DE69219900T2

DE69219900T2 - 5-o-desosaminylerythronolid derivate

Info

Publication number: DE69219900T2
Application number: DE69219900T
Authority: DE
Inventors: Toshifumi Taisho Pharmac Asaka; Katsuo Taisho Pharmac Hatayama; Masato Taisho Pharma Kashimura; Yoko Taisho Pharmaceuti Misawa; Shigeo Taisho Pharmac Morimoto
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-25
Publication date: 1997-09-11
Anticipated expiration: 2012-12-26
Also published as: DE69217989D1; KR940703842A; KR100266183B1; EP0619320A4; ATE149508T1; US5631354A; CA2126665A1; ATE153341T1; DE69219900D1; EP0619320A1; WO1993013116A1; EP0619319B1; AU3172793A; KR100265916B1; ES2104118T3; CA2126664A1; AU667334B2; EP0619320B1; AU663145B2; JP3099366B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate eines Antibiotikums des Erythromycins. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Derivate des 5-O-Desosaminylerythronolids und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Erythromycin ist ein Antibiotikum, das klinisch vielfach als Mittel zur Heilung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive Bakterien, einige gramnegative Bakterien, Mycoplasmen usw. verursacht werden, verwendet wird. Es wurden viele Derivate von Erythromycin zur Verbesserung der biologischen und/oder pharmakodynamischen Eigenschaften von Erythromycin entwickelt.
So werden beispielsweise in der EP-A-0 216 169 antibakteriell aktive 6-Carbamaterythromycinderivate beschrieben. In der JP- A-60-231691 werden Erythromycinderivate beschrieben, wobei Oxim-Stickstoff in den 14gliedrigen Ring eingearbeitet ist. In der JP-A-1-96190 (Zusammenfassung in englischer Sprache) werden in Einzelheiten antibakterielle 11,12-cyclische Erythromycincarbonate beschrieben, und in der EP-A-0 248 279 werden antibakterielle 11,12-cyclische Erythromycincarbamate beschrieben.
Als 5-O-Desosaminylerythronolidderivate werden beispielsweise 3-O-Acyl-5-O-desosaminylerythronolidderivate in der US-PS 3 923 784 beschrieben. Es wurde jedoch allgemein angenommen, daß 5-O-Desosaminylerythronolidderivate eine schlechte antibaterielle Aktivität besitzen, und die antibakterielle Aktivität der oben als Beispiele aufgeführten Derivate ist ebenfalls sehr schwach. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Antibiotika mit hoher antibakterieller Aktivität zur Verfügung zu stellen.
Die benannten Erfinder haben verschiedene Untersuchungen hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität von 5-O-Desosaminylerythronolidderivaten durchgeführt und als Folge gefunden, daß Verbindungen, die durch Einführung einer bestimmten substituierten Carbonyloxygruppe in 5-O-Desosaminylerythronolidderivate in der 3-Stellung erhalten werden, eine unerwartete, sehr starke antibakterielle Aktivität aufweisen. So wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
Gegenstand der Erfindung sind 5-O-Desosaminylerythronolidderivate, dargestellt durch die Formel:
[worin Y eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
(worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist), ein Sauerstoffatom, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe, die durch die Formel -CH&sub2;-NH-CO- dargestellt wird, bedeutet;
R eine C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aralkylgruppe, eine C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aralkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, substituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen mit einem oder mehreren Habgenatom(en) als Substituent(en), C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, C&sub2;-C&sub7;-Acylaminogruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, eine Naphthylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Aminothiazolylgruppe, eine Biphenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe mit einer oder mehreren Nitrogruppe(n) als Substituent(en), eine Phenylthiogruppe, eine substituierte Phenyloxygruppe mit einem bzw. einer oder mehreren Halogenatom(en) oder Nitrogruppe(n) als Substituent(en) oder eine Indolylgruppe bedeutet;
A eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (i):
(worin Z ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe, die durch die Formel =N-O-R&sup4; (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, unterbrochen durch mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, steht) dargestellt wird, bedeutet) bedeutet;
V eine Hydroxylgruppe bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder V und W zusammen mit den Kohlenstoffatomen inden 11- und 12-Stellungen eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
oder
eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
(worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet), eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (ii):
(worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet), oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (iii):
(worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkinylgruppe bedeutet und V und W die oben gegebenen Definitionen besitzen), bedeuten;
R' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet;
R" ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, unterbrochen durch mindestens ein Sauerstoffatom in ihrer Alkylgruppierung, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom enthält, oder eine Pyridylcarbonylgruppe bedeutet];
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Bei der vorliegenden Erfindung sind die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe. Der Ausdruck "Alkylaminogruppe" bedeutet eine substituierte Aminogruppe mit einer oder zwei linearen oder verzweigten Alkylgruppe(n) als Substituent(en), und als Beispiele können erwähnt werden eine Methylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dipropylaminogruppe, Dusopropylaminogruppe, Hexylaminogruppe und Heptylaminogruppe. Der Ausdruck "Aralkylaminogruppe" bedeutet eine substituierte Aminogruppe mit einer oder zwei Aralkylgruppe(n) als Substituent(en), und als Beispiele können erwähnt werden eine Benzylaminogruppe, Dibenzylaminogruppe und N-Methyl-N-benzylaminogruppe.
Der Ausdruck "Acylaminogruppe" bedeutet eine substituierte Aminogruppe mit einer aliphatischen oder aromatischen Acylgruppe als Substituent, und als Beispiele können erwähnt werden eine Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe, Butyrylaminogruppe und Benzoylaminogruppe.
Der Ausdruck "Acylaminogruppe, enthaltend mindestens ein Atom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoffatomen oder Sauerstoffatomen" bedeutet eine substituierte Aminogruppe mit einer aliphatischen oder aromatischen Acylgruppe als Substituent wie folgt: Wenn der Substituent eine aliphatische Acylgruppe ist, sind seine Kettenteile miteinander über NH oder O gebunden, oder das Wasserstoffatom der aliphatischen Gruppe ist durch eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe ersetzt; wenn der Substituent aromatisch ist, ist ein Wasserstoffatom an dem Ring durch eine Nitrogruppe, Aminogruppe, Alkylaminogruppe, Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe ersetzt. Als solche Acylaminogruppen können als Beispiele aufgeführt werden:
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub2;CH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;NHCH(CH&sub3;)&sub2;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2; CH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;NO&sub2;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;CH(NHCH&sub3;)CH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH&sub2;CH(OH)CH&sub3;,
-NHCOCH&sub2;CH(OCH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;,
-NH-Prolyl,
-NHCOCH(NH&sub2;)C&sub6;H&sub5;,
-NHCOCH(NH&sub2;)CH&sub2;C&sub6;H&sub4;(OH-p),
-NHCOC&sub6;H&sub5;,
-COC&sub6;H&sub4;(NH&sub2;-p),
-NHCOC&sub6;H&sub4;(NO&sub2;-p),
-NHCOC&sub6;H&sub4;(NHCH&sub3;-p),
-NHCOC&sub6;H&sub4;(OH-p),
-NHCOC&sub6;H&sub4;(OCH&sub3;-o).
Als Alkylgruppe, die durch mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoff atom oder Schwefelatom unterbrochen ist, können als Beispiele genannt werden:
-CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Als Beispiele für die Aralkylgruppe können genannt werden die Benzylgruppe, Diphenylmethylgruppe, Triphenylmethylgruppe und Anthracenylmethylgruppe.
Als Beispiele für die Aralkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält, können erwähnt werden die Nitrobenzylgruppe, Methoxybenzylgruppe, Methylthiobenzylgruppe, Methoxycarbonylbenzylgruppe, Carboxybenzylgruppe und Methylendioxybenzylgruppe.
Als substituierte C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen mit einem oder mehreren Halogenatom(en) als Substituent(en) können als Beispiele erwähnt werden die Trifluormethylgruppe, Ditrifluormethylgruppe, Fluormethylgruppe und Trichlormethylgruppe.
Als Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen können erwähnt werden die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, t-Butoxygruppe, Isopropoxygruppe und Methoxyethoxygruppe.
Als Beispiele für die C&sub3;-C&sub5;-Alkenylgruppe können erwähnt werden die Allylgruppe und die Prenyl- (d.h. 3-Methyl-2-buten-1- yl-)gruppe.
Als Beispiele für die C&sub3;-C&sub5;-Alkinylgruppe können erwähnt wer den die Propargylgruppe und 3-Methylpropargylgruppe.
Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine substituierte Carbonylgruppe mit einer Alkoxygruppe als Substituent, und als Beispiele können die Methoxycarbonylgruppe und Benzyloxycarbonyl gruppe genannt werden.
Als Beispiele für die C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, die durch mindestens ein Sauerstoffatom in ihrer Alkylgruppierung unterbrochen ist, können erwähnt werden die 2-Methoxyethoxycarbonylgruppe, 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxycarbonylgruppe und 2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]ethoxycarbonylgruppe.
Als Beispiele für die C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe können erwähnt werden die Acetylgruppe, Propionylgruppe und Benzoylgruppe.
Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom in ihrer Alkylgruppierung enthält" bedeutet eine substituierte Acylgruppe mit einer Alkoxycarbonylgruppe als Substituent, und als Beispiel kann die Ethylsuccinylgruppe erwähnt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können genannt werden die Acetate, Propionate, Butyrate, Formiate, Trifluoracetate, Maleate, Tartrate, Citrate, Stearate, Succinate, Ethylsuccinate, Lactobionate, Gluconate, Glucoheptonate, Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, 2- Hydroxyethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Laurylsulfate, Malate, Aspartate, Glutaminate, Adipate, Cysteinsalze, Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Hydroiodide, Nicotinate, Oxalate, Picrate, Thiocyanate, Undecanoate, Polyacrylate und Carboxyvinylpolymersalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen sowohl solche, in denen die Koordination in der 3-Stellung natürlich ist (35- Formen), und solche, in denen die Koordination in der 3- Stellung nicht natürlich ist (3R-Formen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch nicht auf die nachfolgend beschriebenen Verfahren beschränkt.

