DE706695C

DE706695C - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Abkoemmlingen des Sulfanilamids

Info

Publication number: DE706695C
Application number: DEN42068D
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Werner Loop
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1938-06-09
Filing date: 1938-06-09
Publication date: 1941-06-03

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Abkömmlingen des Sulfanilamids Die therapeutische Verwendung der Sulfanilamidverbindungen wird bekanntlich durch ihre geringe Wasserlöslichkeit und die saure Reaktion der wässerigen Lösung ihrer Salze wesentlich eingeschränkt. Man hat diesen Mangel schon ,auf verschiedene Weise zu beseitigen versucht, unteranderem durch Einführen wasserlöslich machender saurer Gruppen, z. B. Sulfönsäure- oder Carboxylgruppen, in das Molekül der Verbindungen und darauffolgende Salzbildung mit starken Basen. Diese Salze zeigen ,aber :eine geringere bactericide Wirkung als die zugrunde liegenden, unsubstituierten Sulfanilamidverbindungen und treten nicht in den Liquor über, was wahrscheinlich auf die in wässeriger Lösung erfolgende Ionenbildung zurückzuführen ist.
Um molekularlösliche Stoffe zu :erhalten, hat man bereits eine Kondensation der Glukose mit dem Sulfanlamid vorgenommen (vgl. Chemisches Zentralblatt 1937/11, 1191 und 1192). Jedoch ist diese Verbindung gegen Säuren, Alkalien und Kohlenhydrat spaltende Fermente unbeständig, und ihre Löslichkeit ist gegenüber dem Sulfanilamid nicht oder nur unwesentlich erhöht.
Es wurde nun gefunden, daß man unter Vermeidung der angeführten Nachteile eine genügende Löslichkeitserhöhung erzielt, wenn man körpereigene Aminozucker, wie Glukosamin oder Chondrosamin, so in das Molekül der Sulfanilamidverbindungen einführt, daß das Stickstoffatom des Aminozuckers mit dem Schwefelatom der in p-Stellung zur ringständigen Aminogruppe sitzenden S:ulfonrsäuregruppe verbunden ist. Da bei diesen Verbindungen das reduzierende Kohlenstoffatom des Zuckerrestes frei ist, zeigen sie alle Eigenschaften der Aldosen.
Zum Unterschied von den literaturbekannten Kohlenhydratverbindungen aromatischer Amine (z. B. J. f. prakt. Chem. (2) Bd. 37, 291 [t888]), speziell des Sulfanilamids (Chemisches Zentralblatt 1937/2, i i 9 i und 1192) ist die Löslichkeitserhöhung zur Herstellung von Injektionslösungen ausreichend. Ferner sind die von uns hergestellten Stoffe beständig gegen verdünnte Säuren, Alkalien und Fermente. Neben der Löslichkeitserhöhung bewirkt der Aminozuckerrest gleichzeitig eine Entgiftung der Sulfanilamidverbindung.
Sulfanilamidverbindungen stellt man dar, indem man entsprechende Sulfochloride mit dem Amin im überschuß zur Umsetzung bringt, wobei theoretisch nur 5oojo des Amins im Sinne der Amidbildung verbraucht werden. Dieses Verfahren führt bei den Aminozuckern wegen ihrer Unbeständigkeit nicht zum Ziel. Es muß vielmehr aus dem salzsauren Salz durch 15 ojoige Natronlauge die Base im Tempo der Amidbildung in Freiheit gesetzt werden. Verwendet man eine Aufschlämmung des Sulfonsäurechlorids in einer konzentrierten Lösung des salzsauren Aminozuckers, so erhält man bei Zimmertemperatur Ausbeuten von 7o bis 8oo;o. Dabei ergibt sich der Vorteil. daß der Aminozucker restlos im Sinne der gewünschten Umsetzung ausgenutzt wird. Aus dem z. B. erhaltenen p-Acetaminobenzolsulfonsäu@-eglukosamid werden dann nach bekanntem Verfahren die gewünschten, am Aminostickstoff substituierten Abkömmlinge des p-Aminobenzolsulfonsäureglukosamids dargestellt. Beispiele 1. 12o g salzsaures Glukosamin werden mit 12o ccm Wasser übergossen und unter Rühren mit 16o ccm 15o'oiger Natronlauge versetzt. In der Lösung wird möglichst schnell das aus 120g Acetanilid und Chlorsulfonsäure erhaltene; p-Acetaminobenzolsulfonsäurechlorid aufgeschlämmt. Wenn unter Rühren' oder Schütteln der pH-Wert auf 7 bis 8 gefallen ist, gibt man unter dauerndem Rühren 4o ccm 15o:oige Natronlauge hinzu und wartet mit der erneuten Zugabe, bis der pH-Wert wieder auf 7 gesunken ist. Im ganzen werden viermal je 4o cctn und darauf noch einmal 2o ccm der Lauge hinzugegeben. Das' Sulfochlorid löst sich allmählich auf. Wenti das Glukosamin annähernd umgesetzt ist, kristallisiert das p-Aoetaminobenzolsulfon-. säureglukosamid (1) aus. Die Verbindungkann aus Alkohol umkristallisiert werden: Weiße Nadeln. F. 125° unter Zersetzung. ' 2. 1 oo g von 1 werden in 1 ooo ccm 5ooiger Salzsäure bei 70- gelöst, evtl. filtriert, und bei 4o° aufbewahrt, bis die Acidität konstant geworden ist. Es wird mit lo%iger Sodalösung. neutralisiert, entfärbt und auf etwa 1/3 des Volumens eingeengt. Beim Einengen oder im Eisschrank erfolgt die Kristallisation des p-Aminobenzolsulfonsäureglu- , kosamids (2). Die Substanz kann aus Wasser oder verdünntem Alkohol umkristallisiert werden. Weiße Nadeln. F. bei schnellem Erhitzen unscharf bei 195° unter Zersetzung.
3. 4o g salzsaures Chondrosamin werden mit 4o ccm Wasser übergossen. Zu dieser Lösung kommt das aus 40 g Acetanilid und Chlorsulfonsäure gewonnene Sulfonsäurechlorid. Unter Rühren oder Schütteln wird die Mischung mit 15o'oiger Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert von etwa 9 erreicht ist. Dann rührt oder- schüttelt man, bis der PH-Wert auf 7 bis 8 gefallen ist. Man führt dann ebenso weitere Natronlauge hinzu, im ganzen 1 1o ccm. Wenn das Chondrosamin annähernd umgesetzt ist, kristallisiert das p-Acetamillobenzolsulfonsäurechöndroanmid aus (3). Die Verbindung kann aus Alkohol oder wenig Wasser umkristallisiert werden. Weiße Nadeln, die sich beim Erhitzen über 1 oo° zersetzen.

Claims

hAT2NTANSPitUC11: Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Abkömmlingen des Sulfanilamids von hoher Beständigkeit gegen verdünnte Säuren, Alkalien und Fermente, dadurch gekennzeichnet, daß man mittels Alkali aus dem Chlorhydrat frisch in Freiheit gesetzte Glukosamin- oder Chondrosaminbase mit p-Acylaminobenzolsulfonsäurechlorid umsetzt und aus dem so erhaltenen Amid gegebenenfalls die Acylgruppe abspaltet.