DE69224303T2 - Die Mitose von Astrozyten von Tumorzellen des Nervensystems hemmende Oligosacharide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Die Mitose von Astrozyten von Tumorzellen des Nervensystems hemmende Oligosacharide und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE69224303T2 DE69224303T2 DE69224303T DE69224303T DE69224303T2 DE 69224303 T2 DE69224303 T2 DE 69224303T2 DE 69224303 T DE69224303 T DE 69224303T DE 69224303 T DE69224303 T DE 69224303T DE 69224303 T2 DE69224303 T2 DE 69224303T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trisaccharides
- process according
- glc
- gal
- oligosaccharides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 14
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 9
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 title claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- -1 2-azido-2-desoxy- alpha -D-galactopyranosyl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MUIFUJRYFJTPGL-KCDKBNATSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-azido-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)N=[N+]=[N-] MUIFUJRYFJTPGL-KCDKBNATSA-N 0.000 claims 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 claims 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKYLUZBNQWVCNG-OGPNLZSQSA-N [(3s,4r,5r,6s)-6-methyl-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl] 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound O([C@@H]1C(OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)O[C@H]([C@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 UKYLUZBNQWVCNG-OGPNLZSQSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 206010061431 Glial scar Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- LEQSNWNEJBUONK-UHFFFAOYSA-N O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)OC(C)CC Chemical compound O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)OC(C)CC LEQSNWNEJBUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- FHNIYFZSHCGBPP-ABBMIVAOSA-N beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-OMe Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 FHNIYFZSHCGBPP-ABBMIVAOSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft Oligosaccharide und medizinische Präparate, welche organische Wirkstoffe enthalten.
- Das Absterben oder die Verletzung eines Neurons geht immer mit einer Zunahme der Zahl, Größe und des faserartigen Erscheinungsbildes von Astrocyten einher. Der Übergang von Astrocyten von einem Ruhezustand in einen reaktiven Zustand hat große klinische Bedeutung, da er zur Bildung von Glia-Narben führt, ein Vorgang, der bei der funktionellen Wiederherstellung des Zentralnervensystems weiterhin eines der Hauptprobleme darstellt. Nach einer Verletzung geht die Proliferation von Astrocyten dem Axonwachstum voran und verhindert ihren Übergang durch die betroffene Region, wodurch eine Wiederherstellung der Synapse unmöglich gemacht wird. Deshalb erfordert die Wiederherstellung des Zentralnervensystems einen Eingriff von außen, um die relative Entwicklung der Gliaproliferation und des axonalen Wachstums zu modifizieren. Die Reinigung der natürlichen Substanzen, die an der Regelung der Gliazellteilung oder bei der Synthese von Molekülen, die diesen natürlichen Substanzen ähnlich sind, beteiligt sind, ist von allerhöchster Bedeutung.
- In neueren Untersuchungen haben wir das Vorhandensein von Mitogenhemmem für Astrocyten im Gehirn von gesunden Ratten nachgewiesen, deren Spiegel im Anschluß an das Auftreten einer Verletzung erheblich verringert werden. Wir.haben auch postuliert, daß die für eine solche Hemmung verantwortliche Strukturdomäne ein Kohlenhydratkomplex sein könnte, der mit den Blutgruppen A, H oder Lewis verwandt ist (Nieto- Sampedro, M. und Broderick, J. T. (1988). A soluble brain molecule related to epidermal growth factor receptor is a mitogen inhibitor for astrocytes, J. Neurosci. Res. 22:28-35). Außerdem haben wir bestätigt, daß Oligosaccharide mit Strukturen, die den Blutgruppen ähnlich sind, die "in vitro" Proliferation von Astrocyten hemmen können.
- Das europäische Patent EP 0394971(31. Oktober 1990) beansprucht die Verwendung von "Inhibitoren des Endothelzellwachstums und der Gefäßbildung, welche Oligosaccharide enthalten." Das Patent bezieht sich auf Verbindungen, welche 6-8 Saccharide in ihrem Molekül enthalten. Es kann auch das europäische Patent EP 0208623 (14. Januar 1987) mit dem Titel "The use of O-poly- and oligosaccharides for the obtention of active medicaments for the pathology of conjunctival tissues" (Die Verwendung von O- Poly- und Oligosacchariden zum Herstellen von wirksamen Arzneimitteln für die Pathologie von Bindehautgewebe) erwähnt werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Verbindung sind neu und deshalb ist bisher nichts veröffentlicht worden, was ihre Synthese betrifft.