[Herstellungsverfahren 1]

Verfahren unter Verwendung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als Ausgangsmaterial

Stufe (1):

5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A wird mit einem Säureanhydrid der Formel R"&sub2;O (worin R" eine Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet) oder einem Halogenid der Formel R"-X (worin R" die oben gegebene Definition besitzt und X ein Halogenatom bedeutet) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (a):
erhalten wird, worin R" die oben gegebene Definition besitzt. Als geeignetes inertes Lösungsmittel kann Dichlormethan, Dichlorethan, Aceton, Pyridin, Ethylacetat, Tetrahydrofuran usw. verwendet werden. Als Säureanhydrid oder Halogenid können Anhydride und Halogenide von Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure und Pyridincarbonsäure und Carbonatesterhalogenide, wie 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethylchlorformiat, verwendet werden. Als Base können Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Tributylamin usw. verwendet werden.

Stufe (2):

Die bei der Stufe (1) erhaltene Verbindung wird mit einem Säureanhydrid der Formel (Y'-CO)&sub2;O [worin Y' eine Gruppe der Formel:
(worin R, R¹ und n die oben gegebenen Definitionen besitzen), oder eine Gruppe der Formel -CH=CH-R (worin R die oben gegebene Definition besitzt) ist], einem Säurehalogenid der Formel Y'-CO-X (worin Y' und X die oben gegebenen Definitionen besitzen), einem gemischten Säureanhydrid der Formel Y'-COO- R&sup8; (worin Y' die oben gegebene Definition besitzt und R&sup8; eine Gruppe bedeutet, die üblicherweise zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids verwendet wird, wie eine Pivabylgruppe, p-Toluolsulfonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe oder Isopropoxycarbonylgruppe), einer Carbonsäure der Formel Y'-COOH (worin Y' die oben gegebene Definition besitzt) und Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 60ºC, bevorzugt -20ºC bis Raumtemperatur, umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (b):
erhalten wird, worin R, R¹¹ und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (b) kann ebenfalls durch Umsetzung der bei der Stufe (1) erhaltenen Verbindung mit Chlorformiat der Formel R&sup9;-O-CO-Cl (worin R&sup9; eine Gruppe, ausgewählt aus den folgenden Gruppen für R: C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkylgrupen, die mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefel atom enthalten, C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkylgruppen, Aralkylgruppen, die mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten, und Aralkylgruppen, bedeutet) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC erhalten werden. Hier kann als geeignetes inertes Lösungsmittel das gleiche verwendet werden, wie es bei der Stufe (1) verwendet wurde. Als Base können Pyridin, Collidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin usw. verwendet werden.

