DE706059C

DE706059C - Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide, insbesondere des Morphins

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Publication number: DE706059C
Application number: DER98824D
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1935-04-02
Filing date: 1935-05-30
Publication date: 1941-05-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide, insbesondere des Morphins Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide. Unter diesen kommt in .erster Linie das Morphin, ferner z. B. das Codein in Betracht. Solche Opiumalkaloide-wurden bisher zu therapeutischen Zwecken regelmäßig in Form ihrer Hydrochloride verwendet. Außerdem sind bereits das Morphinlactat, das Morphintartrat und ähnliche Salze zu gleicher Verwendung wie das Hydrochlorid bekanntgeworden. Die Erfindung bezweckt, neue Salze dieser Ausgangsstoffe zu schaffen und hierdurch deren Verwendungsbereich zu therapeutischen Zwecken wesentlich zu erweitern, insbesondere neue Abstufungen der Wirksamkeit dieser Alkaloide herzustellen.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die therapeutische Wirkung der Opiumalkaloide wesentlich verändert, insbedere erhöht wird, wenn man diese nicht in Form ihrer Hydrochloride, sondern in Form anderer Salze verwendet, welche mit Säuren gebildet sind, die gemäß der Erfindung ,ausgewählt sind.
Gemäß der Erfindung werden für die Verbindung mit den in Betracht kommenden Basen Säuren ausgewählt, die vier sekundäre Alkoholgruppen enthalten. Klinische Versuche haben gezeigt, daß die Salze dieser Säuren langsamer in die Nervenzellen eindringen und langsamer aus diesen ausgeschieden werden, was in vielen klinischen Fällen erwünscht ist, um eine lang anhaltende Schmerzunempfindlichkeit zu erzielen. Außerdem :ergab sich für die neuen Salze der Vorteil, daß sie durch den Urin leicht abgeschieden «erden können, ohne Störungen der Urn-1-abscheidung mit sich zu bringen, wie sie für das Morphinhydrochlorid bekannt sind.
Insbesondere für Morphinsalze haben A m s 1 e r und S t e n der (Arch. f. exp. Path. und Pharm. 1931, S. 16o, igm) gezeigt, daß die intravenöse Einspritzung der Salze die lokalanästhetischeWirkung verstärkt, die man zuvor an der Hornhaut, z. B. eines Versuchshaninchens, mittels eines üblichen Lokalanästhetikuins, wie Cocainhydrochlorid, erzeugt und fast abklingen lassen hat. Wenn man in diesem Augenblick, in dem die lokale Unempfindlichkeit fast vollständig verschwunden. ist, eine Lösung des Salzes einspritzt, so läßt sich das dann plötzlich auftretende Wiederaufleben der lokalanästhetischen Wirksamkeit in Anlehnung an den üblichen Regnier-Test (Ball. Sciences. Pharm. 1923, Bd.3o, S. 58o bis 646) messen. Auf diese Weise hat sich z. L. für das 1lorpliingluconat ein Wiedvransteigen der lokalanästhetischen Wirkung um 15o ergeben. Es eignet sich in vurscliiedeileiu-. Maße, je nachdem, welche lange oder kurzd°@ Nachwirkung der Einspritzung, welche Ge'#.' wöhnung an diese und welche Dosierung im Einzelfall gewünscht wird oder vermieden werden soll. Man besitzt also vermöge der neuen Salze für Heilzwecke eine griil"ere Austuahlmöglichkeit, die es z. B. erlaubt, entweder eine plötzliche besonders intensive Wirkung des Alkaloidsalzcs oder eine wenigur plötzliche, aber länger nachhaltende Wirkung, zu erzielen. So hat sich gerade für diejenigen der neuen Salze, bei denen das gemessene Wiederansteigen der lokalen Unempfindlichkeit verhältnismäßig gering war, bei der klinischen Behandlung eine viel län-er anlialtc-nde Wirkung ergeben. Insbesondere für das Morphingluconat zeigt es sich, diU; matt es %-icl wirksamer als das Hydrochlorid gegen Aunungsbeschcverden verwenden kann. Auch die schmerzstillende Wirkung gellt bei den nettci, Salzen viel befriedig eil der vor sich als bei den üblichen Morpliii)salzcit. Schließlich sind die neuen Salze auch zum Eiaschläfern hei vielen Individuen besser zu vertuenden, bei denen sich sonst bei Verwendung von 1Ioi-pliinliydroclilorid ein Brechreiz ergibt, der sich insbesondere beim lIorphingluconat nie einstellte.
Als vier sekundäre Alkoholgruppen enthaltende Säuren kommen in erster Linie solche in Betracht, die Wasser- oder lipoidlösIiche Salze bildet), insbesondere solche, die entsprechl-nd ihrer Zugehörigkeit . ztir IIoftineistersclien Reihe Gelatinen ztt quel:en vermögen und ein hohes Eindringungsvcrmögen in Zellen besitzen. Unter dieser) Säuren sind außer der Gluconsiure vor allem die Chinasäure, ferner die Schleimsäure (1Iucinsätu-e i und die Saccharinsäure nach der Erfindung als geneigt zu nennen.
Um eine besondere Wirksamkeit der gemäß der Erfindung gebildeten Salze zu erzielen, empfiehlt es sich, statt, wie im einfachsten Falle möglich, die Säure tit)mittelbar auf die freie Base einwirken zu lassen. eine doppelte Umsetzung vorzunehmen, und zwar insbesondere zwischen einen) mineralsauren Salz der Alkaloidbase und einem Metallsalz einer Säure, die vier sekundäre Alkoholgruppen enthält.

Das Beispiel der Gluconsäure -neigt übrigens, daß die Erfindung nicht auf das Vorhandensein. voll nur vier Alkoholgruppen beschränkt ist, sondern daß die Säure z. B. edle fünfte primäre Alkoholgruppe tragen kann. In erster Linie kommen 1lonocarbllnsättren zur ller s:(>11.111"- der ileuell Salze in

Die folgenden Ausführungsbeispiele zeigen,

in welcher Weise die Herstellung der neuen

Salze im einzelnen durchgeführt werden kann.

.": Beispiel i

Herstellung

v-önMorphingluconatlösungdurch

doppelte (:nlsetzung

\Iaa stellt durch doppelte Umsetzung zu-

nächst blorpllingluconat entsprechend einem

Verhältnis von o,8o; g Base auf i oo Teile

Wasser her, indcin man i g lVIorphinhydro-

chlorid sich finit einem geringen t: berschuß

von (:alciuinglttcoilat umsetzen läbt.

Die erzielte Lösung enthält eine Menge

voll Morphingluconat, die i""g Morphin-

hydrochlorid pro Kubikzentimeter entspricht;

die kleine, sich aus der doppelten Umsetzung

ergebende Menge von Calciumchlorid beein-

trächtigt die Wirkung des neuen Morphin-

Salzes In Lösung 1I1 keiner Weise.

Beispiel

llerstellung

einer 64ecu-ichtsprozentigen

Lösung von Morphingluconat

mittels Gluconsäure

Man c-rhält eine sehr konzentrierte, 64ge-

wichtsprozentige, wäßrige Lösung voll Mor-

phin gIuconat, indem man zu 5 Gewichtsteilen

liydratisici-tein Morphin 6,9 Volumteile

52(1'oiger Gluconsäure zusetzt.

Durch Erhitzen der Mischung im Wasser-

bad wird die Mischung nahezu homogen,

und mal) erhält schließlich eine sirupartige,

vollkommen klare Flüssigkeit, die in destillier-

tem Wasser vollständig löslich ist. Die Aus-

beute al) 64gewichtsprozentiger Morphin-

gluconatlösung beträgt i2,:1 Geiuichtsteile.

Beispiel 3

1-icrstellung einer Lösung, die

einer 5@@;'oig-en Morphinhydro-

cliloridlösting äquivalent ist

1lsin löst ohne Schwierigkeit 22,i9 Ge-

«-ichtsteile von hydratisiertem Morphin in

einer Menge von Gluconsäure, die sehr viel

größer ist als der theoretisch erforderliche

Betrag, etwa in cil);r Lösung von etwa 25Vo-

lMntteilen ; Stl;oiger Säure in 15o Volumteilen

destillierten Wassers.

Man rührt vorsichtig und stetig, indem man

das Wasserbad auf ; o erhitzt, und stellt

schließlich auf ein Volumen von 55o Teilen

ein. «-as einen Titer der Morphingluconat-

löstutg ergibt, der einer 5o'uigen Morphin-

hydrochloridlösung entspricht.

Für Morphinsalze z«-eillasisclier Säuren, die

der Formel C,IlI,,Os entsprechen, wie z. B.

die Schleimsäure und Saccharinsäure, verfährt man in der oben angegebenen Weise, um die gewünschten Titer an Morphin zu erhalten, indem man jedesmal für 21 Gewichtsteile der jeweiligen zweibasischen Säure 6o Teile hydratisiertes Morphin verwendet.

Für Codeinsalze sind die Verfahrensweisen genau die gleichen, wobei man jedoch entsprechend dem Molekulargewicht des hydratisierten Codeins Beträge von etwa 3 z,7 Teilen hydratisiertem Codein auf z9,6 Teile Gluconsäure und 63,4 Teile des gleichen hydratisierten Codeins auf 21 Teile Schleimsäure oder Saccharinsäure nehmen muß.
' Beispiel 4 Herstellung von schleimsaurem Morphin a) Man löst 2 Teile Morphinhydrochlozdd und o,72 Teile Calciummucinat in Wasser; die .auf Zoo Volumteile verdünnte Lösung entspricht in der Morp:hinwirkung einer z %igen Lösung von Morphinhydrochlorid.
b) Man fügt z Mol kristallisierter Schleünsäure (Zerfall: bei ungefähr 210-) 2 Mol Morphinbase zu, die in Wasser suspendiert ist. Man erhöht die Temperatur im Wasserbad auf 70° und fügt nach und nach eine wäßrige Lösung verdünnter Schleimsäure bis zum vollständigen Verschwinden .der Mozphinbase zu. Man stellt dann auf den gewünschten Alkaloidtiter .ein. Beispiel 5 Herstellung von festem Morphingluconat Man gibt 3,03g hydratisierte Morphinbase zu einer genau titrierten Lösung von Gluconsäure. Der Titer wird durch das Siedeverfahren festgestellt, und man nimmt eine solche Menge von Lösung der Säure, daß sie 1,96 g Säure auf z o bis 15 g Wasser enthält. Der Vorgang wird bei 6o' durchgeführt. Man filtriert dann ab, um :eine sehr kleine Menge von nicht gelöstem Morphin abzutrennen. Man wäscht das Filter mit Wasser aus und dampft das Wasser im Vakuum oder im Wasserbad ab. Man erhält festes Morphingluconat, das man aufnimmt und im Vakuum über Schwefelsäure trocknet. Das erzielte feste Salz ist äußerst hygroskopisch.

Claims

PATENT AN SPRUCH Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide, insbesondere des Morphins, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base mit .einer Säure, die, ivie Gluconsäure, wenigstens vier sekundäre Alkoholgruppen enthält, entweder durch unmittelbare Einwirkung der Säure auf die freie Base oder durch eine doppelte Umsetzung zwischen einem mineralsauren Salz der Alkaloidbase und einem Salz der Säure verbindet.