- Die vorliegende Erfindung, die beansprucht wird, betrifft Oligosaccharide, die als Mitogeninhibitoren für Astrocyten und Tumorzellen des Nervensystems wirken, vermutlich analog zu natürlichen Inhibitoren, und beschreibt ihre Hemmwirkung sowie Verfahren zum Herstellen der Oligosaccharide.
- Trisaccharide der allgemeinen Formel 8 und Tetrasaccharide der allgemeinen Formel 13 sind aus β-Lactosiden der allgemeinen Formel 1 hergestellt worden. Die gemeinsamen Zwischenprodukte für die Synthese der Produkte vom Typ 8 und 13 (Verbindungen der allgemeinen Formel 2) waren die 3'-O-Allyl-p-Iactoside, die aus der allgemeinen Formel 1 im Anschluß an eine selektive Aktivierung der 3'-Stellung mit Alkylzinnoxiden und eine anschließende Allylierung erhalten wurden. Eine kontrollierte Benzylierung der Verbindungen des Typs 2 führt zu perbenzylierten Verbindungen (3) und teilweise benzylierten Produkten (4). Die Verbindungen des Typs 3 sind für die Synthese von Trisacchariden des Typs 8 verwendet worden, während Verbindungen des Typs 4 für die Synthese des Tetrasaccharids des Typs 13 verwendet worden sind.
- (1) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = R³ = R&sup4; = H
- (2) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = R³ = H, R&sup4; = Allyl
- (3) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = R³ = Benzyl, R&sup4; = Allyl
- (4) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = Benzyl, R³ = H, R&sup4; = Alkyl
- (5) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R²= R³= Benzyl, R&sup4; = H
- (6) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = R³ = Benzyl, R&sup4; =
- (7) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = R³ = H, R&sup4; =
- (8) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = R³ = H, R&sup4; =
- (9) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = Benzyl, R³ =
- R&sup4; = Allyl
- (10) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = Benzyl, R³ =
- R&sup4;=H
- (11) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBZ oder Aryl, R² = Benzyl, R³ =
- R&sup4; =
- (12) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBz oder Aryl, R²=H, R³=
- R&sup4;=
- (13) R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBz oder Aryl, R²= H, R³=
- R&sup4;=
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 sind einer Desallylierung unterworfen worden, um Verbindungen des Typs 5 zu erhalten, welche mit einem Donor von 2-Azidodesoxy-α-D-galactopyranosyl glycosyliert worden sind, wobei sie die geschützten Trisaccharide des Typs 6 ergaben. Die Reduktion der Azidgruppe hat zusammen mit der Debenzylierung und einer gleichzeitigen Acetylierung der Aminogruppe zu Zwischenprodukten des Typs 7 geführt&sub1; welche im Anschluß an eine O-Desacetylierung zur Bildung von Trisacchariden des Typs 8 führten.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 sind mit einem Donor von α-D-Fucopyranosyl glycosyliert worden, um die geschützten Trisaccharide des Typs 9 zu ergeben, welche über eine Desallylierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 10 geführt haben. Die Verbindungen des Typs 10 sind einer zweiten Glycosylierungsreaktion mit einem Donor von 2-Azid-desoxy-α-D-galactopyranosyl unterworfen worden, um die geschützten Tetrasaccharide des Typs 11 zu ergeben. Die Debenzylierung der Produkte des Typs 11 mit einer damit einhergehenden Reduktion der Azidgruppe und einer gleichzeitigen N-Acetylierung der Amingruppe führte zu den Zwischenprodukten des Typs 12, welche schließlich durch O-Desacetylierung Trisaccharide des Typs 13 ergaben.
- Die Hemmwirkung der synthetisierten Oligosaccharide ist durch Untersuchung ihrer Wirkungen auf den Einbau von Thymidin in DNA in verschiedenen Zellen des Nervensystems während des Zellteilungsvorgangs erforscht worden. Die Ergebnisse zeigen, daß Verbindungen dieses Typs möglicherweise als Zellteilungsinhibitoren, insbesondere zum Steuern des Auftretens der Glia-Narben und bei der Behandlung von Tumoren im Nervensystem angewandt werden können.