Stufe (3):

Die bei der Stufe (2) erhaltene Verbindung wird in einem niederen Alkohol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100ºC umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (c):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen. Als niederer Alkohol können hier Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol usw. verwendet werden.
Die Stufe (4) ist eine Alternative zu Stufe (3):
Die bei der Stufe (2) erhaltene Verbindung wird mit einem Reagens, wie einem Phosgendimeren oder Phosgentrimeren, unter Eiskühlung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer Base, wie Pyridin, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (d):
erhalten wird, worin R, R" und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen. Hier kann das geeignete inerte Lösungsmittel das gleiche sein, wie es bei der Stufe (1) verwendet wurde.

Stufe (5):

Die Verbindung der Formel (d) kann ebenfalls durch Umsetzung der in Stufe (1) erhaltenen Verbindung auf gleiche Weise wie bei Stufe (4) und durch anschließende Zugabe eines Alkohols der Formel R-OH (worin R die oben gegebene Definition besitzt) in den gleichen Reaktor und dann Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur von 0 ºC bis Raumtemperatur erhalten werden. Dann wird die Verbindung (d) auf gleiche Weise wie bei der Stufe (3) umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (e):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Stufe (6):

Zur Herstellung eines tricyclischen Carbamats, das durch Kombination der Kohlenstoffatome in den 9- bis 12-Stellungen entsteht, kann die bei der Stufe (1) erhaltene Verbindung mit einem Phosgendimeren oder Phosgentrimeren auf gleiche Weise wie bei Stufe (4) umgesetzt werden, wonach überschüssiger Benzylalkohol zugegeben wird, wobei eine Verbindung der Formel (f):
erhalten wird, worin R" die oben gegebene Definition besitzt. Dann wird diese Verbindung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgestzt, wobei eine Verbindung der Formel (g):
erhalten wird, worin R¹¹ die oben gegebene Definition besitzt. Hier kann als geeignetes Lösungsmittel Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Acetonitril und ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden. Als Base kann Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natriumbistrimethylsilylamid usw. verwendet werden.

Stufe (7):

Die bei der Stufe (6) erhaltene Verbindung wird mit einem zugegebenen Reagens der Formel:
(worin R&sup6; die oben gegebene Definition besitzt) in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (h):
erhalten wird (worin R&sup6; und R" die oben gegebenen Definitionen besitzen), wonach diese Verbindung auf gleiche Weise wie bei der Stufe (3) umgesetzt wird, gefolgt von einem Ringschluß unter sauren Bedingungen, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (i):
erhalten wird, worin R&sup6; die oben gegebene Definition besitzt. Dann werden 10% Pd-C und Ammoniumformiat zur Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung zugegeben, wobei eine Verbindung der Formel (j):
erhalten wird, worin R&sup6; die oben gegebene Definition besitzt. Das geeignete inerte Lösungsmittel kann das gleiche sein, wie es bei der Stufe (1) verwendet wurde.

Stufe (8):

Die erhaltene Verbindung (j) wird aufeinanderfolgend auf gleiche Weise wie bei den Stufen (1), (2) und (3) umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (k):
erhalten wird, worin R, R&sup6; und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Die Stufe (9) ist eine Alternative zu Stufe (7):

Die Verbindung (g) wird dem Ringschluß durch Zugabe eines Amins der Formel R&sup5;-NH&sub2; (worin R&sup5; die oben gegebene Definition besitzt) in einem geeigneten Lösungsmittel unterworfen, wonach das Reaktionsprodukt auf gleiche Weise wie bei Stufe (3) umgesetzt wird, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1):
erhalten wird (worin R&sup5; die oben gegebene Definition besitzt), die ein 11,12-cyclisches Carbamat ist. Hier ist das geeignete Lösungsmittel das gleiche, wie es bei der Stufe (6) verwendet wurde.

Stufe (10):

Die bei der Stufe (9) erhaltene Verbindung wird mit 10% Pd-C und Ammoniumformiat in einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur umgesetzt, wonach das Reaktionsprodukt auf gleiche Weise wie bei den Stufen (1), (2) und (3) umgesetzt wird, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (m):
erhalten wird, worin R, R&sup5; und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

[Herstellungsverfahren 2]

Verfahren unter Verwendung von 6-O-Methylerythromycin-A-9- oxim als Ausgangsmaterial

Stufe (11):

6-O-Methylerythromycin-A-9-oxim wird mit einer Säure in einem niederen Alkohol bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (n):
erhalten wird. Hier kann der niedere Alkohol der gleiche sein, wie er bei der Stufe (3) verwendet wurde. Als Säure kann Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. verwendet werden.

Stufe (12):

Die bei der Stufe (11) erhaltene Verbindung wird mit einem Reagens der Formel R&sup4;-X (worin R&sup4; und X die oben gegebenen Definitionen besitzen) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (0):
erhalten wird, worin R&sup4; die oben gegebene Definition besitzt. Danach wird diese Verbindung auf gleiche Weise wie bei den Stufen (1), (2) und (3) umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (p):
erhalten werden kann, worin R, R&sup4; und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen. Hier sind das inerte Lösungsmittel und die Base die gleichen, wie sie bei der Stufe (6) verwendet wurden.

