DE842051C

DE842051C - Process for the preparation of hydrofluorene-2-carboxylic acids and their derivatives

Info

Publication number: DE842051C
Application number: DEP29782D
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Anner; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1946-12-20
Filing date: 1949-01-01
Publication date: 1952-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsäuren und ihren Derivaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsäuren, die in 7-Stellung eine phenolische Hydroxylgruppe und in i- und 2-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, wie 7-Oxy-1, 2-dialkyltetrahydro-oder 7-Oxy-1, 2-dialkylhexahydrofluoren-2-carbonsäuren, und ihren Derivaten, insbesondere ihren Estern und Äthern. Die Verbindungen dieser neuen Gruppe zeigen überraschenderweise sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Applikation an der Ratte eine außerordentlich hohe oestrogene Wirkung. So liegt z. 13. der Schwellenwert der 7-Methoxy-2-methvl-i-ätbyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure, in Bicarbonatlösung weiblichen kastrierten Ratten verabreicht, bei einmaliger Gabe sowohl subcutan wie stomachal bei i bis 2 y. i. mg erzeugt am gleichen Tier bei subcutaner wie stomachaler Applikation eine Oestrusdauer von etwa i o Tagen.Process for the preparation of hydrofluorene-2-carboxylic acids and their Derivatives The present invention relates to the preparation of hydrofluorene-2-carboxylic acids, those in the 7-position are a phenolic hydroxyl group and in the i- and 2-positions one Have hydrocarbon radicals, such as 7-oxy-1, 2-dialkyltetrahydro- or 7-oxy-1, 2-dialkylhexahydrofluorene-2-carboxylic acids, and their derivatives, especially their Esters and ethers. The compounds of this new group surprisingly show both parenteral and oral administration to the rat an extraordinary one high estrogenic effect. So is z. 13. the threshold of 7-methoxy-2-methvl-i-ätbyl-i, 2,3,4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid, castrated female in bicarbonate solution Administered to rats, with a single dose both subcutaneously and stomachally for i bis 2 y. i. mg produces a on the same animal with subcutaneous as well as stomachal application Duration of oestrus about 10 days.

Die hohe oestrogene Wirksamkeit gewisser Hydrophenanthren-2-carbonsäuren und ihrer Derivate ist bekannt (vgl. M i e s c h e r und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, S. 1727 [19q.4] ; Bd. 28, S. 156, 1342, 15o6 [19451 ; $d. 29, S. 586, 1071, 1231, 1889, 1895 [1946]; Experentia, Bd. 2, S. 4o9 [1946]). Sie schien aber an das intakte Phenanthrenskelett gebunden, ging sie doch völlig verloren, wenn der das Carboxyl tragende 6-Ring zum 5-Ring verengt wurde (vgl. B i 11 e t e r und M i e s ch e r , Hevetica Chimica Acta, Bd. 29, S. 859 [1946]).The high estrogenic effectiveness of certain hydrophenanthrene-2-carboxylic acids and their derivatives is known (cf. Miescher and coworkers, Helvetica Chimica Acta, Vol. 27, p. 1727 [19q.4]; Vol. 28, p. 156, 1342, 15o6 [19451; $ d. 29, pp. 586, 1071, 1231, 1889, 1895 [1946]; Experentia, Vol. 2, pp. 4o9 [1946]). However, it appeared to be bound to the intact phenanthrene skeleton, as it was completely lost when the 6-ring bearing the carboxyl was narrowed to the 5-ring (cf. B i 11 eter and M ies cher, Hevetica Chimica Acta, vol. 29, P. 859 [1946]).

Man erhält die neuen Hydrofluoren-2-carbonsäuren und ihre Derivate, wenn man i-Ketohydrofluorene, die in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und in 7-Stellung eine. freie phenolische Hydroxylgruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt entfernt und gegebenenfalls die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder den Substituenten in 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe überführt und nicht aromatische mehrfache Kohlenstoffbindungen nach der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung auf beliebigen Reaktionsstufen hydriert.The new hydrofluorene-2-carboxylic acids and their derivatives are obtained, if you have i-ketohydrofluorene, which is in the 2-position next to a hydrocarbon radical a functionally modified carboxyl group and one in the 7-position. free phenolic Contain hydroxyl group or a group which can be converted into such, for the purpose of introduction of a hydrocarbon radical in the i-position with a corresponding organometallic Compound converts the newly formed tertiary hydroxyl group directly or indirectly removed and optionally the functionally modified carboxyl group in the 2-position and / or the substituents in the 7-position in a free carboxyl or hydroxyl group transferred and non-aromatic multiple carbon bonds after the reaction hydrogenated with the organometallic compound at any reaction stage.