- Die folgenden Beispiele erläutern Ausführungsformen des Syntheseverfahrens und zeigen die Messungen der biologischen Wirksamkeit von einigen der hergestellten Produkte.
- Ein Gemisch aus Methyl-β-lactosid (1, wobei R¹ = Me, 17,26 g, 45,24 mmol), Dibutylzinnoxid (14,62 g, 58,75 mmol) und einem Molekularsieb vom Typ 3Å (58 g) in Acetonitril (975 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt und 14 Stunden lang gerührt. Danach wurden Tetrabutylammoniumbromid (7,21 g, 22,38 mmol) und Allylbromid (55,2 g, 0,45 Mol) zugegeben und der Erwärmungsprozeß durchgeführt. Nach 9 Stunden wurde weiteres Tetrabutylammonium (2,4 g, 7,5 mmol) und Allylbromid (19 g, 0,15 Mol) zugegeben und die Reaktion wurde 14 weitere Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das erhaltene Filtrat unter trockenen Bedingungen konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben und das ausgefallene feste Methyl-3'-allyl-β- lactosid (2, wobei R¹ = Me, 7,27 g) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und zu dem sich dabei ergebenden Rückstand wurde Methanol zugegeben, bis ein kristalliner Feststoff auftrat, welcher abfiltriert und verworfen wurde. Das Filtrat wurde trockeneingedampft und in einer Siheagel-Säule fraktioniert, wobei Ethyl-Methanolacetat (6:1 T 3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Es wurde eine Fraktion erhalten, die 2 (5,82 g) enthielt, welches mit der zuvor erhaltenen Menge vereinigt wurde.
- Die Verbindung 2 (5 g, 14 mMol) wurde mit Benzylchlorid (30 ml) in Gegenwart von Kaliumhydroxid (9 g) behandelt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 100ºC erwärmt. Danach wurde es abgekühlt, mit Chloroform (150 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1 M H&sub2;SO&sub4; und Wasser gewaschen. Die chloroformhaltige Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Siheagel- Säule geleitet, wobei Ethylhexan-Acetat (1:0 T 4:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Verbindung 3 (R¹ = Me) (4,90 g, 41 %) wurde zuerst erhalten und anschließend die Verbindung 4 (R¹ = Me) (2,92 g, 28%).
- Die Verbindung 3 (5 g, 5,34 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethyl-Ethanolacetat- Essigsäure-Wasser (2:2:1:1, 60 ml) gelöst und auf 80-90ºC erwärmt und in Gegenwart eines 10% Pd-Katalysators auf Aktivkohle (200 mg) gerührt. Nach 10 Stunden wurde das Pd/C abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zusammengegeben und mit einer wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und der Rückstand wurde auf einer Siheagel-Säule (Hexan-Ethylacetat 5:1 T 3:1) chromatographiert, wobei 5 (R¹ = Me), 2,61 g, 55% erhalten wurde.
- Ein Gemisch aus 5 (1,5 g, 1,67 mmol), Quecksilbercyanid (2,41 g, 9,53 mmol), Quecksilberbromid (3,48 g, 9,65 mmol) und einem Molekularsieb des Typs 4 Ä in Dichlormethan (85 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurde 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-azid-desoxy-α-D-galactopyranosyl (0,77 g, 1,95 mmol), das in Dichlormethan (5 ml) gelöst war, zugegeben, während das Rühren fortgesetzt wurde. Nach 13 und 22 Stunden wurde weiteres Galactopyranosyl (jedesmal 0,85 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden lang stehengelassen, wonach es filtriert und das Filtrat nacheinander mit wäßrigen Lösungen von 10% Nal, gesättigtem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der sich dabei ergebende Sirup wurde über eine Siheagel-Säule geleitet (Hexan-Ethylacetat 3:1 T 7:4) wobei 6 (R¹ = Me) (1,7 g, 87%) als Sirup erhalten wurde. [α]D + 61,2º (c = 0,7 Chloroform).