Stufe (13):

Die Verbindung der Formel (o) wird auf gleiche Weise wie bei den Stufen (1) und (2) umgesetzt und dann auf gleiche Weise wie bei der Stufe (4), wobei sie in ein 11,12-cyclisches Carbonat umgewandelt wird, welches auf gleiche Weise wie bei der Stufe (3) umgesetzt wird, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (q):
erhalten wird, worin R, R&sup4; und Y die oben gegebenen Definition besitzen.
Die Stufe (14) ist eine Alternative zu Stufe (12): Die bei der Stufe (11) erhaltene Verbindung wird auf gleiche Weise wie bei der Stufe (1) umgesetzt, um die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung und die Hydroxylgruppe des Oxims in der 9-Stellung zu schützen, wonach das Reaktionsprodukt auf gleiche Weise wie bei den Stufen (2) und dann (3) umgesetzt wird, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (r):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Die Stufe (15) ist eine Alternative zu Stufe (12):

Die bei der Stufe (11) erhaltene Verbindung wird auf gleiche Weise wie bei der Stufe (1) umgesetzt, um die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung und die Hydroxylgruppe des Oxims in der 9-Stellung zu schützen, wonach das Reaktionsprodukt aufeinanderfolgend auf gleiche Weise wie bei den Stufen (2), (4) und (3) umgesetzt wird, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (5):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

[Herstellungsverfahren 3]

Verfahren unter Verwendung von 5-O-Desosaminylerythronolid-A- 9-oxim als Ausgangsmaterial

Eine erfindungsgemäße Verbindung kann durch Umsetzung des Ausgangsmaterials gemäß jeder der Stufen des Herstellungsverfahrens 2 gebildet werden.

[Herstellungsverfahren 4]

Verfahren unter Verwendung von 3-Desoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim (beschrieben in der EP- 487 4H) als Ausgangsmaterial

Stufe (16).

3-Desoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim wird mit Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol bei einer Temperatur von -20ºC bis Raumtemperatur umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (t):
erhalten wird. Hier kann der niedere Alkohol der gleiche sein, wie er bei der Stufe (3) verwendet wurde. Dann werden die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung und die Hydroxylgruppen des Oxims in der 9-Stellung auf gleiche Weise wie bei der Stufe (1) geschützt, wonach die so behandelte Verbindung auf gleiche Weise wie bei der Stufe (4) umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (u):
erhalten wird, worin R" die oben gegebene Definition besitzt. Diese Verbindung wird dann auf gleiche Weise wie bei der Stufe (2) umgesetzt, wonach die Schutzgruppen auf gleiche Weise wie bei der Stufe (3) entfernt werden, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (v):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

[Herstellungsverfahren 5]

Verfahren unter Verwendung von 9-Desoxo-9a-aza-9a-methyl-9a- homoerythromycin A als Ausgangsmaterial

Stufe (17):

9-Desoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A wird zuerst mit einer Säure auf gleiche Weise wie bei der Stufe (11) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (w):
erhalten wird. Danach wird diese Verbindung auf gleiche Weise wie bei der Stufe (1) umgesetzt, um die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung zu schützen, und dann wird die so behandelte Verbindung auf gleiche Weise wie bei der Stufe (2) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (x):
erhalten wird, worin R, R" und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen. Als nächstes wird diese Verbindung auf gleiche Weise wie bei der Stufe (3) umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (y):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Stufe (18):

Die Verbindung der Formel (x) wird in ein cyclisches Carbonat auf gleiche Weise wie bei der Stufe (4) umgewandelt, und das cyclische Carbonat wird auf gleiche Weise wie bei der Stufe (3) umgesetzt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (z):
erhalten wird, worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Ihre pharmazeutischen Verabreichungsformen können Tabletten, Kapseln, Pulver, Pastillen (Lutschbonbons), Salben, Suspensionen, Suppositorien, Injektionen usw. sein. Diese können nach üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber Erythromycin-empfindlichen Bakterien und resistenten Bakterien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher als antibakterielle Mittel zur Heilung von Infektionskrankheiten, die durch Bakterien bei Menschen und Tieren (mit Einschluß von Tieren auf dem Bauernhof) verursacht werden, nützlich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclisch-carbonat

Herstellungsverfahren (1)

(1) 500 g (0,655 mol) 6-O-Methylerythromycin-A-9-oxim wurden in 1 l 1N Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden in Dichlormethan gelöst, und die entstehende Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf folgend wurde das Dichlormethan bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 259,8 g 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim als farbloses Pulver erhalten wurden.
Fp. : 257 - 260ºC
Masse (FAB) m/z: 605 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,42 (3H, s); 2,34 (6H, s); 2,99 (3H, s); 3,26 (1H, s); 3,57 (1H, s); 4,37 (1H, s); 4,42 (1H, d, J=7Hz); 5,23 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz); 7,43 (1H, breites s)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3523, 3370, 1712, 1188, 1169, 1085
(2) 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim wurde ebenfalls durch Umwandlung von 5-O-Desosaminyl-6-O- methylerythronolid A in das Oxim unter Verwendung von Hydroxylaminhydrochlorid und Imidazol in Methanol erhalten.
(3) Dann wurden 10 g (16,56 mmol) 5-O-Desosaminyl-6-O- methylerythronolid-A-9-oxim in Dichlormethan (300 ml)/Aceton (50 ml) gelöst, und 6,95 g (82,8 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 3,67 ml (41,4 mmol) Essigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 6,5 Stunden lang gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck eingedampft, wobei 11,66 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-acetoxim als farbloses Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,06 (3H, s); 2,15 (3H, s); 2,26 (6H, s); 2,88 (3H, s)
(4) 5 g (7,73 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst, und 13,3 ml (165 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 2,97 ml (24,8 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, wonach das entstehende Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden lang gerührt wurde. Eisstücke wurden zu dem Reaktionsgemisch in kleinen Teilen gegeben, und der pH-Wert des entstehenden Gemisches wurde mit einer Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt. Danach wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Aceton/n-Hexan/Triethylaminyl-6-8:10:0,2) gereinigt, wobei 4,56 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-acetoxim-11,12-cyclisch-carbonat als hellbraune, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 715 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,51 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,26 (6H, s); 2,30 (3H, s); 2,91 (3H, s); 4,59 (1H, d, J=7Hz); 4,77 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz);
5,16 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3500, 1815, 1742, 1459, 1370, 1239 1049
(5) 1,474 g (8,14 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst, und 1,14 ml (8,14 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 1,02 ml (8,14 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden dazu 2,25 ml (27,37 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,753 g (2,366 mmol) 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-acetoxim-11,12-cyclisch-carbonat in 10 ml Dichlormethan gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, wonach die Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Danach wurde das so erhaltene Rohprodukt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 5:10:0,1) gereinigt, wobei 1,81 g einer braunen, schaumartigen Substanz erhalten wurden.
1,8 g (2,06 mmol) dieser Verbindung wurden in 25 ml Methanol gelst und am Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Ethylacetat bei verringertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/25% Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 1,47 g der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 151 - 153ºC (hellgelbes Pulver, umkristallisiert aus Methanol)
Masse (FAB) m/z: 794 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,27 (6H, s); 3,03 (3H, s); 3,73; 3,74 (2H, ABq); 7,50; 7,56 (2H); 8,18; 8,24 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1800, 1742, 1524, 1348, 1169, 1050