:11s Ausgangsstoffe lassen sich solche, z. B. vom 1. 2, 3, 4-Tetrahydrofluoren oder 1, 2, 3, 4, io, i i-Hexahydrofluoren abgeleitete Verbindungen verwenden, die in i-Stellung eine Ketogruppe und in 2-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alky l-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, einen Alkenyl-, wie Allyl-, oder einen Aralkyl-, wie Benzylrest, sowie eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, beispielsweise eine itril- oder Säureamidgruppe, insbesondere eine, veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbometlioxy-, Carbäthoxy- oder eine Carbohenzyloxygruppe und ferner in 7-Stellung eine freie phenolische Hydroxylgruppe oder einen in eine solche, z. B. durch Hydrolyse, überführbaren Substituenten aufweisen. Letzterer kann beispielsweise eine durch 1Tethanol, Aethanol, Phenole, Benzylalkohole od. dgl. verätherte oder eine durch organische oder anorganische Säuren, wie Essig-, Propion-, Benzoe-, Phosphor- oder Schwefelsäure, veresterte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe sein. Die Ausgangsstoffe können beliebige sterische Konfiguration besitzen und auch weitere Substituenten enthalten.: 11s Starting materials can be such, e. B. from 1. 2, 3, 4-tetrahydrofluorene or 1, 2, 3, 4, io, i-hexahydrofluorene derived compounds use the in the i-position a keto group and in the 2-position a hydrocarbon radical, e.g. B. an alkyl, such as methyl, ethyl or propyl radical, an alkenyl, such as allyl, or an aralkyl, such as benzyl radical, and a functionally modified carboxyl group contain, for example an itril- or acid amide group, especially an esterified one Carboxyl group, such as a carbometlioxy, carbethoxy or a carbohenzyloxy group and also in the 7-position a free phenolic hydroxyl group or one in a such, z. B. by hydrolysis, have convertible substituents. The latter can for example by 1-ethanol, ethanol, phenols, benzyl alcohols od. like. etherified or by organic or inorganic acids, such as vinegar, Propionic, benzoic, phosphoric or sulfuric acid, esterified hydroxyl group or be an amino group. The starting materials can have any steric configuration have and also contain other substituents.

Zur Einführung von Kohlenwasserstoffresten in i-Stellung, z. B. eines Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-oder Propyl-, eines Alkenyl-, wie Allyl-, eines Aralkyl- wie Benzyl-, oder eines Alkinyl-, wie Äthinylrestes, setzt man verfahrensgemäß die Ausgangsstoffe in erster Reaktion mit entsprechenden metallorganischen Verbindungen um, beispielsweise mit Organomagnesium- oder -zinkhalogeniden, Alkylalkali-, wie Natriumäthyl, oder Alkinylalkaliverbindvngen, wie Natrium- oder Kaliumacetylid u. dgl. Aus den erhaltenen tertiären Alkoholen wird nun, gegebenenfalls nach Hydrierung vorhandener Seitenkettenmehrfachbindungen, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt entfernt. Dies kann z. B. unter Bildung einer Kohlenstoffdoppelbindung geschehen. Hierzu spaltet man z. B. direkt N@'asser ab oder ersetzt die Hydroxylgruppe zunächst durch Halogen oder einen sonstigen Ester- oder Ätherrest. Anschließend läßt sich eine derart umgewandelte Hydroxylgruppe beispielsweise thermisch oder durch, Behandlung mit säure- bzw. alkoholabspaltenden Mitteln entfernen. Die Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe, wie sie bei der obenerwähnten Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung stattfindet, kann auch durch weitere Einwirkung überschüssiger metallorganischer Verbindung bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Entfernung der Hydroxylgruppe oder des Halogenatoms kann schließlich auch durch Reduktion, z. B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und Eisessig, vorgenommen werden. Die Überführung der funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in 2-Stellung 'und bzw. oder der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in 7-Stellung in eine freie Carboxyl-bzw. Hydroxylgruppe erfolgt durch Verseifung. Für Benzyläther z. B. können aber auch reduzierende Mittel Anwendung finden. Eine Aminogruppe in 7-Stellung wird durch Diazotieren und Verkochen in die Hydroxylgruppe übergeführt. Werden beide genannten Substituenten in 2- und 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydr'oxylgruppe übergeführt, so kann dies auch ,stufenweise und in beliebiger Reihenfolge geschehen.For the introduction of hydrocarbon radicals in the i-position, e.g. B. an alkyl, such as methyl, ethyl or propyl, an alkenyl, such as allyl, an aralkyl such as benzyl, or an alkynyl, such as ethynyl radical, according to the process, the starting materials are used in the first reaction with the corresponding organometallic Compounds with, for example, organomagnesium or zinc halides, alkyl alkali metal compounds such as sodium ethyl or alkynyl alkali metal compounds such as sodium or potassium acetylide and the like indirectly removed. This can e.g. B. happen with the formation of a carbon double bond. For this purpose one splits z. B. directly N @ 'water or replace the hydroxyl group first by halogen or another ester or ether residue. Subsequently, a hydroxyl group thus converted treatment can, for example, thermally or with acid or alkoholabspaltenden means to remove. The cleavage of the tertiary hydroxyl group, as it takes place in the abovementioned reaction with the organometallic compound, can also take place by further action of excess organometallic compound at elevated temperature. The removal of the hydroxyl group or the halogen atom can finally also be carried out by reduction, e.g. B. with the help of hydrogen in the presence of a noble metal catalyst and glacial acetic acid. The conversion of the functionally modified carboxyl group in the 2-position and / or the esterified or etherified hydroxyl group in the 7-position in a free carboxyl or. Hydroxyl group occurs through saponification. For benzyl ethers e.g. B. but reducing agents can also be used. An amino group in the 7-position is converted into the hydroxyl group by diazotization and boiling. If both of the substituents mentioned are converted into a free carboxyl or hydr'oxyl group in the 2- and 7-positions, this can also be done in stages and in any order.