- Die in Ethanol (100 ml) gelöste Verbindung 6 (1,75 g, 1,45 mmol) wurde in Gegenwart von Essigsäureanhydrid (2 ml) 4 Tage lang hydriert, wobei ein Palladiumkatalysator auf Aktivkohle (1 g) verwendet wurde. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde trocken-konzentriert, wobei sich ein Sirup ergab, der an einer Silicagel- Säule gereinigt wurde (Chloroform-Methanol 8:1). Die Verbindung 7 wurde erhalten (R¹ = Me) (0,75 g, 75%), Schmelzpunkt 149-151ºC [α]D + 94,0º (c = 0,6 Methanol). Diese Verbindung wurde in einer Lösung von 0,1 M Natriummethoxid in Methanol (4 ml) bei Raumtemperatur gelöst und 30 Minuten stehengelassen; dann wurde sie mit Amberlite IR-120 (H+) behandelt, bis sie den Neutralpunkt erreichte; sie wurde ebenfalls filtriert und trocken-konzentriert, wobei das Trisaccharid 8 (R¹ = Me) (0,54 g, 95%) als Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt 293-298ºC, [α]D + 124, 5º (C = 0,5, Wasser).
- Ein Gemisch aus 4 (R¹ = Me) (2,94 g, 3,48 mMol) (erhalten durch die Benzylierung von 2), Quecksilberbromid (0,4 g, 1,11 mMol), einem 4A-Molekularsieb (5,7 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 2,3,4-Tri-O-benzyl-a-L- fucopyranosylbromid (2,4 g, 4,83 mmol), gelöst in Dichlormethan (40 ml) wurde danach langsam 5 Stunden lang zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde lang fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch über Celite flltriert und nacheinander mit wäßrigen Lösungen von 10% Kl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und trocken-eingedampft. Der sirupartige Rückstand durchlief eine Silicagel-Säule (Hexan-Ethylacetat 5:1) wobei 9 (R¹ = Me) (3,94 g, 84%) als Sirup erhalten wurde. [α]D -40,3º (c = 0,7, Chloroform).
- Die in Ethylacetat (28 ml) und 95% Ethanol (140 ml) gelöste Verbindung 9 (3,57 g, 2,83 mmol) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (0,28 9) und einem Palladiumkatalysator auf Aktivkohle (0,52 g) behandelt. Das Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und 1 1/2 Stunden lang gerührt, wonach es über Celite filtriert und im Anschluß an die Zugabe von Triethylamin (0,5 ml) eingedampft wurde. Der sich dabei ergebende Sirup wurde an einer Sihcagel-Säule chromatographiert (Hexan-Ethylacetat 4:1) wobei 10 (R¹ = Me) erhalten wurde (224 g, 65%) [α]D -40,8º(c = 0,6 Chloroform).
- Ein Gemisch aus 10 (2,12 g, 1,73 mmol), Quecksilbercyanid (2,1 g, 8,31 mMol), Quecksilberbromid (3,04 g, 8,43 mMol), 4Å-Molekularsieb (11,49) in Dichlormethan (76 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine Lösung von 3,4,6-Tri-O- acetyl-2-azid-2-desoxy-α-D-galactopyranosylbromid (2 g, 5,907 mmol), gelöst in Dichlormethan (40 ml), zugegeben wurde, während das Rühren fortgesetzt wurde. Nach 20, 30, 52 und 76 Stunden wurde weiteres Galactopyranosylbromid (0,4, 0,43, 0,23 bzw. 0,2 g) und nach 92 Stunden weiteres Hg(CN)&sub2; und HgBr&sub2; (1,05 bzw. 1,52 g) zugegeben. Nach 120 Stunden wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und mit wäßrigen Lösungen von 10% Kl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde trocken-eingedampft und der Rückstand durch eine Silleagel-Säule geleitet (Hexan-Ethylacetat 3:1 T 7:4). Dann wurde die mit Galactopyranosylbromid verunreinigte Verbindung 11 (R¹ = Me) (2,22 g) erhalten, die in der folgenden Phase verwendet wurde. Diese Fraktion (2,17 g) wurde in absolutem Ethanol (100 ml), das Essigsäureanhydrid (1,5 ml) enthielt, gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Aktivkohle (0,5 g) 60 Stunden lang behandelt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und trocken-eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (Chloroform-Methanol 6:1) aufgetrennt, wobei 12 (R¹ = Me) (0,86 9, 74%) als Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt 162-167ºC, [α]D + 28,2º (c = 0,9 Methanol).
- Die Verbindung 12 (0,81 9, 0,97 mmol) wurde mit einer Lösung von 0,1 M Natriummethoxid in Methanol (150 ml) 30 Minuten lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Amberlite IR-120 (H+) neutralisiert und eingedampft. Die Verbindung 13 (R¹ = Me) wurde als Feststoff erhalten (0,69 g, 100%). Schmelzpunkt 165-167ºC, [α]D +33,8º (c = 0,4, Wasser).