Herstellungsverfahren (II)

5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim, erhalten gemäß (1) oder (2) beim Herstellungsverfahren (1), wurde mit Trichlormethylchlorformiat unter Verwendung von Pyridin in Dichlormethan auf gleiche Weise wie bei (4) des Herstellungsverfahrens (1) umgesetzt, wobei ein 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurde.
Masse (FAB) m/z: 631 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,50 (6H, s); 2,99 (3H, s); 4,51 (1H, d, J=7Hz); 4193 (1H, s); 5,16 (1H, dd, J=12Hz, 3Hz); 8,28 (1H, breites s)
Diese Verbindung wurde auf gleiche wie bei (3) acetyliert, wobei 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-acetoxim-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurde. Danach wurde die Titelverbindung auf gleiche Weise wie bei (5) des Herstellungsverfahrens (1) erhalten.

Beispiel 2

Herstellung von 3-O-(4-Methoxyphenyl)acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 11,78 g (0,02 mol) 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A wurden in 100 ml Aceton gelöst. Danach wurden dazu 2,27 ml (0,024 mol) Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Aceton wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde aus Ether/n-Hexan umkristallisiert, wobei 12,17 g 2'-O- Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als farbloses Pulver erhalten wurden.
Fp.: 158 - 160ºC
Masse (FAB) m/z: 632 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,07 (3H, s); 2,26 (6H, s); 2,95 (3H; s);
3,26 (1H, s); 3,96 (1H, s)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3469, 1750, 1733, 1693
(2) 1,26 g (2,00 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden mit 1,097 g (6,6 mmol) p-Methoxyphenylessigsäure, 0,91 ml (6,6 mmol) Triethylamin, 0,81 ml (6,6 mmol) Pivaloylchlorid, 1,8 ml (22,3 mmol) Pyridin und 40 ml Dichlormethan während 24 Stunden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 620 mg einer farblosen, schaumartigen Substanz erhalten wurden. Dann wurde diese Substanz am Rückfluß in Methanol 8 Stunden lang erhitzt, darauf folgte eine Nachbehandlung, und das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 520 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Fp.: 191 - 195ºC
Masse (FAB) m/z: 738 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,39 (6H, s); 3,04 (3H, s); 3,80 (3H, s); 6,85-6,90 (2H, Ar-H); 7,18-7,31 (2H, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1737, 1692, 1515, 1265, 1180, 1034

Beispiel 3

Herstellung von 3-O-(2,4-Dinitrophenyl )acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,893 g (3 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), 2,239 g (9,9 mmol) 2,4-Dinitrophenylessigsäure, 1,24 ml (9,9 mmol) Pivaloylchlorid, 1,39 ml (9,9 mmol) Triethylamin, 2,75 ml (33,3 mmol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan wurden 24 Stunden lang auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), zur Umsetzung gerührt, wobei 620 mg einer braunen, öligen Substanz erhalten wurden. Diese Substanz wurde am Rückfluß in Methanol während 6,5 Stunden erhitzt. Darauf folgte eine Nachbehandlung, wobei 294 mg der Titelverbindung als braune, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 798 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,30 (6H, s); 3,00 (3H, s); 3,95 (1H, s); 4,25; 4,27 (2H, ABq); 7,60; 7,64 (1H, Ar-H); 8,41; 8,42; 8,45; 8,46 (1H, Ar-H); 8,93; 8,95 (1H, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3459, 1712, 1692, 1608, 1541, 1348 1172, 1076, 1051

Beispiel 4

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,894 g (3 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), 1,793 g (9,9 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 1,24 ml (9,9 mmol) Pivaloylchlorid, 1,39 ml (9,9 mmol) Triethylamin, 2,75 ml (33,3 mmol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan wurden 4 Stunden lang auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), zur Umsetzung gerührt, anschließend am Rückfluß in Methanol 2,5 Stunden lang erhitzt und einer Nachbehandlung unterworfen, wobei 1,66 g der Titelverbindung als gelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 134 - 136ºC (hellgelbes Pulver, umkristallisiert aus Ethylacetat)
Masse (FAB) m/z: 753 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,26 (6H, s); 3,04 (3H, s); 7,52; 7,56 (2H, Ar-H); 8,19; 8,23 (2H, Ar-H)
IR (KBr, cm 1): 3470, 1731, 1693, 1608, 1525, 1459, 1348, 1171, 1110, 1074

Beispiel 5

Herstellung von 3-O-Phenylthioacetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,01 g (6 mmol) Phenylthioessigsäure wurden 24 Stunden lang auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), zur Umsetzung gerührt. Danach wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei 750 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 161 - 163ºC (farbloses Pulver, umkristallisiert aus Ethylacetat)
Masse (FAB) m/z: 740 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,22 (6H, s); 3,01 (3H, s); 3,21 (1H, s); 3,75 (2H, ABq); 3,94 (1H, s);
7,19-7,45 (5H, m, aromatisches Proton)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3469, 1738, 1692, 1172, 1110, 1075, 1034

Beispiel 6

Herstellung von 3-O-(2-Pyridyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemß Beispiel 2, (1), und 1,146 g (6,6 mmol) 2-Pyridylessigsäurehydrochlorid wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 1,12 g einer gelben, schaumartigen Substanz erhalten wurden. Diese Substanz wurde am Rückfluß in Methanol während 5 Stunden erhitzt, und darauffolgte eine Nachbehandlung. Es wurden 930 mg der Titelverbindung als gelbe, schaumartige Substanz erhalten.
Fp.: 189 - 190,5ºC (hellgelbes Pulver, umkristallisiert aus Ether/n-Hexan)
Masse (FAB) m/z: 709 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,28 (6H, s); 3,03 (3H, s); 3,93 (2H); 3,94 (1H, s); 7,17-7,24 (1H); 7,35; 7,38 (1H); 7,62-7,72 (1H); 8,50-8,54 (1H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3460, 1741, 1693, 1171, 1110, 1076, 1034

Beispiel 7

Herstellung von 3-O-(3-Thienyl)acetyl-5-O-desosaminyl- 6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 853 mg (6 mmol) 3-Thiophenessigsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 270 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 130 - 132ºC (farbloses Pulver, umkristallisiert aus Aceton/n-Hexan)
Masse (FAB) m/z: 714 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,27 (6H, s); 3,05 (3H, s); 3,21 (1H, s); 3,72 (2H, s); 4,92 (1H, s); 7,08-7,12 (1H); 7,20-7,29 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 1737, 1693, 1633, 1172, 1077

Beispiel 8

Herstellung von 3-O-[3-(4-Methoxyphenyl)propionyl]- 5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,262 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,081 g (6 mmol) 3-(4-Methoxyphenyl)propionsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 80 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 56 - 60 ºC (Schaum)
Masse (FAB) m/z: 752 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,28 (6H, s); 3,03 (3H, s); 3,77 (3H, s); 6,79; 6,82 (2H); 7,08-7,14 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3462, 1739, 1692, 1614, 1515, 1249, 1171

Beispiel 9

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

(1) 50 g (84,8 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 500 ml Dichlormethan gelöst, und 102,6 ml (1,27 mol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus 25,4 ml (212 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 40 ml Dichiormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 5,5 Stunden lang gerührt. Kaltes Wasser und eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu der Reaktionslösung in kleinen Teilen gegeben, und anschließend wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft wurde.
Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 6-10:10:0,2) gereinigt, wobei 41,93 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat als weiße, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,05 (3H, s); 2,25 (6H, s); 2,92 (3H, s); 4,57 (1H, d, J=9Hz); 4,74 (1H, s); 4,75 (1H, dd, J=10Hz, 9Hz); 5,13 (1H, dd, J=12Hz, 2Hz)
(2) Durch Umsetzung von 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A unter Verwendung von Trichlormethylchlorformiat und Pyridin in Dichlormethan auf gleiche Weise wie bei (1) oben wurde das 11,12-cyclische Carbonat davon erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,51 (3H, s); 2,50 (6H, s); 2,94 (3H, s); 4,51 (JH, d, J=7Hz); 4,76 (1H, s); 5,14 (1H, dd, J=11Hz, 3Hz)
(3) Das 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclische Carbonat wurde ebenfalls durch Acetylierung der Verbindung, erhalten bei (2) oben, an der Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung mit Essigsäureanhydrid in Aceton erhalten.
(4) Aus 1,62 g (2,466 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, 1,474 g (8,14 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 1,14 ml (8,14 mmol) Triethylamin, 1,02 ml (8,14 mmol) Pivaloylchlorid, 2,25 ml (27,37 mmol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan wurden 1,12 g eines hellgelben Pulvers erhalten, wenn auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt wurde. 1,12 g (1,364 mmol) dieser Verbindung wurden am Rückfluß in 30 ml Methanol während 2 Stunden erhitzt. Darauf folgte eine Nachbehandlung und eine Umkristallisation aus Ethylacetat, wobei 447 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Fp. : 126 - 128ºC
Masse (FAB) m/z: 779 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,43 (6H, s); 2,99 (3H, s); 3,85 (2H, ABq); 4,75 (1H, s); 7,54; 7,58 (2H, Ar-H); 8,18; 8,22 (2H, Ar-H)
IR (KBr, cm 1): 3458, 1813, 1743

Beispiel 10

Herstellung von 3-O-(4-Chlorphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

Unter Verwendung von 970 mg (1,476 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 9, (3), 831 mg (4,871 mmol) 4-Chlorphenylessigsäure, 0,68 ml (4,871 mmol) Triethylamin, 0,61 ml (4,871 mmol) Pivaloylchlorid, 1,35 ml (16,384 mmol) Pyridin und 40 ml Dichlormethan wurden 270 mg einer farblosen, schaumartigen Substanz beim Umsetzen während 18 Stunden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), erhalten. 260 mg (0,321 mmol) dieser Verbindung wurden am Rückfluß in 15 ml Methanol während 3,5 Stunden erhitzt. Darauf folgte eine Nachbehandlung, und es wurden 150 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten.
Fp. : 112 - 115ºC
Masse (FAB) m/z: 768 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,49 (6H, s); 2,99 (3H, s); 3,25 (1H, dd); 3,69 (2H, ABq); 4,75 (1H, s); 5,06 (1H, d); 7,33 (4H, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1817, 1743, 1716, 1169, 1109, 1082, 1044

Beispiel 11

Herstellung von 3-0-(4-Methoxyphenyl)acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

