DE69229916T2

DE69229916T2 - Metallalkoxide

Info

Publication number: DE69229916T2
Application number: DE69229916T
Authority: DE
Inventors: Robert Holton
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 2000-02-17
Anticipated expiration: 2012-09-23
Also published as: PT100884B; CN1075718A; CA2098568A1; EP0605638B1; IL103192A; ATE184004T1; NO305120B1; HU225914B1; WO1993006094A1; PH30213A; CZ289299B6; CZ66294A3; FI941323A0; NZ244458A; TW368502B; FI109796B; FI941323L; US5229526A; RU2098413C1; ES2137951T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Metallalkoxide, die bei der Herstellung von Derivaten des Baccatin III und des 10-Deacetylbaccatin III einsetzbar sind, wie Taxol, Taxotere und andere Taxan-Derivate mit biologischer Aktivität.
Die Taxanfamilie der Terpene, zu der Taxol gehört, hat in der biologischen und chemischen Wissenschaft beträchtliches Interesse auf sich gezogen. Taxol ist ein vielversprechendes Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukemischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat die folgende Struktur:
Wegen dieser aussichtsreichen Aktivität wird Taxol gegenwärtig klinischen Versuchen in Frankreich und in den Vereinigten Staaten unterzogen.
Die Taxolversorgung für diese klinischen Versuche erfolgt gegenwärtig durch die Borke von Taxus brevifolia (Western Yew). Jedoch wird Taxol nur in geringen Mengen in der Borke dieser langsam wachsenden immergrünen Pflanze gefunden, wodurch eine erhebliche Sorge besteht, daß die begrenzte Taxolversorgung nicht der Nachfrage entspricht. Infolgedessen haben Chemiker in den letzten Jahren ihre Anstrengungen darauf ausgedehnt, einen gangbaren Syntheseweg für die Herstellung von Taxol zu finden. Bisher sind die Ergebnisse nicht gänzlich zufriedenstellend gewesen.
Ein vorgeschlagener Syntheseweg ist auf die Synthese des tetrazyklischen Taxankerns aus Handelschemikalien gerichtet. Eine Synthese des Taxol-verwandten TakusinS wurde von Holton, et al. in JACS 110, 6558 (1988) berichtet. Trotz der bei dieser Lösung gemachten Fortschritte ist die endgültige Taxol-Totalsynthese nichtsdestotrotz wahrscheinlich ein vielstufiges mühsames und kostspieliges Verfahren.
Eine andere Lösung zur Taxolherstellung wurde von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und beinhaltet den Einsatz des Taxol-verwandten 10- Deacetylbaccatin III, das die Struktur der unten angegebenen Formel II hat.
10-Deacetylbaccatin III ist leichter erhältlich als Taxol, da es aus den Nadeln von Taxus baccata erhalten werden kann. Nach dem Verfahren von Greene et al. wird 10-Deactylbaccatin III durch Anhängen der C-10- Acetylgruppe und durch Anhängen der β-Amidoester- Seitenkette an C13 durch die Veresterung des C13-Alkohols mit einer β-Amidocarbonsäureeinheit zu Taxol umgesetzt. Obgleich dieser Weg relativ wenige Stufen erfordert, ist die Synthese der β-Amidocarbonsäureeinheit ein mehrstufiges Verfähren, das in geringer Ausbeute abläuft, und die Kupplungsreaktion ist umständlich und verläuft ebenfalls in geringer Ausbeute. Diese Kupplungsreaktion ist jedoch eine Schlüsselstufe, die bei jeder beabsichtigten Synthese des Taxols oder eines biologisch aktiven Taxolderivates erforderlich ist, da es von Wani et al. in JACS 93, 2325 (1971) gezeigt wurde, daß die Anwesenheit der β-Amido-Seitenkette an C13 für die Antitumoraktivität erforderlich ist.