- Die durch die synthetisierten Oligosaccharide herbeigeführte Mitosehemmung wurde in vitro durch Messen des Einbaus des tritiummarkierten Thymidins (Nieto-Sampedro, M. (1987). Astrocyte mitogenic activity in aged normal and Alzheimer's human brain. Neurobiol. Aging. 8:249-252) in Astrocytenkulturen, die gemäß dem Verfahren von McCarthy und de Vellis (Mccarthy, K. D. und de Vellis, J. (1980). Preparation of separate astroglial and oligodendroglial cell cultures from rat cerebral tissue. J. Cell. Biol. 85: 890- 902) hergestellt waren, und in Tumorzellkulturen des Nervensystems überprüft. Die Tabellen 1 und 2 zeigen die konkreten Beispiele der Hemmungen&sub1; die durch die Verbindungen 8 und 13 in unterschiedlichen Konzentrationen bei Astrocyten und den Zellinien A7 (Gliom), N2A und N1E 115 (Neuroblastome) bewirkt wurden. Tabelle 1 Tabelle 2
Claims (21)
1. Oligosaccharide der allgemeinen Formel:
worin
R¹ = C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;Me oder (CH&sub2;)&sub7;NCBz oder Aryl
R² = H
R³ = H, oder
2. Verfahren zum Herstellen von Oligosacchariden mit einer Formel nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Schritte umfaßt:
(a) selektives Allylieren eines β-Lactosids mit der allgemeinen Formel
β-D-Gal-(1T4)-β-D-Glc-R, worin Gal = Galactose, Glc = Glucose, R aus
C&sub1;-C&sub8;-n-Alkyl oder (CH&sub2;)&sub7;-CO&sub2;me oder (CH&sub2;)&sub7;-NCBz oder Aryl ausgewählt ist&sub1;
in 3'-Stellung;
(b) Benzylieren der sich daraus ergebenden 3'-O-Allyl-β-lactoside, um zwei
Arten von Produkten zu bilden, von denen einige vollkommen benzyliert sind
zur Verwendung bei der Herstellung von Trisacchariden der allgemeinen
Formel α-D-GalNAc-(1T3)-β-D-Gal(1T4)-β-Glc-R, worin GalNAc =
N-Acetylgalactoseamin, und andere teilweise benzyliert sind, wobei die
3-Stellung nicht benzyliert ist, zur Verwendung bei der Herstellung von
Tetrasacchariden der allgemeinen Formel α-D-Galnac-(1T3)-β-D-Gal-
(1T4)-[α-L-Fuc-(1T3)]-β-D-Glc-R, worin Fuc = Fucose;
(c) Desallylieren der vollständig benzylierten β-Lactoside;
(d) Unterwerfen des Produkts von Schritt (c) einer stereoselektiven
α-Glycosylierung der 3'-Stellung mit einem Donor von
2-Azid-2-desoxy-α-D-galactopyranosyl, um geschützte Trisaccharide der allgemeinen Formel
α-D-GalN&sub3;-(1T3)-β-D-Gal-(1T4)-β-D-Glc-R zu bilden, worin GalN&sub3; =
2-Azid-2-desoxygalactose;
(e) Reduzieren der geschützten Trisaccharide;
(f) Debenzylieren, N-Acetylieren und O-Desacetylieren, um Trisaccharide der
allgemeinen Formel α-D-Galnac-(1T3)-β-D-Gal-(1T4)-β-D-Glc zu bilden;
(g) Unterwerfen der nicht benzylierten p-Lactoside in 3-Stellung einer
stereoselektiven α-Glycosylierung, um geschützte Trisaccharide der Formel
β-D-Gal-(1T4)-[α-L-Fuc-(1T3)]-β-D-Glc-R zu bilden;
(h) Desallylieren der Trisaccharide;
(i) stereoselektives o:-Glycosylieren mit einem Donor von 2-Azid-2-desoxy-α-D-
galactopyranosyl, um geschützte Tetrasaccharide der Formel α-D-GalN&sub3;-
(1T3)-β-D-Gal-(1T4)-(α-Fuc-(1T3)]-β-D-Glc-R zu bilden;
(j) Debenzylieren, Reduzieren und N-Acetylieren der Produkte von Schritt (i),
um Tetrasaccharide der allgemeinen Formel α-D-GalNAc-(1T3)-p-D-Gal-
(1T4)-(α-L-Fuc(1T3)]-β-D-Glc-R zu bilden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (a) die
3'-Stellung der β-Lactoside, vorzugsweise des Methyl-p-lactosids, mit einem
Allylhalogenid, vorzugsweise Allylbromid, in Acetonitril im Anschluß an die
Aktivierung mit Alkylzinnoxiden, in Gegenwart eines Molekularsiebs selektiv allyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (b) die
3'-O-Allyl-β-lactoside in kontrollierter Weise geschützt werden, wobei ein
Benzylhalogenid, vorzugsweise Benzylchlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise
Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur von 100ºC verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (c)
benzyliertes 3-O-Allyl-β-lactosid in einem homogenen Gemisch von
Lösungsmitteln gelöst und in Gegenwart von Rhodium, lridium oder Palladium auf