Zur Absättigung nicht aromatischer mehrfacher Kohlenstoffverbindungen, insbesondere von durch Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe oder durch Umsetzung mit ungesättigten metallorganischen Verbindungen eingeführten Doppel- oder Dreifachbindungen, wird gegebenenfalls auf .beliebigen Reaktionsstufen nach der Umsetzung Mit der metallorganischen Verbindung hydriert. Hierzu finden beispielsweise chemische :Methoden, wie katalytische oder elektrolytische Hydrierung oder die mit naseierendern Wasserstoff oder auch biochemische Methoden Verwendung. Ist ein ungesättigter Rest eingeführt worden, so läßt sich dessen Mehrfachbindung sowie die bei der Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe entstandene Doppelbindung auch in zwei verschiedenen Reaktionsstufen hydrieren. Insbesondere kann zunächst die mit dem ungesättigten Rest eingeführte Mehrfachbindung mit Wasserstoff abgesättigt, dann die tertiäre Hydroxylgruppe unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten und letztere anschließend hydriert werden.To saturate non-aromatic multiple carbon compounds, in particular by splitting off the tertiary hydroxyl group or by reaction double or triple bonds introduced with unsaturated organometallic compounds, is optionally. Any reaction stages after the reaction with the organometallic Hydrogenated compound. For example, chemical: methods such as catalytic or electrolytic hydrogenation or those with nasal hydrogen or else biochemical methods use. If an unsaturated residue has been introduced, so its multiple bond as well as that in the splitting off of the tertiary hydroxyl group Hydrogenate the resulting double bond in two different reaction stages. In particular, the multiple bond introduced with the unsaturated radical can initially be used saturated with hydrogen, then the tertiary hydroxyl group to form a Cleaved double bond and the latter are then hydrogenated.

Die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe lassen sich z. B. direkt mit Diazomethan oder Diazoäthan oder indirekt über das Säurechlorid oder die Alkalisalze der betreffenden Carbonsäure verestern. Schließlich kann man freie phenolische Hydroxylgruppen in bekannter Weise verestern oder veräthern. Erwähnt seien hier die Ester mit organischen, speziell mit aliphatischen und aromatischen Säuren,. z. B. Essig-, Propion-, Butter-, Palmitin-, Stearin. und Benzoesäure, mit Sulfonsäuren, Polycarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren und schließlich mit anorganischen Säuren, wie Schwefel- und Phosphorsäuren oder Kohlensäure und ihren Derivaten. Unter den Äthern sind speziell zu nennen z. B. die Alkyl-, wie Methyi-, Athyl- oder Prophyläther und die Glykoside.The compounds obtained with a free carboxyl group can be z. B. directly with diazomethane or diazoethane or indirectly via the acid chloride or esterify the alkali salts of the carboxylic acid in question. Finally you can Esterify or etherify free phenolic hydroxyl groups in a known manner. Mentioned be here the esters with organic, especially with aliphatic and aromatic Acids ,. z. B. vinegar, propionic, butter, palmitic, stearic. and benzoic acid, with Sulphonic acids, polycarboxylic acids or carboxylic sulphonic acids and finally with inorganic ones Acids like Sulfuric and phosphoric acids or carbonic acid and theirs Derivatives. Among the ethers are specifically to be mentioned z. B. the alkyl, such as methyl, Ethyl or prophylactic ethers and the glycosides.

Die freien Carbonsäuren lassen sich in carbonsaure Salze, z. B. Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, überführen. Enthält der Ester-oder Ätherrest in 7-Stellung basische Gruppen, so können entsprechende Salze mit anorganischen Säuren, 7. 13. auch Betainestersalze, hergestellt werden. Die genannten Salze finden insbesondere in wäßriger Losung oder zur Depottherapie Anwendung.The free carboxylic acids can be converted into carboxylic acid salts, e.g. B. alkali, alkaline earth or ammonium salts, transfer. Includes the ester or ether radical at the 7-position basic groups, so, corresponding salts with inorganic acids, 7. 13 also Betainestersalze be prepared. The salts mentioned are used in particular in aqueous solution or for depot therapy.

Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden. 1>ie beim vorliegenden Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe waren bisher noch nicht bekannt. Zu ihrer Herstellung wählt man z. B. zweckmäßig den folgenden Syntheseweg, der im Formelschema I bis XII näher erläutert ist.The products of the process are said to be used as remedies or as intermediates Find use. 1> The starting materials used in the present process were not yet known. For their production one chooses z. B. appropriate the following Synthesis route, which is explained in more detail in the equations I to XII.

Die Umsetzung des Natriunisalzes des Malonesters I mit Glutarsäureesterchlorid liefert die Vera Bindung II, woraus durch Cyclisierung, z. B. mit konzentrierter Phosphorsäure oder Schwefelsäure, der Triester III erhalten wird. Die durch Decarboxylierung der Tricarbonsäure IV (wobei Wanderung der Äthylendoppelbindung stattfindet) gewonnene Dicarbonsäure V führt man in den Diester VI über, der anschließend nach Dieckm a n n zum Ketoester VII cyclisiert wird. Das gewünschte t, 2, 3, 4-Teträhydrofluoren-i-on wird aus VII z. B. durch Alkylierung erhalten. Führt man die letzten Stufen der Synthese, ausgehend von der Dicarbonsäure IX, durch, so erhält man als Endprodukt das 1, 2, 3, 4, 1o, i i-Hexahydrofluoreni-on XII. Geeignete Ausgangskörper lassen sich aber auch z. B. wie folgt gewinnen: Die aus dem 1, a, 3b 4 Tetrahydrofluoren-i-on XIII hergestellte Oxymethylenverbindung XIV setzt man mit Hydroxylamin um, wobei unter Wasserabspaltung XV gebildet wird. Alkylierung der letzteren Verbindung liefert das Ketonitril XVI. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.The implementation of the sodium salt of the malonic ester I with glutaric acid ester chloride provides the Vera bond II, from which by cyclization, e.g. B. with concentrated phosphoric acid or sulfuric acid, the triester III is obtained. The dicarboxylic acid V obtained by decarboxylation of the tricarboxylic acid IV (migration of the ethylene double bond takes place) is converted into the diester VI, which is then cyclized to the ketoester VII according to Dieckmann. The desired t, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-i-one is obtained from VII z. B. obtained by alkylation. If the last stages of the synthesis are carried out starting from the dicarboxylic acid IX, the 1, 2, 3, 4, 1o, i-i-hexahydrofluorenion XII is obtained as the end product. However, suitable starting bodies can also be used, for. B. win as follows: The oxymethylene compound XIV produced from the 1, a, 3b 4-tetrahydrofluoren-i-one XIII is reacted with hydroxylamine, whereby XV is formed with elimination of water. Alkylation of the latter compound gives the ketonitrile XVI. The invention is described in more detail in the following examples, the relationship between part by weight and part by volume being the same as that between grams and cubic centimeters.

,Beispiel i, Zu einer Grignard-Lösung, die aus 427 Gewichtsteilen Magnesium und 5,7 Gewichtsteilen Äthylbromid in i-5o Volumteilen Äther hergestellt wird, läßt man bei etwa o' eine Lösung von ro Gewichtsteilen 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, a, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester in 150 Volumteilen Benzol zulaufen. Die Reaktionsmischung kocht man anschließend auf dem Wasserbad und zersetzt sie nach dem Abkühlen mit Eis und Salzsäure. Das rohe Umsetzungsprodukt wird nach dem Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels als braun gefärbtes C51 erhalten., Example i, To a Grignard solution, which is prepared from 427 parts by weight of magnesium and 5.7 parts by weight of ethyl bromide in i-50 parts by volume of ether, a solution of ro parts by weight of 7-methoxy-i-oxo-2 is added at about o ' methyl-i, a, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid methyl ester run in benzene in 150 parts by volume. The reaction mixture is then boiled on a water bath and, after cooling, it is decomposed with ice and hydrochloric acid. The crude reaction product is obtained as a brown colored C51 after washing, drying and evaporation of the solvent.

Zwecks Wasserabspaltung löst man hierauf in Zoo Volumteilen Chloroform und kocht nach Zugabe von 0,5 Gewichtsteilen Jod il/, Stunden am Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, mit Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Wasserabspaltungsprodukt wird als braun gefärbtes CSl erhalten. Nach Destillation im Hochvakuum (Kpo,os = 170°) erhält man den reinen 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyliden-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremet'hvlester der Formel Als wasserabspaltende Mittel eignen sich z. B. auch konzentrierte Ameisensäure in der Wärme oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Eisessig.For the purpose of splitting off water, parts by volume of chloroform are then dissolved in zoo and, after 0.5 parts by weight of iodine have been added, the mixture is refluxed for 1/2 hours. The cooled solution is poured into water, washed with sodium thiosulfate and water, dried and evaporated. The dehydration product is obtained as a brown colored CSl. After distillation in a high vacuum (Kpo, os = 170 °), the pure 7-methoxy-2-methyl-i-ethylidene-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid methyl ester of the formula is obtained Suitable dehydrating agents are, for. B. also concentrated formic acid in the heat or phosphorus oxychloride in the presence of a suitable solvent such as benzene, toluene or glacial acetic acid.

Zur Verseifung der Carbomethoxygruppe erhitzt man 8 Gewichtsteile 7-MethoXy-2-methyl-i-äthyliden-1, 2" 3,, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsänremethylester in einer Mischung von 25 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd, 5 Volumteilen Wasser und io Volumteilen Alkohol auf i5o bis i8o°'. Die Reaktionsmischung gießt man hierauf in Wasser, entzieht ihr mittels Äther harzige Neutralkörper und säuert sie mit Mineralsäure an, wobei die t;ngesättigte Säure als gelb gefärbte Kristallmasse ausfällt. Nach dem Abnutschen wird sie auf dem Filter mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die so erhaltene 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyliden-i, 2, 3, 4-tetrahvdrofluoren-. 2-carbonsäure : CH, @@ -- COOH C H - C H3 H'Co_,. l schmilzt bei 176 bis 178° unter Zersetzung. 2 Gewichtsteile dieser ungesättigten Säure werden in 200 Volumteilen io/oiger Natronlauge gelöst und in Gegenwart von 2 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysators hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme der für i Mol Wasserstoff berechneten Menge zum Stillstand. Nach -Abtrennung des Katalysators wird die alkalische Lösung angesäuert, wobei die hydrierte Säure in fester Form ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure der Formel bei 151 bis 152o;.To saponify the carbomethoxy group, 8 parts by weight of 7-methoxy-2-methyl-i-ethylidene-1,2 "3" 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid methyl ester are heated in a mixture of 25 parts by weight of potassium hydroxide, 5 parts by volume of water and 10 parts by volume of alcohol The reaction mixture is then poured into water, resinous neutral bodies are removed from it by means of ether and acidified with mineral acid, the saturated acid precipitating as a yellow colored crystal mass. After suction filtration, it is washed with water on the filter , dried and recrystallized from acetone. The 7-methoxy-2-methyl-i-ethylidene-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-. 2-carboxylic acid: CH, @@ - COOH CH - C H3 H'Co_ ,. l melts at 176 to 178 ° with decomposition. 2 parts by weight of this unsaturated acid are dissolved in 200 parts by volume of 10% sodium hydroxide solution and hydrogenated in the presence of 2 parts by weight of a nickel catalyst. The hydrogenation comes to a standstill after the amount calculated for 1 mol of hydrogen has been taken up. After the catalyst has been separated off, the alkaline solution is acidified, the hydrogenated acid precipitating in solid form. After recrystallization from methanol, the 7-methoxy-2-methyl-i-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid of the formula melts at 151 to 152o ;.

Der aus dieser Säure mittels ätherischer Diazomethanlösung hergestellte 7-Methoxy-2-methyli-äthyl-i, 2 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethy lester schmilzt nach Umlösen aus Methanol bei 56 bis 57°.The one made from this acid by means of an ethereal diazomethane solution 7-Methoxy-2-methyli-ethyl-i, 2 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carboxylic acid methyl ester melts after redissolving from methanol at 56 to 57 °.

Die Veresterung der Carboxylgruppe läßt sich auch so durchführen, daß man die Säure zuerst, z. B. vorteilhaft mittels Oxalylchlorid, in das Säurechlorid überführt und dieses mit dem gewünschten Alkohol umsetzt oder daß man die carbonsauren Salze mit dem entsprechenden Halogenid in Reaktion bringt.The esterification of the carboxyl group can also be carried out that the acid first, e.g. B. advantageously by means of oxalyl chloride, in the acid chloride transferred and this is reacted with the desired alcohol or that the carboxylic acids Brings salts with the corresponding halide in reaction.

3 Gewichtsteile 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure vom F. 151 bis 152° erhitzt man zwecks Verseifung der Methoxygruppe mit 2o Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid 3 bis 4'Stunden auf .17o bis 1-8o° C. Das Reaktionsprodukt gießt man in Wasser, extrahiert mit Äther und verdampft das mit Salzsäure und Wasser gewaschene und getrocknete Lösungsmittel. Der hellgelb gefärbte Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.,Die so erhaltene 7-Oxy-2-methy 1-i-äthy l-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure schmilzt bei 174 bis 176° und hat die Formel i Gewichtsteil dieser Oxysäure wird mittels Diazomethan in das Carbomethoxyderivat übergeführt. Das Rohprodukt löst man in Natronlauge, gibt etwas mehr als die berechnete Menge Benzoylchlorid zu und schüttelt die Mischung heftig durch. Bald scheidet sich das Benzoylderiv at als 15l ab. Der 7-Benzoyloxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester siedet unter einem Druck von 0,05 mm bei 18o° und hat die Formel In analoger Weise lassen sich z. B. auch das 7-Propionat und das 7-Butyrat herstellen.3 parts by weight of 7-methoxy-2-methyl-i-ethyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid with a melting point of 151 to 152 ° are heated for 3 to 4 hours with 20 parts by weight of pyridine hydrochloride for the saponification of the methoxy group .17o to 1-8o ° C. The reaction product is poured into water, extracted with ether and the solvent, washed with hydrochloric acid and water and dried, is evaporated. The pale yellow residue is recrystallized from ethyl acetate. The 7-oxy-2-methy 1-i-ethy l-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid thus obtained melts at 174 ° to 176 ° and has the formula 1 part by weight of this oxyacid is converted into the carbomethoxy derivative by means of diazomethane. The crude product is dissolved in sodium hydroxide solution, a little more than the calculated amount of benzoyl chloride is added and the mixture is shaken vigorously. Soon the benzoyl derivative separates out as 15l. The 7-benzoyloxy-2-methyl-i-ethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carboxylic acid methyl ester boils under a pressure of 0.05 mm at 180 ° and has the formula In an analogous manner, for. B. also produce 7-propionate and 7-butyrate.

Führt man die Synthese ausgehend vom 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, 2, 3., 4, 10, i i-hexahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester der Formel durch, so erhält man die entsprechenden Hexahydrofluorenderivate, z. B. die 7-Methoxy-2-methyli-äthyl-i, 2, 3., 4, io@ i i-hexahydrofluoren-2-carbonsäure der Formel In analoger Weise kann auch von i-Ketohydrofluorenen, die in 7-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, z. B. eine Benzoyloxy-, Acetoxy-oder Propionyloxygruppe, und in 2-Stellung eine Ester-, Nitril- oder Säureamidgruppe enthalten, ausgegangen werden.If the synthesis is carried out starting from 7-methoxy-i-oxo-2-methyl-i, 2, 3, 4, 10, i-hexahydrofluoren-2-carboxylic acid methyl ester of the formula by, the corresponding hexahydrofluorene derivatives are obtained, e.g. B. 7-methoxy-2-methyli-ethyl-i, 2, 3., 4, io @ i-hexahydrofluorene-2-carboxylic acid of the formula In an analogous manner, i-ketohydrofluorenes which have a free or esterified hydroxyl group in the 7-position, e.g. B. a benzoyloxy, acetoxy or propionyloxy group, and containing an ester, nitrile or acid amide group in the 2-position, can be assumed.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten i-Ketohydrofluorene, z. B. der 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, a, 3" 4-itetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester, lassen sich z. B. wie folgt herstellen: 41,4Gewichtsteile m-Methoxybenzyl-malonsäurediäthylester der Formel führt man in Benzollösung mittels 3,45 Gewichtsteilen Natrium in die Natriumverbindung über. Diese fällt dabei zum Teil kristallinisch aus und wird nach dem Abkühlen mit 33 Gewichtsteilen Glutarsäureäthylesterchlorid umgesetzt. Zur Beendigung der Reaktion wird noch '/,Stunde gekocht, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Die Benzollösung wird mit Kohlensalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt (KP."", 182 'bis i87°) und hat die Formel 37 Gewichtsteile dieses Ketotriesters löst man in 25o Volumteilen looo/oiger Phosphorsäure und erwärmt die Mischung 5 Stunden auf 5o bis 6o°'. Die rotbraun gefärbte klare Lösung wird nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das rote Cyclisierungsprodukt der Formel wird ohne weitere Reinigung mit einer Mischung von ioo Volumteilen Methanol und Zoo Volumteilen 45°/oiger wäßriger Kalilauge auf dem Wasserbad verseift. Die in .üblicher Weise isolierte Tricarbonsäure wird durch Erhitzen im Vakuum bei etwa ioo° decarboxyliert. Die dabei erhaltene Dicarbonsäure der Formel wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 233 bis 235° unter Zersetzung.The i-ketohydrofluorene used as starting materials, e.g. B. 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, a, 3 "4-itetrahydrofluoren-2-carboxylic acid methyl ester, can be prepared, for example, as follows: 41.4 parts by weight of m-methoxybenzylmalonic acid diethyl ester of the formula it is converted into the sodium compound in benzene solution using 3.45 parts by weight of sodium. Some of this precipitates in crystalline form and, after cooling, is reacted with 33 parts by weight of ethyl glutarate chloride. To end the reaction, the mixture is boiled for a further half an hour, then cooled and poured into water. The benzene solution is washed with carbon salt solution, dried and evaporated. The reaction product is purified by distillation in a high vacuum (KP. "", 182 'to 187 °) and has the formula 37 parts by weight of this keto triester are dissolved in 250 parts by volume of 100% phosphoric acid and the mixture is heated to 50 to 60 ° for 5 hours. The red-brown colored clear solution is poured into ice water after cooling and extracted with ether. The red cyclization product of the formula is saponified without further purification with a mixture of 100 parts by volume of methanol and zoo parts by volume of 45% aqueous potassium hydroxide solution on a water bath. The tricarboxylic acid isolated in the customary manner is decarboxylated by heating in vacuo at about 100 °. The resulting dicarboxylic acid of the formula is recrystallized from acetone and melts at 233 to 235 ° with decomposition.

32,6 Gewichtsteile dieser Säure verestert man mittels Diazomethan und erhitzt den so gewonnenen öligen Dimethylester zwecks Dieckmannkondensation in 32o Volumteilen Benzol mit Natriummethylat, erhalten aus 4,94 Gewichtsteilen Natrium und Methanol. Nach 24 Stunden wird gekühlt, eine Mischung von 11o Volumteilen Methyljodid und 11o Volumteilen Methanol zugegeben, 12 Stunden stehengelassen und zum Schluß noch 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Die gekühlte Mischung gießt man hierauf in die berechnete Menge eiskalte Essigsäure, wäscht das Lösungsmittel mit Sodalösung und Wasser und verdampft zur Trockne. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der dabei erhaltene 7-Methoxy-l-oxo-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2,-carbonsäuremethylester siedet unter o,o5 mm bei 18o°. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt er bei 95 bis 97o.32.6 parts by weight of this acid are esterified using diazomethane and the oily dimethyl ester obtained in this way is heated for Dieckmann condensation in 320 parts by volume of benzene with sodium methylate, obtained from 4.94 parts by weight of sodium and methanol. After 24 hours, the mixture is cooled, a mixture of 110 parts by volume of methyl iodide and 11o parts by volume of methanol is added, the mixture is left to stand for 12 hours and then refluxed for a further hour. The cooled mixture is then poured into the calculated amount of ice-cold acetic acid, the solvent is washed with soda solution and water and evaporated to dryness. The residue is distilled in a high vacuum. The 7-methoxy-1-oxo-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2, carboxylic acid methyl ester obtained in this way boils below 0.05 mm at 180 °. Recrystallized from methanol, it melts at 95 to 97o.

In gleicher Weise gelingt es, in 2-Stellung höhere Kohlenwasserstoffreste einzuführen, indem man statt Methyljodid z. B. Alkylhalogenide, wie z. B. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyljodid, verwendet.In the same way it is possible to obtain higher hydrocarbon radicals in the 2-position introduce by instead of methyl iodide z. B. alkyl halides, such as. B. Ethyl, Propyl, isopropyl or butyl iodide is used.

Ähnlich dem oben beschriebenen Verfahren läßt sich der 7-Methoxy-l-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4, 10, 11-hexahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester herstellen, indem im Laufe der Synthese die Äthylendoppelbindung hydriert wird.The 7-methoxy-1-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4, 10, 11-hexahydrofluorene-2-carboxylic acid methyl ester can be prepared in a similar manner to the process described above by hydrogenating the ethylene double bond in the course of the synthesis.