In jüngster Zeit wurde in US-Patent Nr. 4,814,470 von Colin et al. berichtet, daß Taxolderivate der folgenden Formel III eine wesentlich größere Aktivität als Taxol (I) haben.
R' bedeutet Wasserstoff oder Acetyl, eine der R" und R''' bedeutet Hydroxy und die andere bedeutet tert.- Butoxycarbonylamino und ihre stereoisomeren Formen und Gemische aus Ihnen.
Nach US-Patent 4,418,470 von Colin et al. erhält man die Produkte der allgemeinen Formel (III) durch die Einwirkung des Natriumsalzes von tert.Butyl-N- Chlorcarbamat auf ein Produkt der allgemeinen Formel
in der R' einen Acetyl- oder 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylrest bezeichnet, mit nachfolgendem Austausch der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder -gruppen durch Wasserstoff. Von Denis et al. in US-Patent Nr. 4,924,011 wird jedoch berichtet, daß dieses Verfahren zu einem Gemisch von Isomeren führt, das getrennt werden muß, und infolgedessen nicht das gesamte, für die Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (IV) verwendete Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III zu einem Produkt der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden kann.
In dem Bestreben, das Verfahren von Colin et al. zu verbessern, beschreiben Denis et al. ein unterschiedliches Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Baccatins III oder des 10-Deacetylbaccatins (III) der allgemeinen Formel
in der R' Wasserstoff oder Acetyl bezeichnet, wobei eine Säure der allgemeinen Formel
in der R&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel
kondensiert wird, in der R&sub2; eine Acetyl-Hydroxy- Schutzgruppe und R&sub3; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und die Schutzgruppen R&sub1;, R&sub3; und ggf. R&sub2; dann durch Wasserstoff ersetzt werden. Dieses Verfahren benutzt jedoch relativ scharfe Bedingungen, verläuft mit geringen Umsätzen und liefert weniger als optimale Bedingungen.
Eine größere Schwierigkeit, die bei der Synthese von Taxol und anderen potentiellen Antitumormitteln bestehen bleibt, ist das Fehlen von Derivaten des Baccatin III und 10-Deacetylbaccatin III, die an dem Sauerstoff des C-13 aktiviert wurden. Die Entwicklung solcher Derivate würde das Ansetzen der β-Amidoester-Seitenkette in hoher Ausbeute erlauben und so die Synthese des Taxols sowie verwandter Antitumormittel mit einem modifizierten Satz von Kernsubstituenten oder einer modifizierten C-13- Seitenkette erleichtern.
Eine andere größere Schwierigkeit, auf die man bei der Taxolsynthese stösst, besteht darin, dass bekannte Verfahren zum Ansetzen der β-Amidoester-Seitenkette an C- 13 im allgemeinen nicht genügend diastereoselektiv sind. Daher muss die Seitenkettenvorstufe in optisch aktiver Form hergestellt werden, damit man beim Ansetzen das gewünschte Diastereomere erhält.

Abriss der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung aktivierter Baccatin-III- und 10- Deacetylbaccatin-III-Derivate, die das Ansetzen der β- Amidoester-Seitenkette in hoher Ausbeute erlauben, ferner die Schaffung dieser Derivate, die den Einsatz eines razemischen Gemisches der Seitenkette-Vorstufe erlaubt und so die Notwendigkeit eines teueren, zeitraubenden Verfahrens zur Trennung der Vorstufe in ihre isomeren Formen eliminiert, und ferner die Schaffung dieser Derivate, die die Herstellung von Taxanen mit einer größeren Vielfalt in der Seitenkette erlauben.
Kurz gesagt ist daher die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein Metallalkoxid mit der Formel
worin T&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, Z -OT&sub2; oder -OCOCH&sub3; ist, T&sub2; Wasserstoff oder eine Hydroxy- Schutzgruppe ist, M ein Metall ist ausgewählt unter den Metallen der Gruppe IA, IIA oder IIIA, unter Lanthaniden- oder Aktinidenelementen, unter Übergangsmetallen und unter Metallen der Gruppe IVA, VA oder VIA, Ac Acetyl ist und Ph Phenyl ist.

Detaillierte Beschreibung

Metallalkoxide (I) sind aktivierte Derivate des Baccatin III und/oder 10-Deacetyl-Baccatin III und sind besonders brauchbar bei einem Verfahren zur Herstellung von Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Taxanderivaten. Nach der vorliegenden Erfindung werden Metallalkoxide (1) mit β-Lactam (2) unter Bildung eines β-Amidoester-Zwischenprodukts umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird dann zu einem biologisch aktiven Taxanderivat umgesetzt.
β-Lactam (2) hat die allgemeine Formel:
worin
R&sub1; -OR&sub6;, -SR&sub7; oder -NR&sub8;R&sub9; ist;
R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl sind, vorausgesetzt jedoch, dass R&sub3; und R&sub4; nicht beide Acyl sind;
R&sub5; -COR&sub1;&sub0;, -COOR&sub1;&sub0;, -COSR&sub1;&sub0;, -CONR&sub8;R&sub1;&sub0;, -SO&sub2;R&sub1;&sub1; oder
-POR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; ist;
R&sub6; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl
Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
R&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
R&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
R&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR&sub1;&sub0; oder -NR&sub8;R&sub1;&sub4; ist;
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR&sub1;&sub0; oder -NR&sub8;R&sub1;&sub4; sind;
und
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
Nach der vorliegenden Erfindung ist R&sub5; des β-Lactams (2) vorzugsweise -COR&sub1;&sub0;, wobei R&sub1;&sub0; Aryl, p-substituiertes Phenyl oder niederes Alkoxy und insbesondere Phenyl, Me thoxy, Ethoxy, Tert-butoxy ("tBuO"; (CH&sub3;)&sub3;CO-) oder
ist, worin X Cl, Br, F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- ist. Vorzugsweise sind R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff oder niederes Alkyl. R&sub3; ist vorzugsweise Aryl, insbesondere Napthyl, Phenyl,
oder
worin X wie oben definiert ist, Me Methyl und Ph Phenyl ist. Vorzugsweise wird R&sub1; ausgewählt unter -OR&sub6;, -SR&sub7; oder -NR&sub8;R&sub9;, woren R&sub6;, R&sub7; und R&sub9; Hydroxy, Sulfidryl bzw. Aminschutzgruppen sind und R&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Mkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist. R&sub1; ist insbesondere -OR&sub6;, worin R&sub6; Triethylsilyl ("TES"), 1- Ethoxyethyl ("EE") der 2,2,2-Trichlorethoxymetyhl ist.
Die Alkylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette bilden und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tert- Butyl, Aryl, Hexyl und dergl. umfassen.
Die Alkenylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Aryl, Hexenyl und dergl. umfassen.
Die Alkynylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Aryl, Hexynyl und dergl. umfassen.
Die beschriebenen Gruppen des β-Lactams enthalten alleine oder zusammen mit den verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Napthyl oder β-Napthyl usw.. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw.. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
Wie oben angegeben kann R&sub1; des β-Lactams (2) -OR&sub6; sein, wobei R&sub6; Alkyl, Acyl, Ethoxyethyl ("EE"), Triethylsilyl ("TES"), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxyl-Schutzgruppe sein kann, wie Acetale und Ether, z. B. Methoxymethyl ("MOM"), Benzyloxymethyl; Ester, wie Acetate; Carbonate, wie Methylcarbonate; und Alkyl- und Arylsilyl, wie Triethylsilyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Dimethylarylsilyl, Dimethylheteroarylsilyl und Triisopropylsilyl und dergl.. Verschiedene Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe und deren Synthese sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Die ausgewählte Hydroxyl-Schutzgruppe sollte unter genügend milden Bedingungen leicht entfernt werden, z. B. in 48% HF, Acetonitril, Pyridin oder 0,5% HCl/Wasser/Ethanol und/oder Zink, Essigsäure, um die Esterbindung oder andere Substituenten des Taxol- Zwischenprodukts nicht zu stören.
Wie zuvor angegeben kann R&sub7; auch eine Sulfhydryl- Schutzgruppe und R&sub9; kann eine Amin-Schutzgruppe sein. Sulfhydryl-Schutzgruppen umfassen Hemithioacetale, wie 1- Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate. Amin-Schutzgruppen umfassen Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat. Eine Vielfalt von Sulfhydryl- und Amin-Schutzgruppen ist zu finden in dem oben genannten Text von T. W. Greene.
Die β-Lactame (2) können aus leicht zugänglichen Materialien hergestellt werden, wie in den Schemata A und B unten gezeigt wird: Schema A Schema B
Reagenzien: (a) Triethylamin, CH&sub2;Cl&sub2;, 25ºC, 18 h; (b) 4 Äquiv. Cerammoniumnitrat, CH&sub3;CN, -10ºC, 10 min.; (c) KOH, THF, H&sub2;O, 0ºC, 30 min.; (d) Ethylvinylether, THF, Toluol, Sulfonsäure (kat.), 0ºC, 1,5 h; (e) n- Butyllithium, Ether, -78ºC, 10 min.; Benzoylchlorid, - 78ºC, 1 h; (f) Lihiumdiisopropylamid, THF, -78ºC bis - 50ºC; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, -78ºC bis 0ºC; (h) THF, -78ºC bis 25ºC, 12 h.
Die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid aus Glycolsäure hergestellt, und in Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellten Iminen zu 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-4- arylacetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenylgruppe kann leicht durch Oxidation mit Cerammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxy-Gruppe kann unter dem Fachmann bekannten Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4- arylacetidin-2-onen hydrolysiert werden. Die 3-Hydroxyl- Gruppe wird mit 1-Ethoxyethyl geschützt, kann aber mit verschiedenen Standard-Schutzgruppen geschützt werden, wie etwa der Triethylsilylgruppe oder mit anderen Trialkyl(oder Aryl)-Silylgruppen. In Schema B lässt sich Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure herstellen.
Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Ethoxy-2- (trifluormethyl)-phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die nachfolgend beschriebene Reaktion, bei der die β-Amidoester- Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil einer hohen Diastereoselektivität, so dass sie den Einsatz eines razemischen Gemisches der Seitenkette-Vorstufe erlaubt.
Das 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylacetidin-2-on des Schemas A und das 3-(1-Triethylsilyloxy)-4- phenylacetidin-2-on des Schemas B können durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise n-Butyllithium, und eines Acylchlorids, Sulfonylchlorids, Phenylchlorids, Phosphorylchlorids oder eines Alkylchlorformats bei -78ºC oder weniger zu dem β-Lactam (2) umgesetzt werden.
Vorzugsweise werden die Metallalkoxide hergestellt durch Umsetzung eines Alkohols, der zwei bis vier Ringe des Taxankerns und eine Hydroxylgruppe an C-13 hat, mit einer metallorganischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O- Triethylsilylbaccatin III (das erhältlich ist wie von Greene et al. in Jacs 110, 5917 (1988) beschrieben wurde, oder auf anderen Wegen) oder 7,10-bis-O- Triethylsilylbaccatin III.
Wie bei Greene et al. angegeben, wird 10-Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
Unter gemäss Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C&sub2;H&sub5;)&sub3;SiCl bei 23ºC unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10- Deacetylbaccatin III umgesetzt unter Bildung von 7- Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (4a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute von 84-86% nach Reinigung.
Das Reaktionsprodukt (4a) wird dann mit 5 Äquivalenten CH&sub3;COCl und 25 ml Pyridin/mmol des Produkts (4a) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre 48 Stunden acetyliert, um 7-O-Triethylsilyl-Baccatin III (4b) in einer Ausbeute von 86% zu bilden, wie von Greene et al. in JACS 110, 5917 auf 5918 (1988) berichtet wurde.
Alternativ kann 7-Triethylsilyl-10-Deacetylbaccatin III (4a) an dem C-10-Sauerstoff mit einer säurelabilen Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt werden. Beispielsweise ergibt die Behandlung von (4a) mit n-Butyllithium in THF und anschließend Triethylsilylchlorid (1,1 mol Äquivalent) bei 0ºC 7,10-bis-O-Triethylsilyl-Baccatin III (4c) in einer Ausbeute von 95%. Auch kann (4a) zu 7-O- Triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (4d) in 90% Ausbeute durch Behandlung mit einem Überschuss Ethylvinylether und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure umgesetzt werden. Diese Herstellungen sind in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt.
Die Derivate (4b, 4c oder 4d) des 7-O- Triethylsilylbaccatin III werden mit einer metallorganischen Verbindung, wie n-Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) unter Bildung des Metallalkoxids 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III-Derivat (5b, 5c oder 5d) umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist.
(5b) Z = -OCOCH&sub3;
(5c) Z - OSi(C&sub2;H&sub5;)&sub3;
(5d) Z = -OEE
Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, reagiert das Derivat 13-O-Lithium-7-O- Triethylsilylbaccatin III (5b, 5c oder 5d) mit β-Lactam (2) zu einem Zwischenprodukt (6b, 6c oder 6d), in dem die Hydroxylgruppen an C-7 und C-2' mit einer Triethylsilylgruppe geschützt sind. Die Triethylsilylund Ethoxyethylgruppe werden dann unter milden Bedingungen hydrolysiert, so dass die Esterbindung oder die Taxan-Substituenten nicht beeinträchtigt werden.
5 b-d (2) 6 b-d
b, Z = -OCOCH&sub3;
c, Z = -OSi(C&sub2;H&sub5;)&sub3;
d, Z = -OEE
worin T1 eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, M ein Metall ist, Ph Phenyl ist, Ac Acetyl ist, und R&sub1; bis R&sub5; wie zuvor definiert sind.
Der Metallsubstituent M des Metallalkoxids (1) ist ein Element der Gruppe IA, IIA, IIIA, ein Lanthaniden- oder Actinidenelement oder ein Übergangsmetall der Gruppe IIIA, IVA, VA oder VIA. Vorzugsweise ist es ein Metall der Gruppe IA, IIA oder ein Übergangsmetall, und insbesondere ist es Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan.
Die Umsetzung des Alkohols zu dem Metallalkoxid und die abschließende Synthese des Taxanderivats können in dem gleichen Reaktionsbehälter vor sich gehen. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem sich darin das Metallalkoxid gebildet hat.
Vorzugsweise wird die metallorganische Verbindung n- Butyllithium benutzt, um Baccatin III oder 10- Deacetylbaccatin III zu dem entsprechenden Metallalkoxid umzusetzen, jedoch können auch andere Quellen metallischer Substituenten eingesetzte werden, wie Lithiumdiisopropylamid, andere Lithium- oder Magnesiumamide, Ethylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumbromid, andere Organolithiumverbindungen, andere Organomagnesiumverbindungen, Organonatrium, Organotitan, Organozirconium, Organozink, Organocadmium oder Organokalium oder die entsprechenden Amide. Metallorganische Verbindungen sind leicht erhältlich oder sie können durch verfügbare Verfahren hergestellt werden, einschließlich der Reduktion organischer Halogenide und Metall. Die niederen Alkylhalogenide werden bevorzugt. Beispielsweise kann Butylbromid mit Lithiummetall in Diethylether in der folgenden Weise zu einer Lösung von n-Butyllithitium umgesetzt werden:
CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;Br + 2Li CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;Li + LiBr
Alternativ kann das Lithiumalkoxid zu einem Austausch mit Metallhalogeniden veranlasst werden, um Alkoxide des Aluminiums, Bors, Cers, Calciums, Zirconiums oder Zinks zu bilden.
Obgleich THF das bevorzugte Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch ist, können auch andere ätherische Lösungsmittel, wie Dimethoxymethan, oder aromatische Lösungsmittel geeignet sein. Gewisse Lösungsmittel, darunter einige halogenierte Lösungsmittel und einige geradkettige Kohlenwasserstoffe, in denen die Reaktionsmittel zu wenig löslich sind, sind ungeeignet. Andere Lösungsmittel sind aus anderen Gründen nicht zweckmässig. Beispielsweise sind Ester für den Einsatz mit bestimmten metallorganischen Verbindungen, wie n- Butyllithium infolge der Unverträglichkeit mit diesem ungeeignet.
Obgleich das hier beschriebene Reaktionsschema idealerweise auf die Synthese von Taxol, Taxotere und anderen hier beispielhaft angegebenen Taxan-Derivaten gerichtet ist, kann es bei Modifikation in dem β-Lactam oder dem tetrazyklischen Metallalkoxid dazu dienen, andere Verbindungen herzustellen. So können das β-Lactam und das tetrazyklische Metallalkoxid aus natürlichen oder unnatürlichen Quellen abgeleitet werden, um andere synthetische Taxole, Taxolderivate, 10-Deacetyltaxole und ihre unter die vorliegende Erfindung fallenden Enantiomeren und Diastereomeren herzustellen.
Das Verfahren der Erfindung hat auch den wichtigen Vorteil, in hohem Masse diastereoselektiv zu sein. Daher können razemische Gemische der Seitenketten-Vorstufen eingesetzt werden. Wesentliche Kosteneinsparungen lassen sich realisieren, da es nicht nötig ist, die razemischen β-Lactame in ihre reinen Enantiomeren zu trennen. Weitere Kosteneinsparungen können erzielt werden, weil weniger von dem Seitenketten-Vorprodukt, z. B. 60-70% weniger im Verhältnis zu den bekannten Verfahren erforderlich sind. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 2'-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus razemischem β-Lactam:

Zu einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (20 mg, 0,028 mmol) in 1 ml THF wurden bei -78ºC tropfenweise 0,17 ml einer 0,164M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 30 Minuten bei -78ºC wurde eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4- phenylazetidin-2-on (47,5 ml, 0,14 mmol) in 1 ml THF dem Gemisch tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde der langsamen Erwärmung (über 1,5 h) auf 0ºC überlassen und dann 1 h bei 0ºC gerührt und 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 23 mg (80%) (2'R, 3'S)-2'- Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol und 3,5 mg (13%) 2',3'- epi(2'S,3'R)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol ergab.
Eine Probe von 5 mg (2'R, 3'S)-2'-Ethoxyethyl-7- triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst und 0,5 ml einer wässrigen Lösung von 0,5% HCl wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0ºC gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzweg- Chromatographie gereinigt und ergab 4,5 mg (ca. 90%) Taxol, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
Eine Probe von 5 mg 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst, und 0,5 ml einer wässrigen Lösung von 0,5% HCl wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0ºC gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzweg- Chromatographie gereinigt und ergab 4,5 mg (ca. 90%) 2',3'-Epitaxol.

Beispiel 2

Herstellung von 2',7-(bis)Triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus razemischem β-Lactam:

Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,087 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (274 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Man überliess die Lösung der Erwärmung auf 0ºC und hielt die Lösung 1 h bei 0ºC. 1 ml einer 10%-Lösung von AcOH in THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzweg-Chromatographie mit anschliessender Umkristallisation gereinigt wurde und 131 mg (85%) (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol und 15 mg (10%) 2',3'-epi(2'S,3'R)-2',7- (bis)Triethylsilyltaxol ergab.
Einer Lösung von 121,3 mg (0,112 mmol) von (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 mmol wässrige, 48%ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0ºC und dann 6 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat- Lösung ergab 113 mg Substanz, die durch Kurzweg- Chromatographie und Umkristallisation gereinigt wurden und 94 mg (98%) Taxol ergaben, die in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch waren.
Zu einer Lösung von 5 mg (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyltaxol in 0,5 ml Acetonitril und 0,03 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,09 ml wässrige, 48%ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0ºC und dann 6 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 5 mg Substanz, die durch Kurzweg-Chromatograpie und Umkristallisation gereinigt wurden und 4,6 mg (ca. 95%) 2',3'-Epitaxol ergaben.

Beispiel 3

Herstellung von Taxotere

Zu einer Lösung von 7,10-bis-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,248 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (467 mg, 1, 24 mmol) in 2 ml THF dem Gemisch tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 280 mg rohes 2',7,10-tris-Triethylsilyltaxotere ergab.
Einer Lösung von 280 mg des in der vorherigen Reaktion erhaltenen Rohprodukts in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin wurden bei 0ºC 1,8 ml 48%ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 215 mg. Substanz, die durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurden und 190 mg (95%) Taxotere ergaben, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurden. Alle analytischen Daten und Spektraldaten waren identisch mit denen, die in US-Patent 4,814,470 für Taxotere angegeben wurden. Beispiel 4
worin Np2
ist.
Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-naphthyl)taxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2- naphthyl)azetidin-2-on (620 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, dass (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2'-naphthyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
Einer Lösung von 320 mg (0,283 mmol) des aus der vorherigen Umsetzung erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml wässrige 48%ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 255 mg Substanz, die durch Kurzweg-Chromatograpie gereinigt wurden und 166 mg (64%) 3'-Desphenyl-3'-(2'- naphthyl)taxol ergaben, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurden.
F. P. 164-165ºC; [α]²&sup5; Na-52,6 (c 0,005, CHCl&sub3;)
¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,96(m, 1H, aromatisch), 7,90(m, 1H, aromatisch), 7,85(m, 2H, aromatisch), 7.76(m, 2H, aromatisch), 7,60(m, 3H, aromatisch), 7,52(m, 4H, aromatisch), 7,41(m, 2H, aromatisch), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,97 (dd, J-8,8, 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,93 (m, 1H, H5), 4,92 (m, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,20 (d, J-8,5 Hz, 1H, H20β), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60 (d, J = 5 Hz, 1H, 2' OH), 2,48 (m, 1H, H6α), 2,45 (br, 1H, 7OH), 2, 39 (s, 3H, 4Ac), 2, 30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (m, 1H, H6β), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).

Beispiel 5

Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Magnesiumalkoxid:

Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,048 ml einer 3,0M-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 4 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzweg-Chromatographie mit anschliessender Umkristallisation gereinigt wurde und 148 mg (96%) (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol ergaben.

Beispiel 6

Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Kaliumalkoxid:

Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,286 ml einer 0,5M-Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch eine Lösung von (+)-cis-1- Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-Phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzweg-Chromatographie mit anschliessender Umkristallisation gereinigt wurde und 139 mg (90%) (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol ergab.

Beispiel 7

Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Lithiumalkoxid aus Lithiumhexamethyldisilazid:

Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg; 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzweg-Chromatographie mit anschliessender Umkristallisation gereinigt wurde und 151 mg (98%) (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol ergab.

Beispiel 8

Herstellung von Taxol unter Verwendung von Lithiumalkoxid (aus Lithiumhexamethyldisilazid)

Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg; 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin- 2-an (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und dann 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Umkristallisation gereinigt wurde und 147 mg (99%) (2'R,3'S)-2'-(2-methoxy-2- propyloxy)-7-triethylsilyltaxol ergab.
Einer Lösung von 116 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2'- (2-methoxy-2-propyloxy)-7-triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 ml wässrige, 48%ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0ºC und dann 10 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat- Lösung ergab 113 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 95 mg (99%) Taxol ergab, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.

Beispiel 9

Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Natriumalkoxid:

Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wird bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1M-Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wird dem Gemisch eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,251 mmol) in 1 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wird auf 0ºC erwärmt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wird. Das Gemisch wird zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergibt einen Rückstand, der durch Kurzweg-Chromatographie mit anschliessender Umkristallisation gereinigt wird und 108 mg (70%) (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol ergibt.
Im Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, dass die verschiedenen Ziele der Erfindung erreicht werden.
Da bei den oben genannten Zusammensetzungen und Verfahren verschiedene Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Erfindungsumfang abzuweichen, soll der Inhalt der obigen Beschreibung als beispielhaft und nicht in einem beschränkenden Sinne ausgelegt werden.

Claims

(für die benannten Staaten AT BE CH LI DE DK FR GB IE IT LU MC NL SE)

1. Metallalkoxid mit der folgenden Formel:

in T&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, Z -OT&sub2; oder -OCOCH&sub3; ist, T&sub2; Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, M ein Metall ist, das unter Metallen der Gruppe IA, IIA oder IIIA, Lanthanniden- oder Actinidenelementen, Übergangsmetallen oder Metallen der Gruppe IVA, VA oder VIA ausgewählt ist, Ac Acetyl ist und Ph Phenyl ist.

2. Metallalkoxid nach Anspruch 1, bei dem M Li, Mg, Na, K oder Ti ist.

3. Metallalkoxid nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in dem M Lithium ist.

4. Metallalkoxid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem M Lithium ist, Z -OT&sub2; ist und T&sub2; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.

5. Metallalkoxid nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem T&sub1; und T&sub2; unabhängig unter 1-Ethoxythyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Trialkylsilyl und Triarylsilyl ausgewählt sind.

ANSPRÜCHE: (für die benannten Staaten ES und GR)

1. Verfahren zur Herstellung eines Metallalkoxids, bei dem man einen Alkohol mit einem Taxankern und einer C&sub1;&sub3;-Hydroxygruppe mit einer organometallischen Verbindung umsetzt, wobei die Metallalkoxid-Verbindung die Formel

hat, worin

T&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;

Z -OT&sub2; oder -OCOCH&sub3; ist;

T&sub2; Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;

M ein Metall ist, das unter Metallen der Gruppe IA, IIA oder IIIA, unter Lanthaniden- oder Actinidenelementen, Übergangsmetallen oder unter Metallen der Gruppe IVA, VA oder VIA ausgewählt ist;

Ac Acetyl ist; und

Ph Phenyl ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem M ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, IVA, VA oder VIA oder ein Übergangsmetall ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem M Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium, Zink, Zirkonium, Kadmium oder Titan ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem M Lithium, Magnesium oder Zink ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem M Lithium ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem M Magnesium ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem M Zink ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem M Lithium ist, Z -OT&sub2; ist und T&sub2; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem T&sub1; und T&sub2; unabhängig unter 1-Ethoxyethyl, 2,2,2-Trichlorethoxyethyl, Trialkylsilyl und Triarylsilyl ausgewählt sind.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem das Metallalkoxid die Formel

hat, worin

T&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;

M ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, IVA, VA, VIA oder ein Übergangsmetall ist;

Ac Acetyl ist; und

Ph Phenyl ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die Reaktion in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt wird.