Aktivkohle auf 80-90ºC erhitzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (d) eine
α-Glycosylierung mit
3,4,6-Tri-O-acyl-2-azid-2-desoxy-D-galactopyranosyltrichloracetimidat oder -halogenid in Gegenwart von Lewissäuren, insbesondere
Bortrifluorid-Etherat oder Trimethylsilyltriflat ausgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte (e) und (f)
eine gleichzeitige Debenzylierung und Reduktion der Azidgruppe und Acetylierung
des sich dabei ergebenden Amins durch die Wirkung von Wasserstoff in
Gegenwart von einem Palladiumkatalysator auf Aktivkohle und Essigsäureanhydrid
umfassen.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (f) die
O-Desacetylierung mit Natriummethoxid in Methanol zum Erhalten des
entsprechenden Trisaccharids umfaßt.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (g) die
selektive α-Fucosylierung durch
2,3,4-Tri-O-benzyi-fucopyranosyl-trichloracetimidat oder -halogenid in Gegenwart eines Silber- oder eines
Quecksilberkatalysators oder einer Lewissäure, insbesondere Bortrifluorid-Etherat oder
Trimethylsilyltriflat, umfaßt.
10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (h) die
Desailylierung der Trisaccharide durch einen Rhodiumkatalysator, einen
Iridiumkatalysator oder einen Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure umfaßt.
11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (i) die
Glycosylierung durch
3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-D-galactopyranosyl-trichloracetimidat oder -halogenid in Gegenwart einer Lewissäure, insbesondere von
Bortrifiuorid-Etherat oder Trimethylsilyltriflat umfaßt.
12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet&sub1; daß der Schritt (j) die
gleichzeitige Debenzylierung und Reduktion der Azidgruppe und Acetylierung des
sich dabei ergebenden Amins durch die Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart
von einem Palladiumkatalysator und Essigsäureanhydrid umfaßt
13.. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin die
O-Desacetylierung mit Natriummethoxid in Methanol in Gegenwart von
Amberlite , zum Erhalten des entsprechenden Tetrasaccharids umfaßt.
14. Oligosaccharide nach Anspruch 1, worin
R¹ = CH&sub3;
R² = H
R³ = H
R&sup4;=
15. Oligosaccharide nach Anspruch 1, worin
R¹ = CH&sub3;
R² = H
R³=
R&sup4;=
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Tumorzellen
im Nervensystem brauchbar sind, welche eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1, 14 oder 15 enthalten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Glia-Narben
brauchbar sind, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15
enthalten.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Hemmung der Mitose in
Astrocyten brauchbar sind, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1,
14 oder 15 enthalten.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15 bei der
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorzellen im
Nervensystem.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15 bei der
Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Glia-Narben
brauchbar ist.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 14 oder 15 bei der
Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung der Mitose in Astrocyten
brauchbar ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9102522 | 1991-11-13 | ||
| PCT/ES1992/000074 WO1993009755A1 (es) | 1991-11-13 | 1992-11-13 | Oligosacaridos utilizables para inhibir la mitosis de astrocitos y celulas tumorales del sistema nervioso. su procedimiento de obtencion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69224303D1 DE69224303D1 (de) | 1998-03-05 |
| DE69224303T2 true DE69224303T2 (de) | 1998-08-20 |
Family
ID=8274153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69224303T Expired - Fee Related DE69224303T2 (de) | 1991-11-13 | 1992-11-13 | Die Mitose von Astrozyten von Tumorzellen des Nervensystems hemmende Oligosacharide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5514658A (de) |
| EP (1) | EP0618215B1 (de) |
| AT (1) | ATE162795T1 (de) |
| DE (1) | DE69224303T2 (de) |
| ES (1) | ES2113963T3 (de) |
| WO (1) | WO1993009755A1 (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW248552B (de) * | 1993-06-01 | 1995-06-01 | Onoda Yakuhin Kogyo Kk | |
| US5585470A (en) * | 1994-06-23 | 1996-12-17 | Transcell Technologies, Inc. | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids |
| US6992037B2 (en) * | 2001-09-17 | 2006-01-31 | Engelhard Corporation | Precious metal catalyst for debenzylation |
| US7659225B2 (en) * | 2001-09-17 | 2010-02-09 | Basf Catalysts Llc | Precious metal catalyst for debenzylation |
| EP3013365B1 (de) * | 2013-06-26 | 2019-06-05 | Academia Sinica | Rm2-antigene und verwendung davon |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5634701A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-07 | Meito Sangyo Kk | Beta-1,3-glucan, its preparation and use |
| JPH01296935A (ja) * | 1988-05-25 | 1989-11-30 | Yakult Honsha Co Ltd | オリゴ糖入りパンの製造法 |
| US5002759A (en) * | 1989-07-25 | 1991-03-26 | Colgate-Palmolive Company | Oligosaccharide inhibition of Streptococcus pyogenes adhesion |
-
1992
- 1992-11-13 ES ES92923821T patent/ES2113963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AT AT92923821T patent/ATE162795T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 EP EP92923821A patent/EP0618215B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DE DE69224303T patent/DE69224303T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-13 WO PCT/ES1992/000074 patent/WO1993009755A1/es not_active Ceased
-
1993
- 1993-07-12 US US08/102,131 patent/US5514658A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5514658A (en) | 1996-05-07 |
| ATE162795T1 (de) | 1998-02-15 |
| DE69224303D1 (de) | 1998-03-05 |
| EP0618215A1 (de) | 1994-10-05 |
| WO1993009755A1 (es) | 1993-05-27 |
| EP0618215B1 (de) | 1998-01-28 |
| ES2113963T3 (es) | 1998-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69330096T2 (de) | Neue medizinische zusammensetzung | |
| DE69229557T2 (de) | Neue sphingoglycolipide und verwendung davon | |
| DE3609052C2 (de) | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen | |
| DE3444051C2 (de) | Neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE69423414T2 (de) | Biskonjugate, die zwei Saccharide und einen Spacer enthalten | |
| DE3881576T2 (de) | Anthracyclinderivate und ihre Verwendung. | |
| DE69224303T2 (de) | Die Mitose von Astrozyten von Tumorzellen des Nervensystems hemmende Oligosacharide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3787437T2 (de) | Sialosylcholesterol, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel zur behandlung von krankheiten des nervensystems. | |
| DE69011033T2 (de) | Alpha-Glukosidase-Inhibitoren. | |
| EP0771795A1 (de) | Neuartige Glycomimetika als Selektin-Antagonisten und entzündungshemmend wirkende Arzneimittel | |
| DE3624816A1 (de) | Verfahren zur herstellung von monosialgangliosid | |
| DE60109279T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit oligosacchariden und deren herstellung | |
| DE60122156T2 (de) | Neue disaccharide mit anti-arthritischer wirkung | |
| DE3219209C2 (de) | ||
| EP0300960B1 (de) | Neue pharmazeutische Präparate sowie neue Lactosylverbindungen und ihre Herstellung | |
| DE2343843C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Vicianosyl-quercetin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69031448T2 (de) | Halbsynthetische Gangliosidanaloge | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3634496C2 (de) | Glukosylmoranolinderivate und ihre Herstellung | |
| DE69033027T2 (de) | Di-lysogangliosidderivate | |
| JP2640971B2 (ja) | スフインゴ糖脂質 | |
| DE69727680T2 (de) | Stereospezifische Mannosylierung mit hoher Ausbeute | |
| CH684092A5 (de) | Wasserlösliche Retinoide. | |
| CH619967A5 (en) | Process for the preparation of nitrosourea derivatives | |
| EP0443198B1 (de) | Diterpene mit immunmodulatorischer Wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |