DE69323202T2

DE69323202T2 - Ophthalmologische zubereitungen

Info

Publication number: DE69323202T2
Application number: DE69323202T
Authority: DE
Inventors: Kari Fin-33560 Tampere Lehmussaari; Olli Fin-33240 Tampere Oksala; Timo Fin-33710 Tampere Reunamaeki
Original assignee: Santen Oy
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-08-20
Filing date: 1993-08-18
Publication date: 1999-07-01
Anticipated expiration: 2013-08-19
Also published as: DE69323202D1; ZA936094B; NO307952B1; EP0655911A1; ATE175867T1; SE512871C2; CN1089837A; PL307526A1; HUT71897A; CN1041795C; KR100295407B1; SK20995A3; SG49041A1; DE655911T1; NO950595L; PL175860B1; HU226829B1; AU4711793A; SK281092B6; HK1013955A1

Description

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines ophthalomologischen Mittels, insbesondere einer Augentropfenformulierung, die in Kombination Pilocarpin und ein β-Rezeptoren blockierendes Mittel, z. B. Timolol, umfaßt, wobei der pH-Wert der Formulierung von 3,5 bis 5,8 und die Viskosität von 10 bis 25000 mPas reicht, wodurch die Stabilität und die biologische Verfügbarkeit der Augentropfenformulierung verbessert wird. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Formulierung sowie deren Verwendung zur Behandlung von intraokularem Hochdruck und Glaukom.
In der WO 91/19481 ist die Verwendung eines makromolekularen Polymergemischs als Arzneimittelträgesystem offenbart, das in Abhängigkeit vom pH-Wert, von der Temperatur oder der Ionenstärke reversible Gelbildungseigenschaften aufweist.
Aus der EP-Patentanmeldung 253 717 ist die gleichzeitige Verabreichung von einem β-Blocker und Pilocarpin in das Auge in Form einer Augentropfen-Kombinationsformulierung bekannt, die auf einen pH-Wert von 6,0 bis 6,8 gepuffert ist. Die Verwendung einer Kombinationsformulierung anstelle der getrennten Verabreichung der zwei Arzneimittel hat zusätzlich zu nützlichen therapeutischen Wirkungen auch den weiteren Vorteil, daß die Patienten-Complianee verbessert wird.
Die Formulierung gemäß der EP-Patentanmeldung 253 717 hat aber den Nachteil, daß die gebildete Lösung nur für einen kurzen Zeitraum verwendbar ist, aus welchem Grund sie kurz vor dem ersten Gehrauch entweder, indem eine feste Substanz und eine Lösung oder zwei getrennte Lösungen kombiniert werden, hergestellt werden muß. Daher kann die Formulierung gemäß dieser EP-Patentanmeldung nicht in der herkömmlichen Flaschenverpackung oder als Einheitsdosispackung verpackt und an den Verbraucher geliefert werden, da beide Verpackungsformen erfordern, daß die darin enthaltene Lösung zur Verabreichung in das Auge gebrauchsfertig ist und auch ausreichend stabil ist.
Die im EP-Patent 253 717 offenbarte Formulierung stellt strikte Anforderungen an die verwendete Verpackungstechnologie und auch an die Akzeptanz durch den Patienten. Ferner sind die hochkomplizierten Verpackungen wesentlich teurer als die herkömmlichen, da sie so konstruiert sein müssen, daß sie die Herstellung des Mittels kurz vor der Verabreichung möglich machen. Die verschiedenen Komponenten der Formulierung werden durch einen anderen als den Hersteller kombiniert, und somit besteht ein eindeutiges Risiko von Dosierungsfehlern. Damit die Sterilität auch nach dem Mischen der Komponenten gewährleistet ist, enthält die Formulierung antimikrobielle Konservierungsmittel.
Es ist jedoch seit langem bekannt, daß antimikrobielle Konservierungsmittel eine Reihe von Nebenwirkungen auf die Cornea ausüben. Daher werden in der Augentherapie konservierungsmittelfreie Formulierungen, die in Einheitsdosisform abgepackt sind, immer mehr verwendet. Ein weiterer Grund für die Abkehr von Mehrfachdosisbehältern ist, daß insbesondere bei der Verwendung im Krankenhaus der gleiche Behälter für die Verabreichung des Arzneimittels an mehrere Patienten verwendet wird, was das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und die Ausbreitung von ansteckenden Erkrankungen mittels der Augentropfenlösung erhöht.
Erfindungsgemäß haben wir jetzt überraschenderweise entdeckt, daß es möglich ist, eine Kombinations-Augentropfenformulierung herzustellen, in der die gleiche Lösung Pilocarpin und ein weiteres Mittel zur Behandlung von Augenhochdruck, insbesondere einen β-Blocken enthält und die ausreichend stabil ist, daß sie in gebrauchsfertiger Form in herkömmlichen Augentropfenflaschen oder in Einheitsdosisbehältern abgepackt und geliefert werden kann.
Dies wird erfindungsgemäß durch Bereitstellung einer Formulierung erreicht, die einen pH-Wert zwischen 3,5 und 5,8 und eine Viskosität von 10 bis 25000 mPas hat.
Vorzugsweise reicht der pH-Wert von 4,5 bis 5,5, und die Viskosität beträgt nicht mehr als 150 mPas, insbesondere 15 bis 50 mPas.
Die Viskosität wird mit einem Brookfield-Viskosimeter (Typ LVDV-III) bei einer Temperatur von 22ºC und einer Scherrate (D) von 1 s&supmin;¹ für Viskositäten im Bereich von 100 bis 25000 mPas und einer Scherrate von 8 s&supmin;¹ für Viskositäten im Bereich von 10 bis 100 mPas gemessen.
Es ist bekannt, daß die Stabilität von Pilocarpin abnimmt, wenn der pH-Wert nahezu neutral wird. Bei einem pH-Wert von 6 oder darüber ist Pilocarpin nur für wenige Wochen oder sogar wenige Tage stabil. Durch Senken des pH-Wertes unter 6 wird der Abbau von Pilocarpin deutlich vermindert, und es ist für kommerzielle Zwecke ausreichend stabil.
Wenn der pH-Wert gesenkt wird, ist jedoch die biologische Verfügbarkeit der Wirkstoffe verglichen mit den fast neutralen Lösungen vermindert. Erfindungsgemäß wird die Verminderung der biologischen Verfügbarkeit kompensiert, indem die Viskosität der Formulierung gesteigert und somit ein Produkt bereitgestellt wird, daß eine längere Kontaktzeit mit der Augenoberfläche ermöglicht.
Die erfindungsgemäß in Kombination mit Pilocarpin zu verwendenden Mittel zur Behandlung von Augenhochdruck sind im Allgemeinen Carboanhydrasehemmstoffe, Prostaglandine oder andere Mittel, von denen im Fachgebiet bekannt ist, daß sie adrenerge Rezeptoren blockieren oder aktivieren, wie β-Rezeptoren blockierende Mittel, für die typische Beispiele Carteolol, Befunolol, Metipronalol, Piridolol, Betaxolol, Levobutanol und insbesondere Timolol sowie ihre ophthamologisch verträglichen Salze und Prodrugs sind.
Das ophthalmologisch verträgliche Trägervehikel ist vorteilhafterweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem ophthalmologisch verträglichen organischen Lösungsmittel, die als solche im Fachgebiet bekannt sind. Das erfindungsgemäße Mittel kann auch weitere ophthalmologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Zur Regulierung oder Stabilisierung des pH-Wertes können herkömmliche pH-Wert- regulierende Mittel, wie Säuren oder Basen, oder geeignete Puffer, wie Phosphatpuffer, Boratpuffer, Acetatpuffer oder Citratpuffer, verwendet werden. Zur Regulierung der Tonizität des Produktes können herkömmlicherweise zu diesem Zweck eingesetzte Substanzen verwendet werden, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerin, Mannitol, Sorbitol, Natriumborat und Natriumacetat.
Die Viskosität wird eingestellt, indem in der Formulierung ein geeignetes die Viskosität steigerndes Mittel in einer Menge verwendet wird, die das gewünschte Viskositätsniveau ergibt. Übliche Beispiele sind die Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellülose (HPMC; z. B. Methocel von Colorcon, GB), Natriumcarboxymethylcellulose (z. B. Blanose von Aqualon, GB), Methylcellulose (z. B. Methocel A von Colorcon, GB), Polyvinylpyrrolidon (z. B. Plasdon von GAF, GB), Polyvinylalkohole (z. B. Polyviol von Wacker Chemicals, GB), Dextrane (z. B. Dextran von Sigma, USA), Polyacrylsäuren (z. B. Carbopol von Goodrich, GB). Die zuzufügende Menge des Polymers hängt zusätzlich zum gewünschten Viskositätsniveau auch vom verwendeten Polymer ab und kann vom Fachmann leicht bestimmt werden. Zusätzlich zur Erhöhung der Viskosität der Formulierung kann die Verwendung dieser Polymere weitere Vorteile haben, wie eine Gleitmittelwirkung auf das Auge sowie eine stabilisierende Wirkung auf den Tränenfilm, die für Patienten, die beispielsweise an trockenen Augen leiden, vorteilhafte Wirkungen sind.
Wenn ein antimikrobielles Mittel notwendig ist, wie bei der Verpackung des Mittels in Mehrfachdosisbehälter, aber nicht bei ihrer Verpackung in Einheitsdosisbehälter, können für diesen Zweck bekannte Mittel als solche oder in Kombination verwendet werden, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Quecksilbersalze, Thiomersal, Chlorhexidin, Chlorbutanol.
Eine vorteilhafte erfindungsgemäße Augentropfenformulierung wird in sterilem Wasser als Trägervehikel hergestellt und hat die nachstehende Zusammensetzung (% Gew./Vol.): Pilocarpin-HCl 1-5%, vorzugsweise 2-4%, in Kombination mit einem β-Blocker, insbesondere Timolol, in einer Menge von 0,1-1%, vorzugsweise 0,25-0,5%, HPMC als Viskositätsverstärker in einer Menge von 0,3 bis 1%, so daß eine Viskosität von 10 bis 150 mPas, vorzugsweise 15 bis 50 mPas erhalten wird, und Citratpuffer, so daß ein pH-Wert von 4,5-5,5 erhalten wird. Zusätzlich kann die Formulierung ein verträgliches mikrobizides Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, üblicherweise in einer Menge von 0,04-0,2 mg/ml, enthalten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Augentropfenformulierung gemäß der vorstehenden Definition, umfassend das Kombinieren von Pilocarpin und einem weiteren Mittel zur Behandlung von Augenhochdruck mit einem ophthalmologisch verträglichen Träger, das Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von 3,5 bis 5,8 und der Viskosität auf einen Wert von 10 bis 25000 mPas und, wenn möglich, das Zugeben anderer ophthahhologisch verträglicher Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft auch die, Verwendung der Augentropfenformulierung zur Behandlung von Augenhochdruck und Glaukom.
Die Erfindung wird mit den nachstehenden Beispielen veranschaulicht. Beispiel 1 Mehrfachdosisformulierung
Die Augentropfenformulierung gemäß diesem Beispiel wird in drei Stufen hergestellt. Im ersten Schritt wird die Hydroxypropylmethylcellulose in sterilem Wasser gerührt. Die Lösung wird in einem Autoklaven sterilisiert. Die autoklavierte Lösung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Im zweiten Schritt werden Benzalkoniumchlorid, Citronensäure, Natriumcitrat, Pilocarpinhydrochlorid und Timololmaleat in sterilem Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird durch Filtration auf einem Filter mit einer Porengröße von 0,2 um sterilisiert.
Im dritten und letzten Schritt werden die in den zwei vorstehenden Schritten hergestellten Lösungen aseptisch kombiniert und gemischt, bis sie eine homogene Lösung bilden. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,3 und ihre Viskosität 25 mPas. Die Lösung wird in herkömmliche Augentropfenflaschen abgepackt. Beispiel 2 Einheitsdosisformulierung
Die Lösungen werden gemäß dem Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,3 und die Viskosität 25 mPas. Die Lösung wird in Einheitsdosisbehälter abgepackt.

Beispiel 3

Einheitsdosisformulierung

Zusammensetzung (mg)
Pilocarpin-HCl 20,0
Timololhemihydrat 5,12
Citronensäuremonohydrat 2,40
Natriumcitratdihydrat 4,00
HPMC 5,0
Steriles Wasser ad 1,0 ml
Die Lösung wird gemäß dem Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,3 und die Viskosität 25 mPas. Die Lösung wird in Einheitsdosisbehälter abgepackt. Durch Zugabe von 0,10 mg/ml Benzalkoniumchlorid zur Formulierung wird eine entsprechende Mehrfachdosisformulierung erhalten.

Beispiel 4

Zusammensetzung (mg)

Pilocarpin-HCl 20,0
Timololmaleat 6,84
Citronensäuremonohydrat 1,12
Natriumcitratdihydrat 5,79
Benzalkoniumchlorid 0,10
Polyvinylalkohol 115000 40,00
Steriles Wasser ad 1,0 ml
Die Lösung wird gemäß dem Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,3 und die Viskosität 35 mPas.

Beispiel 5

Zusammensetzung (mg)

Pilocarpin-HCl 20,0 mg
Betaxolol-HCl 5,5 mg
HPMC 5,0 mg
NaOH/HCl ad pH-Wert 5,3
Steriles Wasser ad 1,0 ml
Die Lösung wird gemäß dem Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,3 und die Viskosität 25 mPas.

Beispiel 6

Nachstehend ist die Herstellung von zwei hochviskosen Produkten beschrieben.

Zusammensetzung (mg)

Pilocarpin-HCl 20,0
Timololmaleat 6,84
Citronensäuremonohydrat 1,12
Natriumcitratdihydrat 5,79
Benzalkoniumchlorid 0,10
Carbopol 941 9,0
Natriumhydroxid Q. s. ad pH-Wert 5,0-5,5
Steriles Wasser ad 1,0 g
Die Lösung wird gemäß dem Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,2 und die Viskosität 24000 mPas.
Pilocarpin-HCl 20,0
Timololhemihydrat 5,12
Citronensäuremonohydrat 1,12
Natriumcitratdihydrat 5,79
Benzalkoniumchlorid 0,10
Carbopol® 941 7,5
Natriumhydroxid Q. s. ad pH-Wert 5,0-5,5
Steriles Wasser ad 1,0 g
Die Lösung wird gemäß dem Beispiel 1 hergestellt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung ist 5,5 und die Viskosität 13700 mPas.

Claims

1. Verwendung von Pilocarpin und einem β-Rezeptoren blockierenden Mittel in Kombination zur Herstellung einer Augentropfenformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß zur Stabilisierung und Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit der Augentropfenformulierung der pH-Wert der Formulierung von 3,5 bis 5,8 reicht und die Viskosität von 10 bis 25000 mPas reicht.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Formulierung von 4,5 bis 5,5 reicht.

3. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität der Formulierung von 10 bis 150 mPas, vorzugsweise von 15 bis 50 mPas reicht.

4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mit einem geeigneten Puffer, insbesondere einem Citratpuffer, eingestellt wird.

5. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Viskositätsverstärker Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wird.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des β-Rezeptoren blockierenden Mittels 0,1 bis 1% (Gew./Vol.) und die von Pilocarpin 1 bis 5% (Gew./Vol.), vorzugsweise 0,25 bis 0,5% (Gew./Vol.) des β-Rezeptoren blockierenden Mittels und 2-4% (Gew./Vol.) von Pilocarpin beträgt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das β-Rezeptoren blockierende Mittel eine Timololverbindung ist, wie eine Timololbase, Timololhemihydrat, ein pharmazeutisch verträgliches Timololsalz, z. B. Timololmaleat.

8. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Formulierung eine Einheitsdosisform hat.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die hergestellte Formulierung zur Behandlung von Augenhochdruck und Glaukom verwendet werden kann.

10. Verfahren zur Herstellung einer Augentropfenformulierung nach einem der Ansprüche 1-8 zur Stabilisierung und Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit der Augentropfenformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß es das Kombinieren von Pilocarpin und einem β-Rezeptoren blockierenden Mittel mit einem ophthalmologisch verträglichen Träger, das Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von 3,5 bis 5,8 und der Viskosität auf einen Wert von 10 bis 25000 mPas und, wenn möglich, das Zugeben weiterer ophthalmologisch verträglicher Hilfsstoffe umfaßt.

11. Verwendung eines pH-Wertes von 3,5 bis 5,8 und einer Viskosität von 10 bis 25000 mPas zur Stabilisierung und Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit einer Augentropfenformulierung, umfassend Pilocarpin und einen β-Blocker in Kombination.