaktionsblandingen blev hurtigt viscøs og antog en dybgul farve, og efter nogle få minutters omrøring dannedes et grynet, fast stof. Efter en times omrøring blev 50 ml ether tilsat og bundfaldet filtreret fra. Det isolerede faste stof blev opløst i 50 ml 10% vandig natriumcarbonat. 15 Tilsætning af eddikesyre til sur reaktion resulterede i udskillelse af et fast, gult stof, der blev isoleret ved filtrering og tørret under reduceret tryk; udbytte 0,31 g (92%) 2,4-diamino-6-[2—(4-carboxyphenyl)ethenyl]pyrido[2,3- d]pyrimidin; NMR (Me2S0-d6) 6 6.75 (s, 2H), 7,35, 7,85 (AB 20 q, 4H, J=9 Hz), 8.38 (s, 2H); IR (Nujol) 3400-2300, 3380, 3150, 1700, 1650, 1630, 1590 cm'1.
Eksempel 6 25 2-Amino-4-hydroxy-6-[2-(4-carboxyphenyl)-ethenyl]pyri- do[2,3-d]pyrimidin.
A. En suspension af 1,0 g 2,4-diamino-6-[2-(4-carboxyphenyl ) ethenyl ] py ri do [ 2,3 - d ] py rimi din i 30 ml 1 N 30 vandig natriumhydroxid blev opvarmet under reflux under nitrogen i 3 timer. Den resulterende homogene, orange opløsning blev afkølet til stuetemperatur, gjort sur med 6 ml iseddikesyre, og det resulterende gule bundfald isoleret ved filtrering. Filterkagen blev vasket succesivt med vand, 35 methanol, acetone og ether, og blev derefter tørret under reduceret tryk, hvilket gav 0,88 g (88%) af DK 168666 Bl 24 titelforbindelsen, der også kan navngives enten som 6-[2-(4-carboxyphenyl)ethenyl]-5-deazapterin eller 6-(4- carboxystyryl)-5-deazapterin, som et mikrokrystallinsk, gult pulver, smp. > 250°C; NMR (TFA-dx) δ{6.8, 7.25 (AB q, 5 2H, J=12 Hz), 7.45, 8.2 (AB q, 4H, J=9 Hz), 8.55 (s, IH), 8.85 (s, IH); IR (Nujol) 3500-2500 (br), 1670, 1625, 1600 cm-1.
B. På lignende måde omdannes 2,4-diamino-6-[2-(4-carboxy-10 phenyl )prop-l-enyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin til 2-amino-4- hydroxy-6- [2-( 4-carboxyphenyl )prop-l-enyl] pyrido [2,3-d] py-rimidin, smp. > 250°C; NMR (DMS0-d6, 80 MHz) δ 2.28 og 2.30 (brs, 3H), 6.77 og 7.06 (brs, IH), 7,72 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.27 (d, IH, J=2.0 Hz), 8.72 (d, 15 IH, J=2.0 Hz).
Eksempel 7 2-Acetamido-4-hydroxy-6- [2-(4-acetoxycarbonylphenyl )ethe-20 nyl]pyrido-[2,3-d]pyrimidin.
En suspension af 0,88 g 2-amino-4-hydroxy-6-[2-(4-carboxyphenyl)ethenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin i 20 ml eddikesyreanhydrid indeholdende 0,05 g 4-dimethyl-25 aminopyridin blev opvarmet under nitrogen til 120°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev kølet til stuetemperatur. 50 ml ether blev tilsat, og det resulterende gule, faste stof blev Isoleret ved filtrering, hvilket gav 0,95 g (84%) af titelforbindelsen; smp. > 300°C; IR (Nujol) 3350, 3150, 30 1800, 1670, 1600 cm-1.
Eksempel 8 2-Acetamido-4-hydroxy-6-[2-( 4-carboxyphenyl )-ethenyl]pyri-35 do[2,3-d]pyrimidin.
25 DK 168666 B1
Til en suspension af 0,95 g 2-acetamido-4-hydroxy-6-[2—(4-acetoxycarbonylphenyl) ethenyl ] pyrido [2,3-d] pyrimidin i 50 ml vand blev tilsat 1 N vandig natriumhydroxid, indtil opløsningen var homogen. Tilsætning af eddikesyre til sur 5 reaktion medførte dannelsen af et gult bundfald, der blev isoleret ved filtrering. Filterkagen blev vasket successivt med vand, methanol, acetone og ether. Det tilbageværende, faste stof blev omkrystalliseret af DMF, hvilket gav 0,65 g (77%) af titelproduktet, der også kan navngives som 2-10 acetamido-6-(4-carboxystyryl)-5-deaza-4(3H)-pteridinon som et mikrokrystallinsk, gult stof, smp. > 300°C; NMR (TFA-d1) 6 2.5 (s, 3H), 6.85, 7.32 (AB q, 2H, J=12 Hz), 7.45, 8.18, (AB q, 4H, J=9Hz), 8.65 (s, IH), 9-02 (s, IH); IR (Nujol) 3300-2200 (br), 1685, 1655, 1630, 1600, 1565 cm'1. MS: 15 Beregnet for C18H14N404: 350. Fundet: m/e 350 (base), 308.
Eksempel 9
Diethyl-N- (4- [ 2- (2-acetamido-4-hydroxypyrido [ 2,3-d] pyrimi-20 din-6-yl) ethenyl] benzoyl-L-glutamat.
Til en iskold opløsning af 1,5 g (0,0043 mol) 2-acetamido- 4-hydroxy-6- [ 2- (4-carboxyphenyl) ethenyl] pyrido [ 2,3-d] pyrimidin i 40 ml N-methylpyrrolidon indeholdende 1,4 ml N-25 methylmorpholin blev sat 1,72 g (0,0064 mol) phenyl N-phenylphosphoramidochloridat i én portion. Den resulterende blanding blev omrørt ved 0°C i 30 minutter. Diethyl-L-glu-tamat-hydrochlorid (1,53 g, 0,0064 mol) blev så tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten 30 over. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk og det tilbageblivende faste stof tritureret med 50 ml 1 N vandig natriumcarbonat. Blandingen blev filtreret, og det isolerede, faste stof opløst i 20 ml chloroform. Chloro-formopløsningen blev tørret over vandfri magnesiumsulfat og 35 filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed og chroma-tograferet på kiselgel. Eluering med chloroform:methanol 26 DK 168666 B1 (95:5) gav 1,52 gram (66%) af titelforbindelsen, der også kan navngives som diethyl 2-acetyl-5,10-dideaza-9,10-dide-hydrofolat, smp. > 250°C; NMR (CDCl3Me2SO-d6) δ 1.15-1.45 (2t, 6H, J=6 Hz), 2.0-2.65 (m,4H), 2.3 (s,3H), 4.0-4.35 5 (2q, 4H, J=Hz), 4.5-4.75 (m, IH), 6.7, 6.9 (AB q, 2H, J=15
Hz), 7.33, 7.84 (AB q, 4H, J=9 Hz), 8.25-8.38 (m, 2H), 8.62 (d, IH, J=2Hz), 11.5-12.5 (br, 2H); IR (Nujol) 3320, 3150, 1730, 1680, 1630, 1600 cm'1.
10 Anal.: Beregnet for C27H29N507: C, 60.56; H, 5.42; N, 13.08. Fundet: C, 60.26; H, 5-45; N, 12.84.
Eksempel 10 15 Diethyl-N- ( 4- [2- ( 2-acetamido-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [ 2,3 -d] pyrimidin- 6 -yl) ethyl ] benzoyl) -L-glutamat.
En opløsning af diethyl N- ( 4- [ 2- (2-acetamido-4-hydroxypyri-do[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoyl)-L-glutamat i 30 ml 20 trifluoreddikesyre blev hydrogeneret ved et hydrogentryk på 55 psi i nærværelse af 1,0 g 5% Pd/C ved stuetemperatur i 14 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, filtratet inddampet under reduceret tryk, og det tilbageblevne faste stof fordelt mellem 100 ml chloroform og 50 ml 25 2 N vandig natriumcarbonat. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket gav en gummiagtig masse, der blev chromatograferet på kiselgel. Eluering med chloro-formimethanol (97:3) gav 0,25 g (56%) diethyl N-(4-[2-(2-30 acetamido-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]ben- zoyl)-L-glutamat; smp. 215-217°C; NMR (CDC13) δ 1.25, 1.35 (2t, 6H, J=6 Hz), 2.1-2.5 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.1 (s, 4H), 4.15, 4.25 (2q, 4H, J=6 Hz), 4.6-4.96 (m, IH), 7.05 (s, IH), 7.25, 7.75 (AB q, 4H, J=9 Hz), 8.35 (d, IH, J=3 35 Hz), 8.77 (d, IH, J=3 Hz); IR (Nujol) 3200, 3150, 1725, 1675, 1630, 1605 cm"1. Anal.: Beregnet for C27H31N507: C, 27 DK 168666 B1 60.32; H, 5.81; N, 13.03. Fundet C, 59.98; H, 6.03; N 12.92).
Yderligere eluering med 95:5 chloroform:methanol gav 0,08 g 5 (18%) af titelforbindelsen, der også kan navngives som diethyl 2-acetyl-5,10-dideaza-5,6,7, 8-tetrahydrofolat; smp.
> 200°C; NMR (CDCl3/Me2SO-d6) δ 1.24, 1.28 (2t, 6H, J=6
Hz), 1.5-3.3 (m, 13H), 2.18 (s, 3H), 4.1, 4.18 (2a, 4H, J=6 Hz), 4.4-4.7 (m, IH), 6.2 (s, 3H), 4.1, 4.18 (2a, 4H, J=6 10 Hz), 4.4-4.7 (m, IH), 6.2 (s, IH), 7.28, 7.85 (AB q, 4H, J=9 Hz), 8.4 (d, IH, J=8 Hz); IR (Nujol) 3320, 3250, 1730, 1630, 1575 cm-1. Anal.: Beregnet for C27H35N507: C, 59.87; H, 6.51; N, 12.93. Fundet C, 59.66; H, 6.71; N, 12.77.
15 Eksempel 11 N-(4-[2-(2-Amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutaminsyre.
20 En homogen opløsning af diethyl-N-(4-[2-(2-acetamido-4-hy-droxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]-benzoyl)-L-glutamat i methanol blev hydrolyseret med natriumhydroxyd efterfulgt af tilsætning af eddikesyre og centrifugering, hvilket gav titelforbindelsen, der også kan 25 navngives som 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre, i 87% udbytte; smp. > 250°C, NMR (TFA) 6 1.7-3.9 (m, 13H), 5.0- 5.25 (m, IH), 7.45, 7.85 (AB q, 4H, J=9 Hz).
Ud fra diethyl-N-(4-[2-(2-acetamido-4-hydroxypyrido[2,3-30 d]pyrimidin-6-yl)-ethenyl]benzoyl)-L-glutamat fik man på samme måde N-(4-[2-(2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimi-din-6-yl)ethenyl]benzoyl)-L-glutaminsyre, smp. > 200*0.
Eksempel 12 35 I typiske modeller blev de anførte tumorceller implanteret r DK 168666 B1 28 subkutant i axillærregionen på mus. Efter intraperitoneal indgift af det første stof fra eksempel 11 blev længden og bredden af kontroltumoren (der kun fik saltvand) målt på det angivne tidspunkt og sammenlignet me^ de dyr, der fik 5 testforbindelsen for at den procentvise hæmning kunne udregnes.
29 DK 168666 B1
% HÆMNING
dosis mg/kg „ 5
Antal dages
Tumorsystem 25 * 50 100 200 behandling
6C3HED
10 Lymfosarcom 91 100 100 100 8 B-16 98 99 100 100 5 C3H adenocarci- 15 noma mammae 86 100 100 200 10
Lewis lungecar- cinom 58 77 94 100 10 20 M-5 Ovarie carci- nom 12 31 54 80 10*
Madison lunge 54 72 87 90 10 25 X5563 Plasmacelle myelom 100 100 100 100+ 10 30 * 5 dages forsinkelse + Toxisk
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-(4-[2-(2-amino-4- hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-ethyl]benzoyl)-L-glutaminsyre.
- 3. Farmaceutisk formulering til bekæmpelse af neoplastisk 30 vækst i et pattedyr, kendetegnet ved, at det omfatter en mængde af en forbindelse ifølge krav 1, som ved dosering til pattedyret i en enkelt- eller multidosiskur er virksomt til at bekæmpe nævnte vækst, i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 35
- 4. Farmaceutisk formulering til bekæmpelse af neoplastisk DK 168666 B1 vækst i et pattedyr, kendetegnet ved, at det omfatter en mængde af en forbindelse ifølge krav 2, som ved dosering til pattedyret i en enkelt- eller multidosiskur er virksomt til at bekæmpe nævnte vækst, i forbindelse med et i 5 farmaceutisk acceptabelt bærestof.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et glutamin- syrederivat med formlen: 10 R4-CH2CH^ y-CONH-^HCH2CH2COORé ' COOR5 15 II i hvilken konfigurationen omkring carbonatomet mærket med * er L; og 20 R4 er OH “ , λΧΤ R HN ^ ti * H R5 og R6 er ens eller forskellige carboxylsyre-30 beskyttelsesgrupper; og R7 er hydrogen eller en amino-beskyttelsesgruppe, underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70962285A | 1985-03-08 | 1985-03-08 | |
| US70962285 | 1985-03-08 | ||
| PCT/US1986/000368 WO1986005181A1 (en) | 1985-03-08 | 1986-02-24 | PYRIDO AD2,3-d BDPYRIMIDIN DERIVATIVES |
| US8600368 | 1986-02-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK472186D0 DK472186D0 (da) | 1986-10-02 |
| DK472186A DK472186A (da) | 1986-12-19 |
| DK168666B1 true DK168666B1 (da) | 1994-05-16 |
Family
ID=24850641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK472186A DK168666B1 (da) | 1985-03-08 | 1986-10-02 | 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0215063B1 (da) |
| JP (2) | JPH0822860B2 (da) |
| KR (1) | KR940002952B1 (da) |
| CN (1) | CN1016174B (da) |
| AT (1) | ATE96790T1 (da) |
| AU (1) | AU578813B2 (da) |
| CA (1) | CA1276637C (da) |
| DE (1) | DE3689250T2 (da) |
| DK (1) | DK168666B1 (da) |
| EG (1) | EG18371A (da) |
| ES (2) | ES8704167A1 (da) |
| GR (1) | GR860592B (da) |
| HU (1) | HU196202B (da) |
| IE (1) | IE63653B1 (da) |
| IL (1) | IL78059A (da) |
| MX (1) | MX9203357A (da) |
| NZ (1) | NZ215404A (da) |
| PH (1) | PH23136A (da) |
| PT (1) | PT82149B (da) |
| SU (1) | SU1676449A3 (da) |
| WO (1) | WO1986005181A1 (da) |
| ZA (1) | ZA861235B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219971A (en) * | 1986-06-06 | 1989-08-29 | Univ Princeton | Tetrahydropyrido (2,3-d pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE60038B1 (en) * | 1986-06-30 | 1994-05-18 | Univ Princeton | 4(3H)-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido-[2, 3-d]pyrimidine derivatives |
| US4818819A (en) * | 1986-10-20 | 1989-04-04 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
| GB8702758D0 (en) * | 1987-02-06 | 1987-03-11 | Wellcome Found | Treatment of disease |
| AU598093B2 (en) * | 1987-02-07 | 1990-06-14 | Wellcome Foundation Limited, The | Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof |
| EP0305667A3 (en) * | 1987-09-03 | 1989-10-25 | American Cyanamid Company | Improved process for producing 5,10-dideaza-(5,6,7,8)-tetrahydrofolic acid |
| US4895946A (en) * | 1987-10-26 | 1990-01-23 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
| US4889859A (en) * | 1988-02-05 | 1989-12-26 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| DK172753B1 (da) * | 1988-05-25 | 1999-06-28 | Lilly Co Eli | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat |
| JPH03173890A (ja) * | 1989-09-21 | 1991-07-29 | Takeda Chem Ind Ltd | ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体 |
| CA2066898A1 (en) * | 1991-04-29 | 1992-10-30 | Chuan Shih | Pharmaceutical compounds |
| US5196424A (en) * | 1992-03-24 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids |
| WO1993020075A1 (en) * | 1992-04-01 | 1993-10-14 | The University Of Sydney | 8-substituted-n5-deazapterins as antifolates |
| ZA932731B (en) * | 1992-04-23 | 1994-10-19 | Lilly Co Eli | Method of treating gar-transformylase-dependent tumors |
| AU4220193A (en) * | 1992-04-29 | 1993-11-29 | Sri International | Deazaaminopterins for treatment of inflammation |
| ATE201877T1 (de) * | 1993-01-29 | 2001-06-15 | Agouron Pharma | Kondensierte heterocyclische glutaminsäurederivate als antiproliferative mittel |
| US5594139A (en) * | 1993-01-29 | 1997-01-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds |
| CN1053448C (zh) * | 1994-07-28 | 2000-06-14 | 阿格罗尼制药公司 | 用作抗增殖药物及garft抑制剂的化合物 |
| ATE242253T1 (de) * | 1994-07-28 | 2003-06-15 | Agouron Pharma | Verbindungen die als antiproliferierende mittel und garft inhibitoren verwendbar sind |
| US5831100A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates |
| CN1191861C (zh) | 1999-05-24 | 2005-03-09 | 三共株式会社 | 含有抗Fas抗体的药物组合物 |
| AU2009293140A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Endocyte, Inc. | Folate receptor binding conjugates of antifolates |
| CN116333411B (zh) * | 2023-05-29 | 2023-08-11 | 石家庄启宏新材料制品有限公司 | 一种阻燃eva保温材料及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4512992A (en) * | 1980-06-13 | 1985-04-23 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds |
| US4431805A (en) * | 1981-09-25 | 1984-02-14 | Southern Research Institute | Pyrido[2,3-d]-pyrimidines |
| US4526964A (en) * | 1982-01-11 | 1985-07-02 | Southern Research Institute | 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine |
| US4536575A (en) * | 1982-01-11 | 1985-08-20 | Southern Research Institute | 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino |
| US4532241A (en) * | 1982-08-26 | 1985-07-30 | Sri International | 8,10-Dideazaminopterins |
| US4460591A (en) * | 1982-08-26 | 1984-07-17 | Sri International | 8,10-Dideazaminopterins |
| US4432981A (en) * | 1982-11-05 | 1984-02-21 | Sterling Drug Inc. | 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones |
| JPS61500845A (ja) * | 1983-12-27 | 1986-05-01 | エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル | ８，１０―ジデアザミノプテリン及び抗白血病剤組成物 |
-
1986
- 1986-02-19 ZA ZA861235A patent/ZA861235B/xx unknown
- 1986-02-24 KR KR1019860700771A patent/KR940002952B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-24 DE DE86901675T patent/DE3689250T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-24 EP EP86901675A patent/EP0215063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-24 WO PCT/US1986/000368 patent/WO1986005181A1/en not_active Ceased
- 1986-02-24 AU AU55108/86A patent/AU578813B2/en not_active Ceased
- 1986-02-24 JP JP61501296A patent/JPH0822860B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-24 AT AT86901675T patent/ATE96790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 HU HU862011A patent/HU196202B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 IE IE56186A patent/IE63653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 GR GR860592A patent/GR860592B/el unknown
- 1986-03-05 ES ES552684A patent/ES8704167A1/es not_active Expired
- 1986-03-06 EG EG107/86A patent/EG18371A/xx active
- 1986-03-06 IL IL78059A patent/IL78059A/xx unknown
- 1986-03-06 PT PT82149A patent/PT82149B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 CA CA000503509A patent/CA1276637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 NZ NZ215404A patent/NZ215404A/xx unknown
- 1986-03-07 PH PH33489A patent/PH23136A/en unknown
- 1986-03-08 CN CN86101475A patent/CN1016174B/zh not_active Expired
- 1986-10-02 DK DK472186A patent/DK168666B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-31 ES ES557174A patent/ES8801268A1/es not_active Expired
- 1986-11-03 SU SU864028461A patent/SU1676449A3/ru active
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203357A patent/MX9203357A/es unknown
-
1995
- 1995-09-05 JP JP7228382A patent/JPH08193084A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168666B1 (da) | 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US4684653A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| JP3016876B2 (ja) | Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 | |
| CA2214219C (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
| US4889859A (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US4927828A (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives | |
| US4536575A (en) | 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino | |
| DK172896B1 (da) | 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem samt fremgangsmåder | |
| DK170023B1 (da) | Diastereoisomere tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-derivater samt fremgangsmåde til adskillelse af disse diastereoisomere forbindelser | |
| US5026851A (en) | Pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives | |
| CA2091978A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| US4526964A (en) | 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine | |
| EP0000383B1 (en) | Pyrimido (4,5-c) pyridazines, their use in pharmaceutical preparations, and process for their preparation | |
| Taylor et al. | Synthesis of 4-amino-4-deoxy-7, 10-methano-5-deazapteroic acid and 7, 10-methano-5-deazapteroic acid | |
| US5013738A (en) | L-glutamic acid derivatives | |
| AU2006281359B2 (en) | Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of folic acid-dependent enzymes | |
| Rosowsky et al. | 5‐Deaza‐7‐desmethylene analogues of 5, 10‐methylene‐5, 6, 7, 8‐tetrahydrofolic acid and related compounds: Synthesis and in vitro biological activity | |
| CA1308411C (en) | Pyrido ¬2,3-d|pyrimidines derivatives | |
| US4628089A (en) | Pyrido(2,3-D)pyrimidines | |
| US5145854A (en) | 1-formyl-5,8,10-trideazafolates | |
| HU222240B1 (hu) | Szubsztituált pirido-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |