DE960579C - Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-PraeparatesInfo
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Description
AUSGEGEBEN AM 21. MÄRZ 1957
A 17041 IVa/ 30 h
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines adrenocorticötropen Präparates, das
sich für intramuskuläre oder subkutane Injektionen eignet und eine gesteigerte Wirkung zeigt. Das
adrenocorticotrope Hormon ist eine Substanz, die von den basophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens
gebildet wird und die Tätigkeit der Nebennierenrinde steuert. Extrakte aus adrenocorticötropen
Hormonen, die aus den Hypophysen von Tieren, wie Schweinen, Schafen und Rindern, gewonnen
und parenteral injiziert wurden, haben sich als äußerst wirksam bei der Behandlung bestimmter
pathologischer Zustände beim Menschen erwiesen.
Da die tierischen Hypophysen, aus denen das adrenocorticotrope Hormon gewonnen wird, jedoch
nur in begrenzter Anzahl für eine Verarbeitung zur Verfügung stehen und zudem nur verhältnismäßig
geringe Mengen an Wirkstoff besitzen, wurde ein Verfahren entwickelt, das nicht nur die
Ausbeute an aktiver Substanz aus den verfügbaren ao Drüsen erhöht, sondern auch die Wirksamkeit der
aktiven Substanz erheblich steigert.
Erfindungsgemäß wird das Adrenocorticotropin mit nicht antigener Gelatine in wäßriger Lösung
umgesetzt. Es wurde festgestellt, daß Gelatine, die im allgemeinen nicht als eine stabilisierende Sub-
stanz angesehen wird, insofern eine Wirkung auf das ACTH ausübt, als sie die wäßrige ACTH-Lösung
auch bei einem pg von 6 bis 7 im Autoklav
stabilisiert, einem pH-Wert also, der für die Injektion wäßriger Lösungen erwünscht ist.
Es wurde weiter festgestellt, daß bei diesem pH-Wert auch das ACTH in Gelatine am unlöslichsten
ist.
Dieser Effekt der Gelatine auf das ACTH ist überraschend. Man kann somit ein ACTH-Präparat
herstellen, das sowohl bei einem pH von 6 bis 7 bei einer Behandlung im Autoklav ohne Verlust an
Aktivität beständig als auch für Injektionen geeignet ist und das ferner in hohem Grade in der
Gelatine unlöslich ist und deshalb eine verlängerte physiologische Aktivität besitzt.
Das in Verbindung mit dem Gelatineträgerstoff angewandte Adrenocorticotfopiri-Hormon ist nämlich,
wenn es injiziert wird, bedeutend wirksamer ao als die entsprechende wäßrige Lösung. Die Wirkungssteigerung
beträgt das 2- bis 3fache.
Diese Erscheinung kann aber nicht einfach auf Grund einer Resorptionsverzögerung, die manchmal
durch die Viskosität des Trägerstoffes hervorgerufen wird, erklärt werden, man darf vielmehr
annehmen, daß dies eine Eigenschaff der Komplexverbindung mit der Gelatine ist.
Untersuchungen haben gezeigt, daß bei der Injektion des Adrenocorticotropins in Gelatine die
gleiche klinische Reaktion schon bei Verwendung von der Hälfte bis einem Drittel des normalerweise
verwendeten Adrenocorticotropins in salzhaltiger Lösung erzielt werden kann.
Die erfindungsgemäß angewandte Gelatine kann irgendeine für parenterale Injektionen geeignete
nicht antigene Gelatine sein. Es wurde nämlich festgestellt, daß jede der im Handel befindlichen
pharmazeutisch brauchbaren Gelatinearten eine Wirkungssteigerung des Adrenocorticotropin-Hormons
hervorruft. Die Faktoren, die ihre Eignung für eine Verwendung bestimmen, sind ausschließlich
praktischer Natur. So ist es z. B. wünschenswert, daß der Trägerstoff flüssig oder zumindest
bei Raumtemperatur leicht löslich ist, und daß der Gelierpunkt so liegt, daß der Trägerstoff in der
Injektionsnadel oder nach der Einspritzung im Körpergewebe nicht fest wird. Sofern die wäßrigen
Gelatinelösungen einen zu hohen Gelierpunkt oder zu große Viskosität haben, kann dies durch eine
partielle Hydrolyse oder durch Herabsetzung der Gelatinekonzentration erreicht werden. Eine partielle
Hydrolyse hat zudem den Vorteil, daß die Gelatine nicht antigen wirkt. "Vorzugsweise verwendet
man eine etwa i6°/oige wäßrige Lösung einer teilweise hydrolysieren pharmazeutisch geeigneten, neutralen Gelatine mit einem isoelek
trischen Punkt nach der Säureseite des Neutralpunktes. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß
die Gelatinekonzentration in der Injektionslösung im Bereich von S bis 35 Gewichtsprozent liegt.
Das erfindungsgemäß verwendete ACTH war zwar rein, es kann aber auch ohne Nachteil jedes
andere adrenocorticotrope Hormon — ganz gleich, ob es in der sogenannten »Ganzproteinform« oder
der »Polypeptidform« vorliegt — unabhängig von der Herkunft oder dem Herstellungsverfahren mit
Gelatine kombiniert werden.
Zur Zeit ist noch nicht mit Sicherheit bekannt, auf welche Weise die geschilderte Wirkungssteigerung
des ACTH erklärt werden kann. Es kann durchaus möglich sein, daß bei der Injektion der
Adrenocorticotropin - Gelatine -Lösung unter die Haut oder intramuskulär das Hormon gegen die
Inaktivierung durch die zerstörenden Kräfte des die Injektionsstelle umgebenden Gewebes (Geschwind,
e.Li-Indocrinology, 50^ [19.52], S. 226)
geschützt wird und somit die gesamte aktive Hormondosis den Blutstrom erreicht. '
Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann das Adrenocorticotropin-Gelatine-Produkt noch mit
einem Verzögerungswirkstoff, der sich mit Gelatine verträgt, versetzt und gemeinsam injiziert werden,
wodurch nicht nur die erhöhte Wirksamkeit, sondern auch eine verlängerte therapeutische Wirkung
erreicht wird. Derartige Stoffe sind beispielsweise adstringierende Mittel, wie Aluminiumphosphat,
Aluminiumhydroxyd oder auch Magnesiumphosphat bzw. verwandte Stoffe, die schwer wasserlösliche
adstringierende Mittel sind. Es können aber auch andere Verzögerungswirkstoffe, wie Polyvinyl-Pyrrolidon,
verwendet werden. Auch Kombinationen solcher adstringierenden Mittel mit zähflüssigen
Trägerstoffen haben sich als wirksam gezeigt. Die letztgenannte Ausführungsform kann auf
folgende Weise durchgeführt werden:
Das adstringierende Mittel, beispielsweise Aluminiumphosphat in pulverisierter Form, wird in
destilliertem Wasser aufgeschwemmt und dem Adrenocorticotropin zugefügt. Dann wird die
Gelatinelösung beigegeben und das Ganze sorgfältig gemischt. Nach der Sterilisation ist das Material
für Injektionen fertig. Das Aluminiumphosphat kann aber auch durch Polyvinyl-Pyrrolidon ersetzt
werden.
Das Verhältnis des adstringierenden Mittels zum Adrenocorticotropin kann, je nach der gewünschten
Wirkung, variiert werden. Wird beispielsweise Aluminiumphosphat als adstringierendes Mittel
verwandt, so nimmt man vorzugsweise Vamal soviel
Aluminiumsalz wie feste Teile Adrenocorticotropin. no
Es ist unerwünscht, mehr als 2mal soviel Aluminiumphosphat wie Hormonsubstanz wegen der
örtlichen Reizung zu nehmen. Der günstigste Bereich liegt zwischen V2- und 2mal soviel Aluminiumphosphat
wie Hormonsubstanz, vorzugsweise nimmt man jedoch gleiche Teile Aluminiumphosphat
und Hormon.
Nachstehend werden Beispiele der erfindungsgemäßen Produkte und Methoden ihrer Herstellung
beschrieben: iao
Lyophilisieftes Adrenocorticotropin wurde mit so viel destilliertem Wasser versetzt, daß eine
Lösung mit 40 I. E. pro cm3 entstand. Diese Lösung
wurde im Verhältnis ι: ι einer Lösung beigegeben,
die 32 Gewichtsprozent einer teilweise hydrolisierten Gelatine und 1 % Phenol enthielt. Die Lösung
enthält dann 16% Gelatine und 0,5 °/o Phenol sowie
20 I.E. Adrenocorticotropin pro cm3. Sie wurde der standardisierten biologischen und klinischen
Probe unterzogen. Die Wirkung war 2- bis 3mal so groß wie gewöhnliches Adrenocorticotropin.
Eine wäßrige'Lösung von Adrenocorticotropin wurde durch Hinzufügung eines Ionenaustauschharzes
in das Azetat umgewandelt.
Die Azetatlösung enthält das Adrenocorticotropin in der sogenannten Polypeptidform. Ein Teil
dieser Lösung wurde im Verhältnis 1 :1 in eine Lösung eingetragen, die 32 % Gelatine und 1 °/o
Phenol enthielt. Die Mischung enthält dann 16 % Gelatine und V2 °/o Phenol. Sie war mindestens
2mal so wirksam wie die gleiche Adrenocorticotropinsubstariz in gewöhnlicher wäßriger Lösung,
die V2 % Phenol, aber keine Gelatine enthielt.
Herstellung'von Adrenocorticotropin-Aluminiumphosphat
in Gelatine (25 mg Adrenocorticotropin pro cm3 Standardpräparates)
Es wurde 11 Aluminiumphosphataufschwemmung
durch Mischen gleicher Volumteile reinen Aluminiumchlorids und reinen Trinatriumphosphats in
einer Konzentration hergestellt, die 20 mg Al P O4 pro cm3 enthält. Das Präparat wurde zentrifugiert
und 5mal mit destilliertem Wasser behandelt, um das sich bildende NaCl auszuwaschen. Mit destilliertem
Wasser wurde so weit verdünnt, daß im cm3 20 mg Al P O4 enthalten sind. Dann wurden
2 mg/cm3 einer quaternären Ammoniumverbindung (Zephirol) zugesetzt.
Außerdem wurden 72 g Gelatine (nicht antigen), 32 g Dextrose (wasserfrei), 20 cm3 Eisessig und
130 cm3 destilliertes Wasser miteinander gemischt und im kochenden Wasserbad geschmolzen. Die
Lösung wurde unter Vakuum gesetzt, um die Luftblasen zu entfernen.
700 mg Adrenocorticotropin (Wirksamkeit 350 + 77 % des Standards) wurden nun in 35 cm3
Äluminiumphosphataufschwemmung gelöst und ι Stunde stehengelassen.
Die Lösung wurde dann mit 35 cm3 der obigen
Gelatine-Dextrose-Lösung versetzt und durch Erwärmung und Schütteln sorgfältig gemischt.
Das Produkt wurde bei einem Druck von 1 Atü 20 Minuten lang im Autoklav sterilisiert.
Das Produkt wurde bei einem Druck von 1 Atü 20 Minuten lang im Autoklav sterilisiert.
Diese Proben wurden zu folgenden Tests verwendet:
Giftigkeit bei Meerschweinchen — keine Vergiftungserscheiniingen.
Sterilität — steril.
Adrenocorticotropin - Wirksamkeit bestimmt durch Adrenalin-Ascorbinsäure-Ausscheidung bei
hypophysektomierten Ratten — 25 mg Standard/ cm3.
Herstellung von Adrenocorticotropin-Aluminiumphosphat in Gelatine
60 g Gelatine (nicht antigen), 5 g Procain-Hydrochlorid, 1 g Chlorobutanol, 2 g Tri-Natriumphosphat
und 166 cm3 destilliertes Wasser wurden gemischt und im Wasserbad geschmolzen. Die Lösung
wurde im Vakuum geklärt, um die Luftblasen zu entfernen.
Die Al P O4-Aufschwemmung (20 mg/cm3) wurden
wie in Beispiel III bereitet.
ι g Adrenocorticotropin (Wirksamkeit 350 + yj % des Standards) wurden mit 25 cm3 Aluminiumphosphataufschwemmung
gemisch und 30 Minuten stehengelassen. Dann wurden 75 cm3
der obigen Gelatinelösung zugegeben und sorgfältig gemischt. Das fertige Produkt wurde 30 Minuten
bei einem Druck von 1 Atü im Autoklav sterilisiert.
Die Untersuchungen ergaben die folgenden Resultate:
Giftigkeit bei Meerschweinchen — keine Vergiftungserscheinungen.
Sterilität — steril.
Adrenocorticotrope Wirksamkeit durch Adrenalin-Ascorbinsäure-Ausscheidung
in hypophysektomierten Ratten — 28 mg Standard/cm3.
Eine wäßrige i°/oige Lösung von Adrenocorticotropin
wird mit einer wäßrigen, kolloidalen AIuminiumphosphataufs'chwemmung,
die 20 bis 50 mg/cm3 Al P O4 enthält, gemischt. Die Mischung
enthält 10 bis 25 mg Al PO4 für je 25 mg Adrenocorticotropin
(Standardpräparat). Die Mischung wird ι Stunde stehengelassen und dann lyophilisiert.
Eine Lösung mit 1V2 % Gelatine und 10 °/o
Polyvinyl-Pyrrolidon in Wasser wird zugesetzt, um eine kolloidale Aufschwemmung herzustellen,
welche die gewünschte Konzentration des Adrenocorticotropins enthält. Das Produkt wird in
Fläschchen gefüllt und mittels Hitze sterilisiert.
110 Beispiel VI
2500 mg Standardpräparat von Adrenocorticotropin wird mit 100 cm3 einer Lösung von 7V2 %>
Gelatine und 10 °/o Polyvinyl-Pyrrolidon in Wasser gemischt. Der pH-Wert wird auf 3 bis 4 gebracht,
um eine klare oder nahezu klare Lösung zu erreichen. Das Produkt wird in Fläschchen gefüllt
und mittels Hitze sterilisiert.
Unter »Standardpräparat« ist »International Standard« zu verstehen. »International Standard«
ist eine »Einheit« die gleichgesetzt wird der Wirksamkeit von ι mg des Präparates LA-I-A, wenn
nach der Methode von M. Sayers, G. Sayers und L. A. Woodbury, Endrocinology, 42. 379
(1948)"untersucht wird.
Claims (4)
- Patentansprüche:ι. Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man das Adrenocorticotropin mit nicht antigener Gelatine in wäßriger Lösung umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht antigene Gelatine in Form einer 20%igen wäßrigen Lösung züge setzt wird.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Lösung noch mit Polyvinyl-Pyrrolidon versetzt.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,.daß eine nicht giftige, schwer wasserlösliche adstringierende Substanz, wie Aluminnimphosphat oder Aluminiumhydroxyd zugegeben- wird. so© 609 619/374 9.56 (609 843 3.57)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA17041A DE960579C (de) | 1952-12-07 | 1952-12-07 | Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA17041A DE960579C (de) | 1952-12-07 | 1952-12-07 | Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE960579C true DE960579C (de) | 1957-03-21 |
Family
ID=6923798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEA17041A Expired DE960579C (de) | 1952-12-07 | 1952-12-07 | Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE960579C (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1236725B (de) * | 1958-08-15 | 1967-03-16 | Armour Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Corticotropin-praeparates mit langanhaltender Wirkung |
| DE1240223B (de) * | 1964-12-12 | 1967-05-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden ACTH-Praeparaten |
| US3483291A (en) * | 1964-12-12 | 1969-12-09 | Hoechst Ag | Preparations having protracted actheffect and method for producing them |
-
1952
- 1952-12-07 DE DEA17041A patent/DE960579C/de not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1236725B (de) * | 1958-08-15 | 1967-03-16 | Armour Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Corticotropin-praeparates mit langanhaltender Wirkung |
| DE1240223B (de) * | 1964-12-12 | 1967-05-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden ACTH-Praeparaten |
| US3483291A (en) * | 1964-12-12 | 1969-12-09 | Hoechst Ag | Preparations having protracted actheffect and method for producing them |
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