DE900699C - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- und N-Aralkyl-1-(p-oxyphenyl)-2-amino-butanolen-1 - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- und N-Aralkyl-1-(p-oxyphenyl)-2-amino-butanolen-1 Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In Formel (I) ist der Substituent am Stickstoff RX ein Aralkylrest, wobei X eine Phenylgruppe bedeutet und R Alkyl ist. Der Rest R kann unverzweigt sein, also der Formel - (CH2)n - entsprechen, wobei n = 1,5, vorzugsweise aber 2 bis 5 ist. Der Rest R kann auch verzweigt sein, wobei vorzugsweise Methylgruppen als Verzweigung beansprucht werden, so daß R z. B. der Formel entspricht, in der y = o bis 3, vorzugsweise i bis 3 ist. Auch Reste mit mehrfacher Verzweigung werden beansprucht, wobei aber immer die Gesamtzahl der C-Atome des Restes R = i bis 5, vorzugsweise 2 bis 5, beträgt. Im Rest X kann der Benzolkern durch Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, substituiert sein.
• Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.
• Eine einfache und quantitativ verlaufende Darstellungsmethode für die gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man von Verbindungen der Formel (II) ausgeht in der RX die eingangs erwähnte Bedeutung hat und Ri einen Alkyl-, Aralkyl-, Carbonsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, und diese Äther oder Ester in die Verbindungen mit freier OH-Gruppe überführt. Die Verseifung der Alkyläther kann dabei durch Erhitzen mit NaOH in Diäthylenglykol erfolgen (vgl. Ungnade und Zilch, Journ. of Org. Chem. 15, 1008-r2 [195o]), oder im Falle des Vorliegens eines Phenylmethyläthers, z. B. eines Benzyläthers oder Benzhydryläthers, kann man die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von Pd- oder Ni-Katalysatoren verwenden. Die Reste von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z. B. Acetyl-, Benzoyl-, Toluolsulforeste, werden in bekannter Weise mit Säuren oder Alkalien abgespalten.
• Eine einfach verlaufende Darstellungsmethode für die gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man von einem Diketon der Formel (III) ausgeixt (p) HO-C,11,-CO-CO-CH2-CH, (III) und dieses mit einem Amin der allgemeinen Formel X R - N H2, in der R und X die eingangs erwähnte Bedeutung haben, zu Schiffschen Basen kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert. Die Reduktion kann z. B. in einem organischen Lösungsmittel mit Metallen, wie Al oder Mg, oder Metalllegierungen, wie z. B. Aluminiumamalgam, durchgeführt werden. Man kann aber auch das Gemisch der Ausgangsverbindungen der Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unterwerfen (vgl. die analoge Reaktion zur Synthese des Ephedrins bei Skita, Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 62, 1150 [1928]). Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren kann durch Oxydation von p-Oxy-butyrophenon mit Se 02 gewonnen werden (vgl. die Darstellung des Benzoylacetyls bei Riley, Journ. of the Chem. Soc. 1932 [i8750.
• Ein weiterer besonders einfacher Weg zur Darstellung der gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man das i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol (britische Patentschrift 368613; C. 1932, 1I 91) mit Aldehyden oder Ketonen kondensiert und gleichzeitig oder anschließend der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, vorzugsweise Pd O/Ba S 04 oder Pt 02, unterwirft. Die verwendeten Aldehyde entsprechen der allgemeinen Formel X R2 - C H O, in denen X die eingangs erwähnte Bedeutung hat und R2 ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit o bis 4, vorzugsweise i bis4 Kohlenstoffatomen ist. Man kann aber auch Ketone der allgemeinen Formel R3 - C O - R4 X verwenden, in denen X die eingangs erwähnte Bedeutung hat, R3 = Methyl und R4 ein 2 wertiger Alkyl- oder Alkylenrest ist und in der die Summe der in R3 und R4 enthaltenen Kohlenstoffatome 2 bis 4 ist. Als Aldehyde kommen z. B. Butyraldehyd, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd usw., als Ketone Methyläthylketon, Phenylaceton, Benzylaceton, Benzalaceton usw. in Frage. Man kann auch vom i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanon ausgehen, welches aus p-Oxybutyrophenon durch Bromierung in a-Stellung, Ersatz des Broms durch die N H2 Gruppe, gewonnen werden kann, und dieses Aminoketon durch katalytische Reduktion in den Aminoalkohol überführen. Wird diese Hydrierung in Gegenwart der oben beschriebenen Aldehyde oder Ketone durchgeführt, so gelangt man in einer Stufe zu den gesuchten Verbindungen der Formel (I).
• Man kann ferner die gesuchten Verbindungen der Formel (I) erhalten, wenn man i-(p-Oxyphenyl)-2-nitro-i-butanol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Aldehyden oder Ketonen der auf Seite 2 angegebenen allgemeinen Formel reduziert. Bei der Reduktion, die vorteilhaft katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren durchgeführt werden kann, tritt die aus der Nitrogruppe entstehende Aminogruppe mit den Carbonylverbindungen zur SchiffschenBase zusammen, welche zum sekundären Amin weiterhydriert wird. Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren wird aus p-Oxybenzaldehyd durch Kondensation mit Nitropropan erhalten (vgl. die Synthese des Sympatols bei Kamlet, _USA.-Patentschrift 2151517; C. 1939 II, 3451) Schließlich kann man in Verbindungen der Formel in der RX die eingangs erwähnte Bedeutung hat, mit Edelmetallkatalysatoren die Carbonylgruppe zur Alkoholgruppe hydrieren. Das Ausgangsmaterial für diesen Weg erhält man durch Umsetzung des p-Oxya-brom-butyrophenons mit einem Amin der Formel H,N RX, in der R X die eingangs erwähnte Bedeutung hat.
• ° Die Verbindungen der Formel (I) werden als Gemische stereomerer Racemate erhalten, die in üblicher Weise durch Kristallisation ihrer Salze oder der freien Base getrennt werden können. Die so erhaltenen reinen Racemate kann man in bekannter Weise in die Antipoden spalten. Beispiele i. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanol-(i) 2 g Chlorhydrat des i - (p - Benzyloxyphenyl) -2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanols-(i) vom Schmp. 2o2° werden in 50 ccm Methanol mit i g 2°/oigem Pd/BaS04 unter H2 bis zur Konstanz geschüttelt. Die H2 Aufnahme beträgt i Mol. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und durch Fällung mit Äther das Chlorhydrat der Phenolbase gewonnen, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 20o° zeigt.
• Das Ausgangsmaterial wird in folgender Weise erhalten: i-p-Benzyloxy-butyrophenon wird in bekannter Weise bromiert, mit i-Phenyl-3-aminobutan umgesetzt und dabei das Stereornerengemisch des i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanons erhalten, welches sich durch fraktionierte Kristallisation der Chlorhydrate trennen läßt. Durch Hydrierung der freien Basen mit Pt 02 in Methanol erhält man die beiden stereomeren i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanole-(i). 2. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanol-(i) io g Chlorhydrat des stereomeren i-(p-Benzyloxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenyl-propylamino) -butanols-(i) vom Schmp.156° werden ebenso wie in Beispiel i hydriert und 5 g des Chlorhydrates der in der Überschrift angegebenen Verbindung isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol ist der Schmp. 2oo°.
• 3. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ß-phenyläthylamino)-butanol-(i) 18,1 g i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol (Chemisches Centralblatt 1932, 1I, gi) werden in 50 ccm Methanol suspendiert und mit der Lösung von 13,4 g Phenylaceton in ioo ccm Methanol vermischt und sofort anschließend in Gegenwart von 012 g Pt 02 unter H2 bis zur Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme beträgt 1,05 Mol. Das Filtrat des Katalysators wird im Vakuum von Methanol befreit, der Rückstand in Äther gelöst, von Ungelöstem filtriert und mit ätherischer H Cl das Gemisch der stereomeren Chlorhydrate in einer Ausbeute von 25 g gewonnen, aus dem sich durch fraktionierte Kristallisation eines der beiden stereomeren Chlorhydrate vom Schmp.23o° rein gewinnen läßt.
• 4. i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-butanol-(i) 18,i g i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol werden in ioo ccm Methanol suspendiert und mit 0,3 g Pt 02 unter H2 geschüttelt und im Laufe von 3/4 Stunden die methanolische Lösung von 13,4 g Phenylpropionaldehyd zugetropft. Nach i1/2 Stunden kommt nach Aufnahme von 1,9 Mol die HZ Aufnahme zum Stillstand. Das Filtrat des Katalysators wird im Vakuum von Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit ätherischer HCl ein gut kristallisierendes Chlorhydrat gewonnen, das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol in einer Ausbeute von ig g anfällt und den Schmp. ?o8° zeigt.
• 5. i-(p-Oxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanol-(i) 15,5 g i-(p-Oxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanon vom Schmp. 15i° werden in i7o ccm Methanol von 50° gelöst und mit 2 g eines 2°/oigen Pd/BaS04-Katalysators unter H2 bis zur -Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme kommt nach i, i Mol H2 zum Stillstand. Das Filtrat des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in Äther gelöst, von Ungelöstem filtriert und mit ätherischer H Cl das Chlorhydrat der Überschrift in einer Ausbeute von 8o °/o der Theorie gewonnen, welches nach dem Umkristallisieren den Schmp. 1g2° zeigt.
• 6. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-phenyläthylamino)-butanol-(i) 14,2 g i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-phenyl-äthylamino)-butanon vom Schmp. 181 bis i82° werden in i5o ccm 5o° heißem Methanol gelöst und mit 3 g eines 2°/oigen Pd/Ba S 04 Katalysators unter H2 bis zur Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme beträgt genau i Mol. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel 4. Das Chlorhydrat der gesuchten Verbindung läßt sich aus wäßrigem Alkohol umkristallisieren und zeigt den Schmp. Zog bis 2io°.
• Das Ausgangsmaterial für die Beispiele 5 und 6 wird leicht gewonnen durch Umsetzung des p-Benzyloxy-a-brom-butyrophenons mit i-Phenyl-4-aminobutan bzw. mit a-Phenyl-äthylamin zum i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(b-phenyl-butylamino)-butanon (F. des Chlorhydrates 1g3°) bzw. i-(p-Benzyloxyphenyl)-2-(a-phenyl-äthylamino)-butanon (Schmp. des Chlorhydrates 24o°) und deren hydrogenolytische Entbenzyherung mit Pd/Ba S 04 Katalysator.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- und N -Aralkyl-i-(p - oxyphenyl)-2-amino - butanolen-i der allgemeinen Formel (I) worin X eine Phenylgruppe, und R ein Alkyl mit i bis 5, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Äther bzw. Ester der herzustellenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der R1 einen Alkyl-, Aralkylrest, Carbonsäure-oder Sulfonsäurerest bedeutet, in bekannter Weise in die Verbindungen mit freier OH-Gruppe überführt oder b) das Diketon der allgemeinen Formel (III) (p) HO -C6H4-CO-CO-CH2-CH3 (III) mit Aminen der allgemeinen Formel X R - N H2 kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert oder c) das i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-i-butanol mit Aldehyden der allgemeinen Formel X R2 - C HO, in der R2 einen Kohlenwasserstoffrest mit o bis 4, vorzugsweise i bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, oder mit Ketonen der allgemeinen Formel R3-CO-R4X in der R3 Methyl, und R4 ein Kohlenwasserstoffrest ist und die Summe der in R3 und R4 enthaltenen Kohlenstoffatome 2 bis 4 ist, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend katalytisch hydriert oder d) i-(p-Oxyphenyl)-2-nitro-i-butanol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Aldehyden oder Ketonen der angegebenen allgemeinen Formel XR2-CHO und R3-CO-R,X katalytisch reduziert oder e) in Verbindungen der allgemeinen-Formel (IV) die Carbonylgrüppe zur Alkoholgruppe mit Edelmetallkatalysatoren hydriert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gelcennzeichnet, daB Alkyläther der Formel (II) durch Erhitzen mit Natronlauge in Diäthylenglykol in die Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen übergeführt werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB Phenylmethyläther der Formel (II) durch katalytische Abhydrierung der Phenylmethylgruppe in die Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen übergeführt werden. q.. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB Carbonsäure- oder Sulfonsäureester der Formel (II) durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien in die Verbindungen mit freien OH-Gruppen übergeführt werden.