Unter Verwendung von 1,31 mg (2,0 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 9, (3), 1,097 g (6,6 mmol) 4-Methoxyphenylessigsäure, 0,81 ml (6,6 mmol) Pivaloylchlorid, 0,91 ml (6,6 mmol) Triethylamin, 1,8 ml (22,3 mmol) Pyridin und 20 ml Dichlormethan wurden 660 mg einer farblosen, schaumartigen Substanz auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), erhalten. 640 mg dieser Substanz wurden am Rückfluß in 15 ml Methanol während 16 Stunden erhitzt. Darauf folgte eine Nachbehandlung. Es wurden 360 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten.
Fp.: 92 - 96 ºC (Schaum)
Masse (FAB) m/z: 764 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,38 (6H, s); 3,00 (3H, s); 3,65 (2H, s); 3,81 (3H, s); 4,75 (1H, s); 6,87 (2H, Ar-H); 7,28 (2H, Ar-H)
IR (KBr, cm 1): 1813, 1743, 1169, 1044

Beispiel 12

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclisch-ethylen- 9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisch-carbamat

(1) 42,5 g (67,3 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 230 ml Dichlormethan gelöst, und 81,4 ml (1,01 mol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 20,2 ml (168 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 20 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, wonach 72,7 ml (673 mmol) Benzylalkohol tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben wurden. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während weiterer 16 Stunden wurden Eisstücke in kleinen Teilen zugegeben, und der pH-Wert des entstehenden Gemisches wurde mit einer Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt. Das Dichlormethan wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Lösungsmittelvolumen von 300 ml bei verringertem Druck konzentriert. Die präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert, wobei 38,7 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-3-O-benzyloxycarbonyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 792 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,49 (3H, s); 2,07 (3H, s); 2,25 (6H, s); 2,99 (3H, s); 4,70 (1H, s); 5,21 (2H, s); 7,35-7,46 (5H, m)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1821, 1746, 1715, 1267, 1241
(2) 10 g (12,6 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 100 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst. Danach wurden 8,18 g (50,4 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol und 1,11 g (27,8 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde bei verringertem Druck abgedampft, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 11,5 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-10,11-anhydro-3-O-benzyloxycarbonyl-12-O-imidazolylcarbonyl-6-O-methylerythronolid A als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
(3) 5 g (5,9 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurden in 50 ml Acetonitril gelöst, danach wurden dazu 4,0 ml (59,8 mmol) Ethylendiamin gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und dann erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie bei (2) oben. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 5,4 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-11-(2-amino)ethylamino-3-O-benzyloxycarbonyl-11-desoxy-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O- cyclisch-carbamat erhalten wurden.
(4) 5,4 g (6,5 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, wurden in 50 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde am Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt, um eine Entacetylierung der 2'-Stellung durcHzuführen. Die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 10:1:0,1) ergab 4,4 g einer farblosen, schaumartigen Substanz. Dann wurden 4,4 g (5,6 mmol) dieser Verbindung in 40 ml Ethanol gelöst, anschließend wurden dazu 0,64 ml (11,2 mmol) Essigsäure gegeben, und das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und eine 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 10:1:0,1) gereinigt, wobei 3,66 g 11-Amino-3- O-benzyloxycarbonyl-9-N,11-N-cyclisch-ethylen-9-desoxo-11- desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11- N,12-O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 774 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,21 (6H, s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 3,09 (3H, s, 6-OCH&sub3;); 5,20 (2H, s, -OCOOCH&sub2;-); 7,32-7,45 (5H, m, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 49,5 (6-OCH&sub3;); 69,9 (3-OCOOCH&sub2;-)
(5) 3,61 g (4,7 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, wurden in 30 ml Methanol gelöst, anschließend wurden dazu 0,72 mg 10% Pd-C und 2,94 g (46,7 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wonach eine 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser zu dem Rückstand zugegeben wurden, und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie bei (2) oben unterworfen, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wobei 3,26 g 11-Amino-9-N,11-N- cyclisch-ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
(6) 3 g (4,7 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (5) oben, wurden in 30 ml Aceton gelöst, danach wurden dazu 0,73 ml (7,7 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden durchgeführt. Das Aceton wurde bei verringertem Druck verdampft, und dann wurde auf gleiche Weise wie bei (2) oben eine Nachbehandlung durchgeführt. Das Extraktions-Lösungsmittel wurde verdampft, danach wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 1,2 g 2'-O-Acetyl- 5-O-desosaminyl-11-amino-9-N,11-N-cyclisch-ethylen-9-desoxo-11-desoxy-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclischcarbamat erhalten wurden.
(7) 558 mg (3,1 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 0,43 ml (3,1 mmol) Triethylamin und 0,38 ml (3,1 mmol) Pivaloylchlorid wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei -15ºC 20 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,7 g (1, mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (6) oben, in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Das entstehende Gemisch wurde der Reaktion, so wie es war, während 2 Stunden unterworfen, danach wurden eine 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Nachbehandlung erfolgte auf gleiche Weise wie bei (2) oben. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 30:1:0,1) gereinigt, wobei 0,78 g eines 2'-O-Acetyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetatesters als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden. 0,71 g der erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Methanol gelöst und am Rückflußwährendlstundeerhitzt.Nachderreaktionwurde das Methanol verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt und dann aus Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei 0,52 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Fp.: 243 - 246ºC
Masse (FAB) m/z: 803 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,34 (3H, s); 1,43 (3H, s); 2,27 (6H, s); 3,07 (3H, s); 7,51-7,55; 8,19-8,20 (4H, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,4 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 41,1 (3-OCOCH&sub2;-); 42,6; 49,5 (NCH&sub2;CH&sub2;N); 49,5 (6-OCH&sub3;); 123,8; 130,5; 140,9; 147,4 (ph); 156,3 (11-NCOO-12); 169,8 (3-OCOCH&sub2;-)
IR (KBr, cm 1): 3436, 2975, 1759, 1744

Beispiel 13

Herstellung von 11-Amino-9-N,11-N-cyclisch-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisch-carbamat

