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DE69309094T2 - Hemmung der TNF - Bildung - Google Patents

Hemmung der TNF - Bildung

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DE69309094T2
DE69309094T2 DE69309094T DE69309094T DE69309094T2 DE 69309094 T2 DE69309094 T2 DE 69309094T2 DE 69309094 T DE69309094 T DE 69309094T DE 69309094 T DE69309094 T DE 69309094T DE 69309094 T2 DE69309094 T2 DE 69309094T2
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Germany
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alkyl
methyl
phenyl
amino
acid
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DE69309094T
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Michael John Crimmin
William Alan Galloway
Andrew John Hubert Gearing
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Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische und veterinär-medizinische Verwendung von bestimmten Hydroxamsäure-Derivaten, die zuvor im Stand der Technik als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen, wie Collagenase, bekannt waren. Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die bekannten Verbindungen zur Inhibierung der Produktion von Tumor-Necrosefaktor (TNF) durch Zellen in der Lage sind, und daher nützlich sind bei der Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die durch Überproduktion oder durch Überempfindlichkeit gegen TNF vermittelt werden.
    • Hintergrund der Erfindung TNF
  • TNF ist ein Cytokin, welches zunächst als Zell-assozierter 28kD-Vorläufer produziert wird. Er wird als aktive 17kD-Form freigesetzt (Jue, D-M et al., (1990) Biochemistry 29:8371- 8377), welcher eine große Anzahl schädlicher Effekte in vivo vermitteln kann. Bei Verabreichung an Tiere oder Menschen verursacht er Entzündung, Fieber, cardiovaskuläre Effekte, Blutung, Koagulation und Akutphasenreaktionen, ähnlich solchen, die während akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Chronische Verabreichung kann auch Cachexie und Anorexie verursachen. Akkumulation von überschüssigem TNF kann tödlich sein.
  • Es bestehen bemerkenswerte Belege aus Tiermodellstudien, daß die Blockade der Wirkungen von TNF mit spezifischen Antikörpern bei akuten Infektionen, Schockzuständen, Transplantat-Reaktionen und Autoimmunerkrankungen vorteilhaft sein kann. TNF ist auch ein autokriner Wachstumsfaktor für einige Myeloma und Lymphoma und kann unter Inhibierung der normalen Hämatopoese bei Patienten mit diesen Tumoren wirken.
  • Die Verhinderung der Produktion oder Wirkung von TNF ist daher vermutlich eine potente therapeutische Strategie für viele Entzündungs-, Infektions-, immunologische oder bösartige Erkrankungen.
  • Es wurde gezeigt, daß die wirkungen von TNF durch zwei Peptide vermittelt werden, TNF α und TNF β. Obwohl diese Peptide nur eine 30%ige Homologie miteinander haben, aktivieren sie die gleichen Rezeptoren und werden durch unmittelbar benachbarte Gene kodiert. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff Tumor-Necrose-Faktor oder TNF daher einen Tumor-Necrose-Faktor α und Peptide mit einem hohen Grad an Sequenz-Homologie mit TNF α und mit im wesentlichen ähnlichen physiologischen Eigenschaften, zum Beispiel TNF β.
    • MMP=Inhibitoren
  • Man weiß, daß Metalloproteinasen, wie Collagenase, Stromelysin und Gelatinase (bekannt als "Matrix- Metalloproteinasen", und im folgenden als MMPs bezeichnet) bei Bindegewebeabbau involviert sind. Die bekannten MMP- Inhibitoren auf Hydroxamsäurebasis sind solche, die Stand der Technik nach einem der folgenden Patentveröffentlichungen bilden:
  • US 4599361 ("Searle")
  • EP-A-0236872 ("Roche 1")
  • EP-A-0274453 ("Bellon")
  • WO 90/05716 (British Bio-technology) ("BELL")
  • WO 90/05719 (British Bio-technology) ("BBL2")
  • WO 91/02716 (British Bio-technology) ("BBL3")
  • EP-A-0489577 ("Celltech 1")
  • EP-A-0489579 ("Celltech 2")
  • EP-A-0497192 ("Roche 2")
  • WO 92/13831 (British Bio-technology) ("BBL4")
  • WO 92/22523 (Research Corporation Technologies) ("RCT")
  • WO 93/09090 ("Yamanouchi")
  • WO 93/09097 ("Sankyo")
  • Die darin offenbarten MMP-inhibierenden Hydroxamsäure- Derivate können als solche mit der folgenden Basisstruktur (I) angesehen werden:
  • worin die fünf Substituenten R&sub1;-R&sub5; je nach der detaillierten Offenbarung in jeder Publication variieren können. Jedoch bildet keine der Verbindungen an sich, noch das Verfahren zu ihrer Herstellung, einen Teil dieser Erfindung. Die Erfindung beruht vielmehr auf der Erkenntnis der Erfinder, daß repräsentative Vertreter der Verbindungsklassen, die in jede dieser Publikationen veröffentlicht sind, die Eigenschaft der Inhibierung der Freisetzung von TNF aus Zellen besitzen, und auf der Erkenntnis, daß eine solche Aktivität unter den offenbarten Verbindungen weitverbreitet ist.
    • Allgemeine Definition des strukturellen Aufbaus bekannter MMP- Inhibitoren
  • Ohne Rückgriff auf die tatsächlichen Offenbarungen der oben aufgeführten Patentspezifikationen wird die folgende allgemeine Definition des strukturellen Aufbaus der offenbarten Verbindungen als Richtlinie angegeben. Sie stammt aus den strukturellen Offenbarungen in den Publikationen.
  • Die zuvor erwähnte Definition des strukturellen Aufbaus der Verbindungen der Formel (I) oder (Ib)
  • worin die fünf Substituenten R&sub1;-R&sub5; wie folgt variieren, ist:
  • R&sub1; (Searle) Wasser, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;- alkyl);
  • (Roche 1) Wasserstoff, NH&sub2;, OH, SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio oder Aryl (C&sub1;- C&sub6;-alkyl) gruppe oder Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Mercapto-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wo die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe geschützt sein kann, die Aminogruppe acyliert oder die Carboxylgruppe amidiert;
  • (Bellon) Wasserstoff;
  • (BBL1) Wasserstoff; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), oder eine Gruppe BSOnCH&sub2;, worin n 0, 1 oder 2 ist, und B Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenyl(C&sub1;- C&sub6;) alkyl- oder Heterocyclylgruppe;
  • (BBL2) eine Gruppe BSOnA worin n 0, 1 oder 2 ist, und B ist Wasserstoff oder eine Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, Heterocyclyl-, Alkylcarbonyl-, Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe, und A bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette, die wahlweise mit einer oder mehreren Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylgruppen substituiert ist;
  • (BBL3) Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl-, Phenyl-, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;&submin;&submin; Alkylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, substituierte Phenylthiomethyl-, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkylthiomethyl- oder Heterocyclylthiomethylgruppe;
  • (Celltech 1) wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaralkyl oder Heteroarylthioalkyl;
  • (Celltech 2) wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaralkyl oder Heteroarylthioalkyl;
  • (Roche 2) Wasserstoff, Amino, geschütztes Amino, Acylamino oder Niedrigalkyl wahlweise substituiert durch Aryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Amino, geschütztes Amino, Acylamino, Maleinimido, Succinimido, Naphthalinimido, 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-benz[d,e]- isochinol-2-yl, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carbamoyl, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)amino, Carboxy-niedrigalkanylamino, Pyrrolidino oder Morpholino;
  • (BBL4) Wasserstoff-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Heterocyclyl; oder R¹ bedeutet ASOnR&sup7;, worin A eine (C&sub1;-C&sub6;)- Kohlenwasserstoffkette, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylgruppen und n=0, 1 oder 2 bedeuten; R&sup7; ist (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Phenyl, substiuiertes Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, Thienyl oder Phenacyl;
  • ("RCT") Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Arylniedrigalkyl;
  • (Yamanouchi) Niedrigalkyl, das durch einen Substituenten, ausgewählt aus Mercapto, Niedrigalkylthio, Arylthio oder Niedrigacylthio substituiert sein kann;
  • (Sankyo) Wasserstoff;
  • R&sub2; (Searle) Wasserstoff, Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), Cycloalkyl, Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
  • (Roche 1) C&sub2;-C&sub5;-Alkyl;
  • (Bellon) Isobutyl;
  • (BBLI) Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;- C&sub6;)-Alkenyl-, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe;
  • (BBL2) ein Wassertoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe;
  • (BBL3) ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl-, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe;
  • (Celltech 1) wahlweise substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe, oder eine Amimo-, substituierte Amino-, Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe;
  • (Celltech 2) wahlweise substituierte Phenylethyl-, Phenylpropyl - oder Phenylbutylgruppe;
  • (Roche 2) Isobutyl;
  • (BBL4) Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;-C&sub6;)- Alkenyl-, Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl- oder Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppe;
  • ("RCT") Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl;
  • (Yamanouchi) eine Gruppe -Y-X-Z, worin Y eine Einfachbindung oder Niedrigalkylen ist, X ist O oder S, und Z ist Niedrigalkyl;
  • (Sankyo) Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl;
  • R&sub3; (Searle) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Benzyloxybenzyl, (C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy)-benzyl, Benzyloxy(C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
  • (Roche 1) die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, die geschützt sein kann, falls funktionale Gruppe anwesend sind, z.B. Acylierung von Aminogruppen und Amidierung von Carboxylgruppen, mit der Maßgabe, daß R&sub3; nicht II oder Methyl ist;
  • (Bellon) Isopropyl, 4-Aminobutyl, n-Butyl, 2- Methylmercaptoethyl;
  • (BBL1) ein Aminosäurerest mit R- oder S-Stereochemie oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Benzyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxybenzyl- oder Benzyloxy (C&sub1;-C&sub6;) alkylgruppe;
  • (BBL2) ein Aminosäurerest mit R- oder S-Stereochemie oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Benzyl-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)- benzyl- oder Benzyloxy (C&sub1;-C&sub6;-alkyl) gruppe;
  • (BBL3) ein Aminosäurerest mit R- oder S-Stereochemie oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Benzyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxybenzyl-, Benzyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder Benzyloxybenzylgruppe;
  • (Celltech 1) eine Gruppe [Alk]nR&sup6; worin Alk eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, die wahlweise durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)gruppen unterbrochen ist [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist], n ist Null oder eine ganze Zahl 1, und R&sup6; ist eine wahlweise substituierte Cycloalkyl - oder Cycloalkenylgruppe;
  • (Celltech 2) eine wahlweise substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist];
  • (Roche 2) tert-Butyl;
  • (BBL4) eine Benzylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus aus Wasserstoff, Halogen, Cyanoamino, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino-di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylacyl, Aminophenacyl, Amino(substituiertes)phenacyl, Aminosäure oder Derivat davon, Hydroxy, Oxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Oxyacyl, Formyl, Carbonsäure, Carboxamid, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkylamid, Carboxyphenylamid, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonsäure oder (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylcarboxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)- alkylacylcarbonsäure oder Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarboxylat; oder eine Benzylgruppe mit einem Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus den Gruppen der Formeln -OCH&sub2;CN, -OCH&sub2;COR&sup8; und -OCH&sub2;CH&sub2;OR&sup9;, worin R&sup8; Hydroxyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Oxyalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Oxyalkylphenyl, Amino, (C&sub1;- C&sub6;)-Aminoalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Aminodialkyl, (C&sub1;-C&sub6; -Aminoalkylphenyl oder eine Aminosäure oder Derivat davon ist, und R&sup9; ist (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylphenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylacyl oder Phenacyl;
  • (RCT") ist Aryl-niedrigalkyl oder heterocyclisches Niedrigalkyl, entweder unsubstiuiert oder mono- oder disubstituiert mit Fluor, Brom, Chlor, Halogen, Nitro, Carboxy, Niedrigcarbalkoxy, Cyanao, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl-niedrialkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Formyl, Amino, Niedrigalkylamino, Di-niedrigalkylamino, Mercapto, Niedrigalkylthio oder Mercapto-niedrigalkyl;
  • (Yamanouchi) 4 -(Niedrigalkyl)phenylmethyl;
  • (Sankyo) eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH-, worin die rechte Bindung gebildet wird mit dem N-Atom benachbart zum C- Atom, welches R&sub3; trägt, wodurch das an C-Atom in Formel (I) gezeigte H-Atom ersetzt wird;
  • R&sub4; (Searle) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • (Roche 1) eine Gruppe -CHBD, worin B H oder Methyl ist, und D ist H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)methyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder Arylaminocarbonyl, oder B und D bilden zusammen eine Trimethylengruppe; oder R&sub3; und B bilden zusammen eine Gruppe (CH&sub2;)n, worin n eine Zahl von 4 - 11 ist;
  • (Bellon) Wasserstoff, Phenyl(C&sub1;-C&sub2;)alkyl oder Trifluormethylphenyl(C&sub1;-C&sub2;-alkyl);
  • (BBL1) eine Gruppe(CH&sub2;)nA, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, und A die Gruppe -NH&sub2;, ein substituiertes acyclisches Amin oder eine heterocyclische Base bedeutet;
  • (BBL2) ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe;
  • (BBL3) eine Gruppe (CH&sub2;)nA, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und A eine Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub7;)-Acyloxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Phenylthio-, (C&sub2;- C&sub7;)-Acylamino- oder N-Pyrrolidongruppe bedeutet;
  • (Celltech 1) ein Wasserstoffatom, eine wahlweise substituierte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; Wasserstoff ist oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe]; oder Aminocarbonyloxygruppen; oder R&sup4; und R&sup5; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine wahlweise substituierte C&sub3;-C&sub6;-cyclische Aminogruppe, die wahlweise ein oder mehrere Heteroatome besitzen kann, ausgewählt aus -O- oder -S- oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist];
  • (Celltech 2) ein Wasserstoffatom, eine wahlweise substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist], oder Aminocarbonyloxygruppen; oder R&sup4; und R&sup5; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine wahlweise substituierte C&sub3;-C&sub6;-cyclische Aminogruppe, die wahlweise ein oder mehrere Heteroatome besitzt, ausgewählt aus -O- oder -S- oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ist];
  • (Roche 2) Wasserstoff oder Niedrigalkyl, wahlweise substituiert durch Aryl, Amino, geschütztes Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Guanidin, Carboxyl, geschützes Carboxyl, Carbamoyl, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)phosphinyl, Dihydroxyphosphinyl, Pyrrolidin, Piperidino oder Morpholino;
  • (BBL4) Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- oder Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe;
  • ("RCT") eine Gruppe -XD, worin X eine Bindung, Niedrigalkylen, oder eine Gruppe -(CAB)m-C(O)-N(Z)- oder -(CAB)m-CH&sub2;O oder -(CAB)m-C(O)O- ist, worin A Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, und B und Z sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl, und m ist 1, 2 oder 3 mit der Maßgabe, daß, wenn X eine chemische Bindung ist, dann ist die Gruppe R&sub3; (siehe oben für die RCT-Definition für R&sub3;) kein unsubstituiertes Benzyl oder Benzyl, das mit Hydroxy oder Niedrigalkoxy monosubstiuiert ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn X eine Gruppe -(CAB)m-C(O)- N(Z)- ist, worin m 1 ist und A, B und Z wie oben definiert, dann ist die Gruppe R&sub3; (s. obige Definition bei RCT für R&sub3;) kein Indol oder Imidazol oder unsubstituiertes Benzyl oder Benzyl, substituiert mit Hydroxy oder Niedrigalkoxy;
  • (Yamanouchi) Niedrigalkyl;
  • (Sankyo) Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, oder (wenn R&sup5; Wasserstoff ist) -CH(R&sup6;)COR&sup7;, worin R&sup6; Wasserstoff oder Alkyl ist und R&sup7; ist Alkyl, oder -CH(R&sup6;)COOR&sup8;, worin R&sup6; Wasserstoff oder Alkyl ist, und R&sup8; ist Alkyl oder - CH(&sup6;)CONR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils Alkyl sind, oder R&sup4; zusammen mit R&sup5; und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden;
  • R&sub5; (Searle) Wasserstoff;
  • (Roche 1) H oder Methyl;
  • (Bellon) Wasserstoff;
  • (BBL1) ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
  • (BBL2) ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
  • (BBL3) ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
  • (Celltech 1) ein Wasserstoffatom, eine wahlweise substituierte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;) -Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist], oder Aminocarbonyloxygruppen;
  • (Celltech 2) ein Wasserstoffatom, eine wahlweise substituierte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;) -Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist], oder Aminocarbonyloxygruppen;
  • (Roche 2) Wasserstoff;
  • (BBL4) Wasserstoff oder Methyl;
  • ("RCT") Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
  • (Yamanouchi) Wasserstoff;
  • (Sankyo) Wasserstoff oder Alkyl.
  • Zusätzlich offenbart die Publikation (Roche 1) "reverse Hydroxamsäure" MMP-Inhibitoren der Forme (Ib)
  • worin die Substituenten R&sub1;-R&sub2; die "Roche 2"-Substituenten, wie oben im Hinblick auf Formel (I) definiert sind.
  • Salze solcher bekannten MMP-Inhibitoren umfassen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulphonate, p- Toluolsulphonate, Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Salze können auch mit Basen gebildet werden, z.B. Natrium, Kalium, Magnesium und Calciumsalze.
  • Es gibt mehrere chirale Zentren in solchen bekannten MMP- Inhibitoren aufgrund des Vorliegens von asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Das Vorliegen mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome gibt Anlaß zu einer Anzahl von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Die allgemeine Formel (I) und (sofern nicht anders angegeben) alle anderen Formeln in dieser Beschreibung sind so zu verstehen, daß sie alle Stereoisomere und Mischungen (z.B. racemische Mischungen) davon umfassen.
  • Die bevorzugte Stereochemie ist im allgemeinen wie folgt:
  • C-Atom benachbart zur -CONHOH-Einheit - S,
  • C-Atom benachbart zur R&sub2;-Gruppe - R,
  • C-Atom benachbart zur R&sub3;-Gruppe - S,
  • aber Mischungen, in denen die obigen Konfigurationen vorherrschen, werden ebenfalls in Erwägung gezogen.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) unten bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung für die Behandlung von Erkrankungen, die durch TNF vermittelt werden durch Inhibierung der Freisetzung von TNF aus Zellen:
  • worin die fünf Substituenten R&sub1;-R&sub5; wie folgt variieren können:
  • R&sub1; Wasserstoff;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • C&sub2; -C&sub6;-Alkenyl;
  • Phenyl;
  • substituiertes Phenyl;
  • Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
  • Heterocyclyl;
  • eine Gruppe BSOnA-, worin
  • n = 0, 1 oder 2 ist, und
  • B Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-,
  • Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclyl-,
  • C&sub1;-C&sub6;-Acyl-, Phenacyl- oder substituierte
  • Phenacylgruppe ist, und
  • A bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • Amino;
  • geschütztes Amino;
  • Acylamino;
  • OH;
  • SH;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio;
  • Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
  • Amino(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;-alkyl),
  • Mercapto(C&sub1;-C&sub6;-alkyl) oder Carboxy(C&sub1;-C&sub6;-alkyl),
  • worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe wahlweise geschützt ist, oder die Carboxylgruppe amidiert ist;
  • Niedrigalkyl, substituiert durch Maleinimido, Succinimido, Naphthalimido, 2,3-Dihydro-1,3-dioxo- 1H-benz[d,e]isochinol-2-yl, Carbamoyl, Mono- (niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)amino, Carboxy-niedrigalkanoylamino, Pyrrolidino oder Morpholino;
  • R&sub2; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
  • (C&sub2;-C&sub6;) -Alkenyl;
  • Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl;
  • Cycloalkyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl;
  • Cycloalkenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl;
  • substituiertes Amino;
  • Carboxyl;
  • verestertes Carboxyl; oder
  • eine Gruppe -Y-X-Z, worin
  • Y ist eine Einfachbindung oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen ist,
  • X ist O oder S, und
  • Z ist (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
  • R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • Benzyl;
  • Benzyloxybenzyl;
  • (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)benzyl;
  • Benzyloxy(C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
  • die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, die, falls funktionale Gruppen vorhanden sind, geschützt sein kann, z.B. durch Acylierung der Aminogruppen und Amidierung der Carboxylgruppen;
  • eine Gruppe [Alk]nR&sup6;, worin
  • Alk eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe ist, die wahlweise durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)gruppen unterbrochen ist, [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ist],
  • n ist 0 oder 1, und
  • R&sup6; ist eine wahlweise substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe;
  • eine Benzylgruppe mit einem oder zwei Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus
  • Wasserstoff,
  • Halogen,
  • Cyano,
  • Amino,
  • Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • Amino-di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • Amino C&sub1;-C&sub6;)alkylacyl,
  • Aminophenacyl,
  • Amino(substituiertes Phenacyl),
  • Aminosäure oder Aminosäurederivat davon,
  • Hydroxy,
  • Oxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • Oxyacyl,
  • Formyl,
  • Carbonsäure,
  • Carboxamid,
  • Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamid,
  • Carboxyphenylamid,
  • Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonsäure,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
  • Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylacylcarbonsäure,
  • Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarboxylat;
  • oder eine Benzylgruppe mit einem Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus Gruppen der Formel -OCH&sub2;CN, -OCH&sub2;COR&sup8; und -OCH&sub2;CH&sub2;OR&sup9;, worin
  • R&sup8; ist Hydroxyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Oxyalkyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Oxyalkylphenyl,
  • Amino,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Aminoalkyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Aminodialkyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Aminoalkylphenyl, oder
  • eine Aminosäure oder ein Derivat davon; und
  • R&sup9; ist (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylphenyl,
  • Phenyl,
  • substituiertes Phenyl,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylacyl,
  • Phenacyl,
  • heterocyclisches Niedrigalkyl, das entweder unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist mit
  • Halogen,
  • Nitro,
  • Carboxy,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
  • Cyano,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl,
  • Trifluormethyl,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • Hydroxy,
  • Formyl,
  • Amino,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino,
  • Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino,
  • Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, oder
  • Mercapto(C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
  • oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)phenylmethyl;
  • R&sub4; Wasserstoff;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
  • eine Gruppe -CHBD, worin
  • B gleich H ist, und D ist H oder
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl,
  • Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)methyl,
  • Carboxy,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,
  • Arylmethoxycarbonyl,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder
  • Arylaminocarbonyl;
  • oder R&sub3; und B bilden zusammen eine Gruppe (CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 11 ist;
  • Phenyl(C&sub1;-C&sub2;-alkyl);
  • Trifluormethylphenyl (C&sub1;-C&sub2;-alkyl);
  • eine Gruppe (CH&sub2;)nA, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und A bedeutet
  • -NH&sub2;,
  • ein substituiertes acyclisches Amin,
  • eine heterocyclische Base,
  • Hydroxy,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
  • (C&sub2;-C&sub7;)-Acyloxy,
  • (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio,
  • Phenylthio,
  • (C&sub2;-C&sub7;)-Acylamino oder
  • eine N-Pyrrolidongruppe;
  • eine wahlweise substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wahlweise durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)gruppen unterbrochen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist], oder Aminocarbonyloxygruppen;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert durch
  • Aryl,
  • Amino,
  • geschütztes Amino,
  • Di(niedrigalkyl)amino,
  • Guanidino,
  • Carboxyl,
  • geschütztes Carboxyl,
  • Carbamoyl,
  • Mono(niedrigalkyl)carbamoyl,
  • Di(niedrigalkyl)carbamoyl,
  • Di(niedrigalkyl)phosphinyl,
  • Dihydroxyphosphinyl,
  • Pyrrolidino,
  • Piperidino oder
  • Morpholino;
  • R&sub5; Wasserstoff.
  • Erkrankungen, die durch TNF vermittelt werden, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Entzündung, Fieber, cardiovaskuläre Effekte, Blutung, Koagulation und Akut- Phasen-Response, Cachexie und Anorexie, akute Infektionen, Schockzustände, Transplantat-Reaktionen und Autoimmunerkrankungen.
  • Spezifisch ist das Ziel der Erfindung die Inhibierung der Freisetzung und der Wirkungen von TNF im septischen Schock, im hämodynamischen Schock oder im Sepsis-Syndrom, bei der post-ischämischen Reperfusionsverletzung, bei Malaria, mycobakterieller Infektion und Meningitis, bei Psoriasis, bei Krebs, bei Cachexie, bei fibrotischer Erkrankung, bei congestivem Herzversagen, bei Transplantat-Abstoßung, bei rheumatoider Arthritis, bei Bestrahlungsschädigung und bei Toxizität nach Verabreichung von immunsuppressiven, monoklonalen Antikörpern, wie OKT3 oder CAMPATH-1, bei der hyperoxischen alveolaren Verletzung, bei Autoimmun- Erkrankungen, z.B. AIDS und Multiple Sklerose, und in jedem Erkrankungszustand, wo TNF ein Mediator für die Wirtsschädigung ist.
  • Spezifische Verbindungen mit TNF-inhibierender Aktivität zur Verwendung in der Erfindung sind solche, die in den folgenden Beispielen aufgelistet sind, insbesondere solche, die in Beispiel 2, Gruppe A, aufgelistet sind.
  • Die Verbindungen, mit denen sich die Erfindung auseinandersetzt, können hergestellt werden zur Verabreichung auf beliebige Weise, die mit ihrer physiochemischen und pharmkokinetischen Eigenschaft übereinstimmt. Die Zusammensetzungen können daher in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, Pastillen, Flüssig- oder Gelpräparationen, wie oralen, topischen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, wie geeignet, vorliegen. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einheitsdosis-Präsentationsform vorliegen und können konventionelle Exzipienten, wie Binder, z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvinyl- Pyrrolidon enthalten; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphopshat, Sorbitol oder Glycin; Tablettierungs-Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumoxid; Sprengmittel, wie z.B. Kartoffelstärke oder verträgliche Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können überzogen werden nach im Stand der Technik bekannten Verfahren in der normalen pharmazeutischen Praxis. Orale Flussigpräparationen können in Form von z.B. wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen, oder können angeboten werden als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigueten Vehikeln vor der Verwendung. Solche Flüssigpräparationen können konventionelle Additive, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine-hydrogenierte lösbare Fette; Emulsionsmittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-Monooleat oder Acacia; nicht-wäßrige Vehikel (welche eßbare Öle umfassen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglykol oder Ehtylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl oder Propyl-p- hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und falls gewünscht, konventionelle Geschmack- oder Färbemittel enthalten.
  • Die Dosiseinheit für eine orale Verabreichung kann von ca. 1 bis 250 mg enthalten, z.B. von ca. 25 bis 250 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). Eine geeignete tägliche Dosis für einen Säuger kann weit variieren, je nach Zustand des Patienten. Jedoch kann eine Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von ca. 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, geeignet sein.
  • Zur topischen Verwendung auf der Haut kann das Arzneimittel in Form einer Creme, Lotion oder Salbe vorliegen. Creme- oder Emulsions-Formulierungen können für Arzneimittel als konventionelle Formulierungen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, verwendet werden, z.B. wie in Standardbüchern der pharmazeutischen Wissenschaft wie in der Britischen Pharacopoeia beschrieben.
  • Für topische Anwendungen am Auge kann das Arzneimittel in Form einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel vorliegen. Additive, z.B. Puffer wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumedeat; Konservierungsmittel, einschließlich bacteriziden und fungiziden Mitteln, wie Phenylquecksilveracetat oder Nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die Dosierung für topische Verabreichung wird natürlich von der Größe des zu behandelnden Gebiets abhängen. Für das Auge kann eine Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg des Arzneimittels liegen.
  • Der aktive Wirkstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Je nach verwendetem Vehikel und Konzentration kann das Arzneimittel entweder suspendiert oder im Vehikel gelöst werden. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie lokale Anästhetika, Konservierungsstoffe und Pufferungsmittel im Vehikel gelöst werden.
  • Obwohl diese Erfindung die Verwendung bestimmter Matrix- Metalloproteinase-Inhibitoren, die eine Hydroxamsäuregruppe enthalten, betrifft, wie aus den spezifischen, oben beschriebenen Patentveröffentlichungen bekannt, glaubt man, daß es äußerst wahrscheinlich ist, daß diese anderen Strukturklassen von Verbindungen, die im Stand der Technik als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren bekannt sind, durch analoge Mechanismen ebenfalls die Eigenschaft der Inhibierung der Produktion von TNF haben, und daher zur Verwendung für die Behandlung von TNF-vermittelten Erkrankungen zur Verfügung stehen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wie angegeben, sind die bekannten MMP-Inhibitoren, die gemäß den oben aufgeführten Patent-Publikationen Teil des Standes der Technik sind, haben im allgemeinen die Eigenschaft der Inhibierung der TNF-Produktion, obwohl sie natürlich die Potenz der Verbindungen in vitro und in vivo variieren wird. Verbindungen, die nach dem ersten Test als weniger aktiv erscheinen, können nichtsdestoweniger höhere Potenz zeigen, wenn sie optimal formuliert werden, oder wenn sie in höheren Dosierungen verabreicht werden, oder wenn die Dosiervorschrift optimiert wird.
    • Beispiel 1 Metalloproteinase-Inhibitoren können die Freisetzung von TNF aus PMA-stimulierter humaner monocytischer Zellinie U937 verhindern.
  • Die Fähigkeit von repräsentiven Verbindungen, die Inhibitoren von Metalloproteinase sind, zur Inhibierung der Freisetzung von TNF wurde untersucht. Der Test beruht auf der Fähigkeit von Phorbolmyristatacetat (mPa) zur Stimulierung der Freisetzung von TNFα aus der humanen monocytischen Zellinie U937.
  • In RPMI 1640-Medium + 5 % fötalem Kalbsserum kultivierte U937 Zellen wurden zentrifugiert bei 1000 x g für 5 Minuten und dann im Medium bei 2 x 10&sup6;/ml resuspendiert. 1 ml der Zellsuspension wurde in einzelne Vertiefungen von 24- Wellplatten aufgeteilt. Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Stockkonzentration von LOOMM gelöst, dann auf 50 x der erforderlichen Endkonzentration mit RPMI 1640 Medium verdünnt. 20 µl der verdünnten Verbindungen wurden zu U937-Zellen in doppelte Vertiefungen gegeben. Die TNFα-Freisetzung wurde durch Zugabe von PMA zu den Zellen bei einer Endkonzentration von 50nM stimuliert. Geeignete Kontrollkulturen wurden in zwei Bestimmungen angesetzt. Die Platten wurden 18 Stunden bei 37ºC, 5 % CO&sub2;, inkubiert, dann bei 1000 x g für 5 Minuten zentrifugiert. Ein spezifischer ELISA für TNFα, erhalten von British Bio-technology Products Limited, Abingdon, England, wurde zur Messung von TNFα-Spiegel in den Kulturüberständen nach der angegebenen Vorschrift verwendet.
  • Die mittlere Konzentration der Testverbindung, welche die Freisetzung von TNFα durch 50 % relativ zur Kontrollkultur inhibiert, wurde als größer als 90 µM in dem Bereich 10 µM - 90 µM, oder weniger als 10 µM eingestuft.
    • Gruppe A: Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;s kleiner als 10 µM.
  • 1 3R-(2-(4-Methoxyphenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-2S,5-dimethyl-hexanohydroxamsäure.
  • 2 2S- (Phenylsulfanylmethyl)-3-R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 3 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 4 2S-(Benzoylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 5 3R-{2-Phenyl-1S-(3-[2-oxo-pyrolidin-1- yl]propylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl}-2S,5-dimethylhexanohydroxamsäure.
  • 6 3R-(2-Phenyl-1S-(2-[pyrid-2-yl]ethyl)carbamoylethylcarbamoyl)-25,5-dimethyl-hexanohydroxamsäurehydrochlorid.
  • 7 2S(2,2-Dimethylpropionylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 8 3R-(2-Phenyl-1S-pyrid-3-ylmethylcarbamoylethylcarbamoyl)-2S,5-dimethyl-hexanohydroxamsäure.
  • 9 2S (Phenylsulfonylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 10 3R-(2-(4-Methoxyphenyl)-1S-(2-hydroxyethylcarbamoyl)- ethylcarbamoyl)-2S,5-dimethyl-hexanohydroxamsäure.
  • 11 2S(4-Methoxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 12 Natrium-2-S-methyl-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-3- ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamat.
  • 13 2S-(3-Bromphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 14 Natrium-2S-methyl-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-4- ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamat.
  • 15 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 16 2S-(3-Chlorphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 17 2S-(Phenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-3- ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 18 2S-(3-Methylphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 19 2S-(4-Acetamidophenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 20 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-(4-methoxyphenyl)- 1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 21 2S-(4-[3-Ethoxycarbonyl-propionylamino]phenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 22 2S-(Methoxycarbonylmethylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl- 1S-ethylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 23 3R-(2-(4-Acetamidophenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 24 3R-(2-(4-Acetamidophenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 25 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 26 Dilithio-2S-methyl-3R-(2-(4-carboxymethylcarbamoylmethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 27 Dilithio-2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-(4-carboxymethylcarbamoylmethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 28 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)3R-(2-(4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 29 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 30 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(5-(1,1-dimethylethoxycarbamoyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl) -5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 31 2S(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-3- ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 32 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(5-(1,1-dimethylethoxycarbamoyl)-1S-methylcarbamoyl-pentylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 33 3R-(5(1,1-Dimethyl-ethoxycarbamoyl)-1S-methylcarbamoylpentylcarbamoyl)-2S,5-dimethyl-hexanohydroxamsäure.
  • 34 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- (pyrid-3-ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 35 2S-(4-Aminophenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid- 3-ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 36 2S-(Methoxycarbonylmethylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl- 1S-(pyrid-3-ylmethylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 37 Dilithio-2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-(4-[3- carboxypropionyl]aminophenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamat.
  • 38 Dilithio-2S-(4-aminophenylsulfanylmethyl)-3R-(2-[4-{3- carboxypropionyl}aminophenyl]-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamat.
  • 39 Dilithio-2S-(4-hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-[4{3- carboxypropionyl}aminophenyl]-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamat.
  • 40 2S-Hydroxy-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 41 2R-(3-Bromphenylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 42 2R-(3-Bromphenylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 43 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(5-[1,1-dimethylethoxycarbonyl],[4-hydroxyphenylsulfanylmethyl]-amino-1S- methylcarbamoyl-pentylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 44 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-naph-2-yl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 45 2S-(3,4-Dimethoxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 46 2S-(4-[thien-2-yl]acetamidophenylsulfanylmethyl)-3R-(2- phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 47 2S-Hydroxy-3R-(2-oxo-aza-tridecan-3-ylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 48 2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-[2,2- dimethylpropionyloxymethyl]-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)- 5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 49 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-R-hydroxy-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 50 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(5-acetamido-1S- methylcarbamoyl-pentylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure
  • 51 2S-(Ethylsulfanylmethyl)-3R-(2-cyclohexyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 52 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-[1,1- dimethylethoxycarbonyl]-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 53 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3- methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure
  • 54 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3-[1,1- dimethylethoxycarbonyl]-15-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)- 5-methyl-hexanohydroxamsäure
  • 55 2S-(Ethylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 56 2S-(4-Aminophenylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl- 1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 57 2S-(4-Methoxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3- methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 58 2S-(Benzylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 59 2S-(Benyloxy)-3R-(2-phenyl-1S-ethylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 60 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3-carboxy-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 61 2S-(1,1-Dimethylethylsulfanylmethyl)-3-R-(3-methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 62 2S-(Prop-2-enyloxy)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 63 2S-Hydroxy-3R-(3-methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 64 2S-(Prop-2-enyloxy)-3R-(2-cyclohexyl-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 65 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3-methylcarbamoyl-15-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 66 2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-4-methylpentanohydroxamsäure.
  • 67 3R-(2-Phenyl-1S-[1-hydroxy-2,2-dimethyl-prop-3- yl]carbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure
  • 68 2-(1S-Formylhydroxyamino-butyl)-4-methyl-pentansäure-[1- (1S-methylcarbamoyl)-2-{4-methoxyphenyl}-ethyl]-amid.
    • Gruppe B: Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;s zwischen 10 und 90 µM
  • 69 3S-(2(4-Methoxyphenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-2S,5-dimethyl-hexanohydroxamsäure.
  • 70 3R-(2(4-Methoxyphenyl)-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 71 3R-(2-Phenyl-1S-carboxy-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 72 3R-(2-Phenyl-1S-[3-imidazo-l-yl-propylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 73 3R-(2-Phenyl-1S [2-(1-methylpyrrol-2-yl)ethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 74 3R-(2-Phenyl-1S-[2-oxo-pyrolid-l-yl]propylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 75 2S-(2,4-Dimethylphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 76 3R-(2-Phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 77 3R-(2-[4-Cyanophenyl]-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 78 3R-(2-[4-Methoxycarbonylmethylcarbamoylmethoxyphenyl]- 1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 79 3R-(2-[4-Carboxymethylcarbamoylmethoxyphenyl]-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 80 3R-(2-[4-Carbamoylmethoxyphenyl]-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 81 3R-(2-[4-Aminophenyl]-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 82 3R-(2-Phenyl-1S-[2-phenyl-1R-methyl-ethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 83 Dilithio-3R-(2-[4-{3-carboxypropionyl}amino-phenyl]-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-2S,5-dimethyl- hexanohydroxamsäure.
  • 84 2R-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3- methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 85 3R-(2-Phenyl-1S-[2-amino-ethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 86 3R-(2-Phenyl-1S-[3-{morpholin-4-yl}-propylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-4-cyclopentyl-butanohydroxamsäure.
  • 87 3R-(2-Phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5- phenyl-pentanohydroxamsäure.
  • 88 3R-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 89 2S-Thiomethyl-3R-(3-methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 90 3R-(6-Carbamoyl-1S-methylcarbamoyl-hexylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 91 3R-(4-Carbamoyl-1S-methylcarbamoyl-butylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 92 2S-(4-Phthalimido-butyl)-3S-(3-methyl-1S- ethoxycarbonylmethylcarbamoyl-butylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 93 2S-(4-Phthalimico-butyl)-3R-(3-methyl-1S- ethoxycarbonylmethylcarbamoyl-butylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 94 3R-(2-Phenyl-1S-phenylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 95 2-Formylhydroxyaminomethyl-4-methyl-pentansäure-[1-(1S- methylcarbamoyl)-2-{4-methoxyphenyl}-ethyl]-amid.
  • 96 2-(1S-Formylhydroxyaminoethyl)-4-methyl-pentansäure-[1- (1S-methylcarbamoyl)-2-{4-carboxymethoxyphenyl}-ethyl]-amid.
  • 97 2-(1S-Formylhydroxyaminoethyl)-4-methyl-pentansäure-[1- (1S-methylcarbamoyl)-2-{4-carboxymethoxyphenyl}-ethyl]-amid.
  • 98 3R-(2-Phenyl-1S-[pyrid-3-ylmethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 99 2S-(Thien-2-ylsulfonylmethyl) 3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    • Gruppe C: Verbindungen mit IC&sub5;&sub0;s größer als 90 µM
  • 100 3R-(2-(4-Methoxyphenyl)-1S-dimethylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 101 3R-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinol-3-ylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 102 3R-(5-Amino-1S-methylcarbamoyl-pentylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 103 3R-(3-Carboxy-1S-[15-phenyl-ethyl]carbamoylpropylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 104 3R-(2-Phenyl-1S-[2-carboxyethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 105 3R-(2-Phenyl-1S-[2-phenyl-1S-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 106 3R-(2-Pyrazol-l-yl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 107 3R-(2-Phenyl-1R-carboxy-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
  • 108 3R-(3-Methyl-1S-[1R-ethoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]- butylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 109 2S-Propyl-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 110 3R-(2-Phenyl-1S-[1,1-dimethylethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 111 3R-(2-methyl-1S-methycarbamoyl-propylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 112 3R-(2-Phenyl-1S-[1,1-dimethyl-propylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 113 3R-(2-Phenyl-1S-dimethylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-4- methyl-pentanohydroxamsäure.
  • 114 3R-(2-Phenyl-1S-[pyrid-3-ylmethylcarbamoyl]- ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    • Beispiel 2 Metalloproteinase-Inhibitoren können die Freisetzung von TNF aus LPS-stimulierten Vollblutkulturen verhindern.
  • Die Fähigkeit der repräsentativen Verbindungen, welche Inhibitoren von Metalloproteinasen sind, zur Inhibierung der Freisetzung von TNF wurde untersucht. Ein modifiziertes Vollblutkultursystem wurde verwendet (Wilson BMG, Severn A, Rapson NT, Chana J & Hopkins P. (1991) J. Immunol. Meths. 139: 233-240). Die getesteten Verbindungen hatten die Nummern 1, 69, 24, 78, 2 und 34.
  • Blut wurde gesunden Freiwilligen durch Venenpunktur in heparinisierten Behältern entnommen, 1:4 mit RPMI 1640-Medium verdünnt und in 1,5 ml Kultur-Wells verteilt. Die Testverbindungen wurden direkt zu jeder Vertiefung zugegeben. Kontrollkulturen, enthaltend RPMI-1640 allein, LPS zu 100 ng/ml und LPS plus Verdünnungsmittel waren in jedem Experiment miteingeschlossen. Die Testverbindungen bei Verdünnungen von 100 µM Endkonzentration wurden zu den Kultur-Wells zugegeben, die jeweils loong/ml LPS enthielten. Nach 24stündiger Inkubation bei 37ºC wurden die Überstände entfernt, bei 1200 U/min 10 min zentrifugiert und auf TNFα getestet. Ein spezifischer ELISA auf TNFα (British Biotechnology Products) wurde zur Messung der TNF-Spiegel verwendet. Die Spezifität der Inhibition wurde bestätigt durch Messung der Freisetzung von IL-1b und IL-6 aus den gleichen Kulturen unter Verwendung spezifischer ELISA's (British Bio-technology Products Limited, Abingdon, England). Die Produktion dieser späteren Cytokine wurde nicht durch Metalloproteinase-Inhibitoren inhibiert.
  • Die Testverbindungen inhibieren spezifisch die Freisetzung von TNF aus LPS-stimulierten Blutzellen in den Überstand bei Konzentrationen unter 100 µm.
    • Beispiel 3
  • Die Testverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Freisetzung von Endotoxin-induzierter TNF- Produktion in vivo getestet.
  • Männlich CD-Ratten (Charles River, UK) mit einem Gewicht von 300 g bis 400 g wurden mit einer intraperitonealen Injektion einer Mischung von 62,5 mg/kg&supmin;¹ Thiopental und 22,5 mg/kg&supmin;¹ Natriumpentobarbiton anästhesiert (Thiopental, Sigma Chemical Co., UK; Natriumpentobarbiton (Sagatal), May und Baker, UK). Die Trachea wurde freigelegt und kannuliert, um eine spontane Atmung durch eine Öffnung zu erlauben. Die linke jugulare Vene wurde freigelegt und für die Verabreichung von LPS kannuliert. Die rechte femorale Arterie wurde freigelegt und zur Entnahme von Blutproben kannuliert.
  • Blutproben (1 ml) wurden 5 Minuten vor der Bolus- Verabreichung von entweder LPS (E. coli Serumtyp 0111:b&sub4;, Difco Laboratories, USA) oder Kochsalzlösung (NaCl 0,9 % Gew./V) und nach Intervallen von 1 und 2 Stunden nach LPS entnommen. Entnommenes Blut wurde durch gleiche Mengen Kochsalzlösung ersetzt.
  • Den Ratten wurde LPS mit einer Dosis von 500 µg/kg&supmin;¹ verabreicht, welches zu einem deutlichen Anstieg der TNFα- Spiegel im Vergleich zur Kochsalzkontrolle führte. Der Peak an TNF-Freisetzung war nach dem Zeitpunkt von 1 Stunde. Die TNF-Spiegel wurden in Einheiten/ml ausgedrückt, wobei eine Einheit 1pg Maus-TNFα entspricht.
  • Rattenserum TNF-Spiegel werden gemessen unter Verwendung eines Maus-TNFα-Standards. Die handelsüblichen ELISA-Kits waren von Genzyme.
  • Die Testverbindungen wurden intraperitoneal an anästhesierten Ratten mit einer Dosis von 10 mg/kg&supmin;¹ eine Stunde vor LPS- Verabreichung verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind ausgedrückt als %-Inhibierung des maximalen TNF-Anstiegs relativ zur Kontrolle:
  • Bei einer Variation des obigen Verfahrens führte die Infusion der Verbindung 29, 1 mg/kg/h, 15 Minuten vor Verabreichung von LPS, 500 µg/kg&supmin;¹, für 2 Stunden zu einer 60%igen Inhibierung des maximalen TNF-Anstiegs, relativ zur Kontrolle.

Claims (5)

1. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (I) bei der Herstellung eines Mittels zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch TNF vermittelt werden, durch Inhibierung der TNF-Freisetzung aus den Zellen:
worin die fünf Substituenten R&sub1;-R&sub5; wie folgt variieren können:
X -CONHOH;
R&sub1; Wasserstoff;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl;
Phenyl;
substituiertes Phenyl;
Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Heterocyclyl;
eine Gruppe BSOnA-, worin
n = 0, 1 oder 2 ist, und
B Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclyl-, C&sub1;-C&sub6;-Acyl-, Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe ist, und
A bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
Amino; -
geschütztes Amino;
Acylamino;
OH;
SH;
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino;
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio;
Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
Amino(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), Mercapto(C&sub1;-C&sub6;-alkyl) oder Carboxy(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe wahlweise geschutzt ist, oder die Carboxylgruppe amidiert ist;
Niedrigalkyl, substituiert durch Maleinimido, Succinimido, Naphthalimido, 2,3-Dihydro-1,3-dioxo- 1H-benz[d,e]isochinol-2-yl, Carbamoyl, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)amino, Carboxy-niedrigalkanoylamino, Pyrrolidino oder Morpholino;
R&sub2; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
(C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl;
Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Cycloalkenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
substituiertes Amino;
Carboxyl;
verestertes Carboxyl; oder
eine Gruppe -Y-X-Z, worin
Y ist eine Einfachbindung oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen ist,
X ist O oder S, und
Z ist (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
Benzyl;
Benzyloxybenzyl;
(C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy) benzyl;
Benzyloxy (C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, die, falls funktionale Gruppen vorhanden sind, geschützt sein kann, z.B. durch Acylierung der Aminogruppen und Amidierung der Carboxylgruppen;
eine Gruppe [Alk]nR&sup6;, worin
Alk eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe ist, die wahlweise durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)gruppen unterbrochen ist, [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe ist],
n ist 0 oder 1, und
R&sup6; ist eine wahlweise substituierte Cycloalkyloder Cycloalkenylgruppe;
eine Benzylgruppe mit einem oder zwei Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus
Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
Amino,
Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Amino-di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylacyl,
Aminophenacyl,
Amino(substituiertes Phenacyl),
Aminosäure oder Aminosäurederivat davon,
Hydroxy,
Oxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Oxyacyl,
Formyl,
Carbonsäure,
Carboxamid,
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamid,
Carboxyphenylamid,
Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonsäure,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylacylcarbonsäure,
Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarboxylat;
oder eine Benzylgruppe mit einem Substituenten im Phenylring, ausgewählt aus Gruppen der Formel -OCH&sub2;CN, -OCH&sub2;COR&sup8; und -OCH&sub2;CH&sub2;OR&sup9;, worin
R&sup8; ist Hydroxyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Oxyalkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Oxyalkylphenyl,
Amino,
(C&sub1;-C&sub6;)-Aminoalkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Aminodialkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Aminoalkylphenyl, oder
eine Aminosäure oder ein Derivat davon; und
R&sup9; ist (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylphenyl,
Phenyl,
substituiertes Phenyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylacyl,
Phenacyl,
heterocyclisches Niedrigalkyl, das entweder unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist mit
Halogen,
Nitro,
Carboxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
Cyano,
C&sub1;- C&sub6;-Alkanoyl,
Trifluormethyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
Hydroxy,
Formyl,
Amino,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino,
Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino,
- Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, oder
Mercapto (C&sub1;-C&sub6;-alkyl);
oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) phenylmethyl;
R&sub4; Wasserstoff;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
eine Gruppe -CHBD, worin
B gleich H ist, und D ist H oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl,
Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy) methyl,
Carboxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,
Arylmethoxycarbonyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder
Arylaminocarbonyl;
oder R&sub3; und B bilden zusammen eine Gruppe (CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 11 ist;
Phenyl(C&sub1;-C&sub2;-alkyl);
Trifluormethylphenyl (C&sub1;-C&sub2;-alkyl);
eine Gruppe -(CH&sub2;)nA, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und A bedeutet
-NH2,
ein substituiertes acyclisches Amin,
eine heterocyclische Base,
Hydroxy,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
(C&sub2;-C&sub7;)-Acyloxy,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio,
Phenylthio,
(C&sub2;-C&sub7;)-Acylamino oder
eine N-Pyrrolidongruppe;
eine wahlweise substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wahlweise durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)gruppen unterbrochen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist], oder Aminocarbonyloxygruppen;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert durch
Aryl,
Amino,
geschütztes Amino,
Di(niedrigalkyl)amino,
Guanidino,
Carboxyl,
geschütztes Carboxyl,
Carbamoyl,
Mono(niedrigalkyl)carbamoyl,
Di(niedrigalkyl)carbamoyl,
Di(niedrigalkyl)phosphinyl,
Dihydroxyphosphinyl,
Pyrrolidino,
Piperidino oder
Morpholino;
R&sub5; Wasserstoff.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung, ausgewählt aus
2S-(4-Methoxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(3-Chlorophenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(Phenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-3- ylmethylcarbomoyl)ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(3-Methylphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(Thien-2-ylsulphanylmethyl)-3R-(2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
2S-(Thien-2-ylsulphanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-3- ylmethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(4-Hydroxyphenylsulphanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-(pyrid-3- ylmethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-naph-2-yl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2R-hydroxy-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(5-acetamido-1S-methylcarbamoyl-pentylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(4-Hydroxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3-[1,1-dimethylethoxycarbonyl]-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung, ausgewählt aus
2S-(Thien-2-ylsulfonylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S- methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
3S-(2-[4-Acetamidophenyl]-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)- 5-methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(4-Phthalimidobutyl)-3R-(3-methyl-1S-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl-butylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
3R-(2-[4-Methoxyphenyl]-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)- 2S,5-methyl-hexanohydroxamsäure.
3R-(2-Phenyl-1S[2-oxo-pyrolid-1-yl]propylcarbamoylethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
3R-(2-[4-Methoxyphenyl]-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-hexanohydroxamsäure.
3R-(2-Phenyl-1S-[pyrid-3-ylmethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl)- 5-methyl-hexanohydroxamsäure.
3R-(2,2-Dimethyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5methyl-hexanohydroxamsäure.
2S-(Thien-2-ylsulphanylmethyl)-3R-(2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl- hexanohydroxamsäure.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Erkrankung, die durch TNF ermittelt wird, Entzündung, Fiber, kardovaskulare Fehlfunktion, Blutung, Koagulation, akute Phasenrespons, Cachexie, Anorexie, akute Infektion, Schockzustand, Transplantat-Anstoßung oder Autoimmun-Erkrankung ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Erkrankung die Inhibierung der Freisetzung und die Wirkungen von TNF im septischen Schock, hämodynamischen Schock oder Sepsis-Syndrom ist, in der post-ischämischen Reperfusionverletzung, in der Malaria, in mikrobakterieller Infektion und Meningitis, in der Psoriasis, im Krebs, in der Cachexie, in der fibrotischen Erkrankung, im Infarkt- Herzversagen, bei der Transplantat-Abstoßung, in der rheumatoiden Arthritis, in Strahlenschädigung oder in der Toxizität nach Verabreichung von immunsuppressiven monoklonalen Antikörpern, wie OKT3 oder CAMPATH-1, in der hyperoxischen alveolaren Verletzung, in der Autoimmun- Erkrankung, z.B. AIDS oder Multiple Sklerose und in jedem Erkrankungszustand, worin TNF ein Mediator der Wirtsverletzung ist.
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Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5594006A (en) * 1993-03-18 1997-01-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
GB9502858D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 British Biotech Pharm Novel use of matrix metalloproteinase inhibitors
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6406901B1 (en) 1995-06-08 2002-06-18 Immunex Corporation TNF-a converting enzyme
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2986295A (en) * 1995-07-19 1997-02-18 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1997019053A1 (en) 1995-11-23 1997-05-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US20140212413A1 (en) * 1995-12-11 2014-07-31 New York University Methods of Treating TNF-alpha-Mediated Diseases Using Chimeric TNF-alpha Antibodies
ES2217386T3 (es) * 1996-01-02 2004-11-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compuestos de acido(aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxamico sustituido.
US7608262B2 (en) * 1996-02-16 2009-10-27 The Kennedy Institute Of Rheumatology Methods of preventing or treating thrombosis with tumor necrosis factor antagonists
AU2645497A (en) * 1996-05-06 1997-11-26 Zeneca Limited Thio derivatives of hydroxamic acids
JP3495376B2 (ja) * 1996-08-28 2004-02-09 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤
KR100339296B1 (ko) * 1996-08-28 2002-06-03 데이비드 엠 모이어 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제
TR199900382T2 (xx) * 1996-08-28 1999-05-21 The Procter & Gamble Company Heterosiklik metaloproteaz inhibit�rleri.
SK24999A3 (en) * 1996-08-28 2000-02-14 Procter & Gamble 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
CZ63699A3 (cs) * 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Sloučeniny na bázi amidů kyseliny fosfinové jako inhibitory metaloprotáz mezibuněčné hmoty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
ES2236829T3 (es) * 1996-09-27 2005-07-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
DE69713354T2 (de) * 1996-10-02 2002-12-05 Novartis Ag, Basel Hydroxamsäure-derivate
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
AU5337498A (en) 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
AP9901631A0 (en) * 1997-02-26 1999-09-30 Glaxo Group Ltd Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors.
AU6843298A (en) 1997-03-28 1998-10-22 Zeneca Limited Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor
GB9708133D0 (en) * 1997-04-22 1997-06-11 British Biotech Pharm Novel use of matrix metalloproteinase inhibitors
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
BR9810841A (pt) 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
GB9802549D0 (en) * 1998-02-07 1998-04-01 British Biotech Pharm Antibacterial agents
CN1298299A (zh) * 1998-02-07 2001-06-06 英国生物技术药物有限公司 抗菌剂
GB9804777D0 (en) * 1998-03-07 1998-04-29 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
GB9810464D0 (en) * 1998-05-16 1998-07-15 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives
AU3849699A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Welfide Corporation Hydroxamic acid derivatives and medicinal utilization thereof
GB9813451D0 (en) 1998-06-22 1998-08-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1315858A (zh) * 1998-07-17 2001-10-03 富士药品工业株式会社 新型过敏性疾病的治疗剂
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
WO2000012083A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Glaxo Group Limited Formamides as therapeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9901444D0 (en) * 1999-01-23 1999-03-10 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
JP2002541197A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 抗菌剤
US20040220103A1 (en) 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
AU4614000A (en) * 1999-05-17 2000-12-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Novel hydroxamic acid derivatives
JP2001031637A (ja) * 1999-05-17 2001-02-06 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
AU5296199A (en) 1999-08-10 2001-03-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antibacterial agents
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
KR20030005229A (ko) * 2000-03-21 2003-01-17 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제 저해제를 함유하는 탄소환식 측쇄
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
PL365444A1 (en) 2000-03-21 2005-01-10 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US20010053764A1 (en) 2000-05-12 2001-12-20 Sims John E. Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
WO2002006227A1 (fr) * 2000-07-18 2002-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibiteurs de la metalloprotease matricielle
ATE367374T1 (de) * 2000-07-19 2007-08-15 Mitsubishi Pharma Corp Sulphonsäurederivate von hydroxamsäuren und deren verwendung in medizinischen produkten
DE60115279T2 (de) 2000-09-29 2006-12-28 Topotarget Uk Ltd., Abingdon Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
AR032920A1 (es) * 2001-03-01 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos inhibidores de las peptido-deformilasas y medios para tratar infecciones bacterianas utilizando dichos inhibidores
AU2002307100A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Immunex Corporation Use of tumor necrosis factor inhibitors to treat cardiovascular disease
US6861504B2 (en) 2001-05-03 2005-03-01 Cbr, Inc. Compounds and methods for the modulation of CD154
US20040072750A1 (en) * 2001-05-03 2004-04-15 David Phillips Compounds and methods for the modulation of CD154
WO2002092553A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acids and acyl hydroxamines as naaladase inhibitors
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
KR100527361B1 (ko) * 2003-04-01 2005-11-09 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
JP2007530045A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｏｘ４０ｌ（ｃｄ１３４ｌ）特異性モノクローナル抗体
JP4769456B2 (ja) * 2004-12-27 2011-09-07 昭和シェル石油株式会社 ウレア系潤滑グリース組成物、転がり軸受けおよび電動パワーステアリング装置
US7982053B2 (en) * 2005-07-29 2011-07-19 Glaxosmithkline Llc Peptide deformylase inhibitors
UA108596C2 (xx) * 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
JP5421238B2 (ja) * 2008-03-13 2014-02-19 株式会社ヤクルト本社 Ｍｍｐ阻害剤
EP2671891A3 (de) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2-Hemmung zur Behandlung von Multipler Sklerose

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
GB9024738D0 (en) * 1990-11-14 1991-01-02 Erba Carlo Spa A new method of treatment of tumor necroisis factor(tnf)-related diseases
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
HUT67374A (en) * 1991-11-08 1995-03-28 Sankyo Co Process for producing hexahydropyridazine carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08505605A (ja) 1996-06-18
ATE150300T1 (de) 1997-04-15
EP0667770B1 (de) 1997-03-19
GB9223904D0 (en) 1993-01-06
DE69309094D1 (de) 1997-04-24
WO1994010990A1 (en) 1994-05-26
AU5430194A (en) 1994-06-08
US5691382A (en) 1997-11-25
ES2101358T3 (es) 1997-07-01
EP0667770A1 (de) 1995-08-23

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