Beispiel 2 5 Gewichtsteile 7-Methoxy-l-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester, gelöst in 75 Volumteilen Benzol, setzt man bei etwa o° mit einer aus o,65 Gewichtsteilen Magnesium, 3,75 Gewichtsteilen Methyljodid und 75 VolUnlteilen Äther hergestellten Grignard-Lösung um. Nach anschließendem Kochen auf dem Wasserbad wird die Reaktionsmischung gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene rohe Umsetzungsprodukt wird sodann in 5o Volumteilen goo/oiger Ameisensäure gelöst und auf etwa 9o° erwärmt. Nach beendeter Wasserabspaltung wird in Wasser gegossen, in Äther aufgenommen und das Lösungsmittel nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen verdampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung nach den Angaben im Beispiel 1 verseift. Aus dem als Öl erhaltenen sauren Verseifungsprodukt kristallisiert die 7-Methoxy-2-methyl-l-methylen-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure vom F. 125 bis 127' unter Zersetzung und der Formel Zwecks Absättigung der semicyclischen Doppelbindung löst man 2,5 Gewichtsteile der obengenannten ungesättigten Säure in 50o Volumteilen 1o/oiger Natronlauge und 'hydriert in Gegenwart von 5 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysatörs. Das durch Ansäuern der alkalischen Lösung in fester Form erhaltene Hydrierungsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und stellt die 7-Methoxy- i, 2-dimethyl- i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carl>onsäure vom F. i74, bis i76° und der Formel dar. Man erhält daraus die 7-Oxy-i, 2-dimethyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäure durch Spaltung der Methoxygruppe gemäß Beispiel i.Example 2 5 parts by weight of 7-methoxy-1-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid methyl ester, dissolved in 75 parts by volume of benzene, are added at about 0 ° to one of 0.65 parts by weight of magnesium , 3.75 parts by weight of methyl iodide and 75 parts by volume of ether. After subsequent boiling on the water bath, the reaction mixture is worked up according to Example 1. The crude reaction product obtained is then dissolved in 50 parts by volume of goo / oiger formic acid and heated to about 90 °. After the elimination of water has ended, it is poured into water, taken up in ether and, after washing with water and drying, the solvent is evaporated. The residue is saponified according to the information in Example 1 without further purification. Crystallized from the resulting oil as acidic saponification product, the 7-methoxy-2-methyl-l-methylene-1, 2, 3, 4-tetrahydro fluorene-2-carboxylic acid, melting at 125 to 127 'with decomposition and of the formula In order to saturate the semicyclic double bond, 2.5 parts by weight of the abovementioned unsaturated acid are dissolved in 50 parts by volume of 10% sodium hydroxide solution and the mixture is hydrogenated in the presence of 5 parts by weight of a nickel catalyst. The hydrogenation product obtained in solid form by acidifying the alkaline solution is recrystallized from methanol and provides 7-methoxy-i, 2-dimethyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carlic acid with a melting point of 174 to 176 ° and the formula The 7-oxy-i, 2-dimethyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid is obtained therefrom by cleavage of the methoxy group according to Example i.

Läßt man in den vorhergehenden Beispielen auf die i-Ketoliydrofluorene, z. B. den 7-Methoxyi-oxo-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluoren-2-carbonsäuremethylester, z. B. ein höheres Alkylmagnesiumhalogenid einwirken, so erhält man als Endprodukte in i-Stellung höher substituierte Tetrahydrofluorene. Zur Herstellung auch in 2-Stellung höher substituierter Tetrahydrofluorene geht man von in 2-Stellung höher substituierten i-Ketohydrofluorenen aus.If one leaves the previous examples on the i-ketolydrofluorene, z. B. the 7-Methoxyi-oxo-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrofluorene-2-carboxylic acid methyl ester, z. B. act a higher alkyl magnesium halide, the end products are obtained Tetrahydrofluorene more highly substituted in the i-position. For production also in 2-position more highly substituted tetrahydrofluorene is assumed to be more highly substituted in the 2-position i-ketohydrofluorenes from.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of hydrofluorene-2-carboxylic acids and their derivatives, characterized in that i-ketohydrofluorenes which have a functionally modified carboxyl group in the 2-position in addition to a hydrocarbon radical and a free phenolic hydroxyl group in the 7-position or a group which can be converted into such a group contain, for the purpose of introducing a hydrocarbon radical in i-position with a corresponding organometallic compound, the newly formed tertiary hydroxyl group is removed directly or indirectly and optionally the functionally modified carboxyl group in the 2-position and / or the substituents in the 7-position into a free carboxyl - or hydroxyl group transferred and non-aromatic multiple carbon bonds hydrogenated at any reaction stage after the reaction with the organometallic compound.

2. The method according to claim i, characterized characterized in that one is i-ketohydrofluorene which is in the 2-position in addition to a hydrocarbon radical a functionally modified carboxyl group and a free phenolic group in the 7-position Contain hydroxyl group or a group which can be converted into such, for the purpose of introduction of a hydrocarbon radical in the i-position with a corresponding organometallic Compound converts, the newly formed tertiary hydroxyl group directly with cleavage removed from water, the double bond formed is saturated with hydrogen, if necessary the modified carboxyl group in the 2-position and / or the substituents in 7-position before or after the hydrogenation into a free carboxyl or hydroxyl group convicted.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that in 7-position etherified 7-oxy-i-oxo-2-alkylhydrofluoren-2-carboxylic acid esters for the purpose of Introducing an alxyl radical in i-position with an alkylmagnesium halide, the newly formed tertiary hydroxyl group is removed directly with elimination of water, the double bond formed is saturated with hydrogen, the 2-carboxylic acid ester and optionally hydrolyzed the 7-ether before or after the hydrogenation.

4. Procedure according to claim i to 3, characterized in that the compounds obtained esterified with free carboxyl group.

5. The method according to claim i to 4, characterized characterized in that the compounds obtained have a free phenolic hydroxyl group esterified or etherified.

6. The method according to claim i to 3 and 5, characterized in that that the reaction products with free carboxyl groups are converted into their salts.