(1) 6,45 g (7,7 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 12, (2), wurden in 60 ml Acetonitril gelöst, danach wurden 8,0 ml (76,3 mmol) 1,2-Diamino-2-methylpropan zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 50ºC während 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 12, (3), wobei 6,8 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-11-(2- amino-2-methyl)propylamino-3-O-benzyloxycarbonyl-11-desoxy-6- O-methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisch-carbamat, welches farblos und schaumartig war, erhalten wurden.
(2) 6,8 g (7,9 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 60 ml Methanol gelöst, und die Reaktion wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12, (4), durchgeführt, wobei 6,4 g der Verbindung, die an der 2'-Stellung entacetyliert war, erhalten wurden. Dann wurden 6,4 g (7,8 mmol) dieser Verbindung in 60 ml Ethanol gelöst, und dazu wurden 0,89 ml (15,5 mmol) Essigsäure zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde am Rückfluß 50 Stunden lang erhitzt. Nach der Reaktion erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 12, (4), wobei 3,3 g 11-Amino-3-O-benzyloxycarbonyl-9-N,11-N-cyclisch-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12- O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
(3) 3,3 g (4,1 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurden in 30 ml Methanol gelöst, danach wurden dazu 660 mg 10% Pd-C und 2,7 g (42,9 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und die Reaktion wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12, (5), durchgeführt, wobei 2,7 g 11-Amino-9-N,11-N-cyclisch-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclischcarbamat erhalten wurden.
(4) 2,7 g (4,0 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, wurden in 30 ml Aceton gelöst, danach wurden dazu 0,66 ml (7,0 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, und die Reaktion wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 12, (6), durchgeführt, wobei 2,5 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-11-amino-9- N,11-N-cyclisch-(1,1-dimethyl)ethylen-9-desoxo-11-desoxy-6-O- methylerythronolid-A-9-imin-11-N,12-O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
(5) Unter Verwendung von 797 mg (4,4 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 0,61 ml (4,4 mmol) Triethylamin, 0,54 ml (4,4 mmol) Pivaloylchlorid und 1,0 g (1,4 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, und durch Umsetzung derselben auf gleiche Weise wie in Beispiel 12, (7), wurden 0,93 g der Titelverbindung erhalten.
Masse (FAB) m/z: 830 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,43 (3H, s); 2,28 (6H, s); 3,08 (3H, s); 7,52-7,55; 8,20-8,23 (4H, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 4,04 (3'-N-(CH&sub3;)&sub2;); 41,1 (3-OCOCH&sub2;-);
49,6 (6-OCH&sub3;); 123,8; 130,5; 140,9; 147,3 (pH); 156,5 (11-NCOO-12); 169,9 (3-OCOCH&sub2;-)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 2974, 1746

Beispiel 14

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-oxim

Herstellungsverfahren (1)

(1) 50 g (66,84 mmol) Erythromycin-A-9-oxim wurden in Methanol gelöst, danach wurde dazu 1 l 1N Chlorwasserstoffsäure gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wurde dann mit einer Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt, und die präzipitierten Kristalle wurden abfutriert. Die Kristalle wurden in Dichlormethan gelöst, und die entstehende Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf folgend wurde das Dichlormethan bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 31,5 g 5-O-Desosaminylerythronolid-A-9- oxim als farbloses Pulver erhalten wurden.
(2) 10 g (16,56 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst, und 6,95 g (82,8 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 3,67 ml (41,4 mmol) Essigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht, 6,5 Stunden lang gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 12,7 g 2'- O-Acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-acetoxim als farbloses Pulver erhalten wurden.
(3) 1,51 g (8,3 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, und 1,29 ml (8,3 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 1,16 ml (8,3 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden 1,12 ml (13,9 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,87 g (2,78 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wonach das so erhaltene Rohprodukt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 5:10:0,1) gereinigt wurde, wobei 1,35 g braunes, schaumartiges 2'-O-Acetyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-acetoxim erhalten wurden.
(4) Die zuvor erwähnte Verbindung wurde in 15 ml Methanol gelöst und 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Ethylacetat wurde bei verringertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/25% Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 1,06 g der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 144 - 146ºC (hellgelbes Pulver, umkristallisiert aus Methanol)
Masse (FAB) m/z: 754 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,32 (6H, s); 3,10 (1H, s); 3,80; 2,81 (2H); 3,99 (1H, d, J=9Hz); 4,49 (1H, s); 7,51; 7,55 (2H); 8,17; 8,21 (2H)

Beispiel 15

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclisch-carbonat

(1) 1,04 g (1,244 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 14, (3), wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 2,0 ml (24,88 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung aus 0,38 ml (3,11 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und 7,5 Stunden lang gerührt. Eisstücke wurden zu dem Reaktionsgemisch in kleinen Teilen gegeben, und der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches wurde mit einer Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt, wonach das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 6-8:10:0,2) gereinigt, wobei 790 mg einer hellbraunen, schaumartigen Substanz erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 15 ml Methanol gelöst und am Rückfluß während 4 Stunden erhitzt. Das Methanol wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Ethylacetat wurde bei verringertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/25% Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 510 mg der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 780 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,35 (6H, s); 4,98 (1H, s); 5,19 (1H, d, J=9Hz); 7,51; 7,56 (2H); 8,16; 8,21 (2H)

Beispiel 16

Herstellung von 3-O-(4-Nitro)benzyloxycarbonyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

1,90 g (3,0 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, danach wurden dazu 3,63 ml (45 mmol) Pyridin und 0,90 ml (7,5 mmol) Trichlormethylchlorformiat unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Unter Eiskühlung wurden 4,59 g (30 mmol) 4-Nitrobenzylalkohol zugegeben, und dann wurde 1 Stunde lang gerührt. Eisstücke und 1,5 g Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Hexan/Aceton/Triethylamin = 10:6:0,1) gereinigt, wobei 0,31 g der Titelverbindung als gelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Fp.: 152 - 154ºC (kristallisiert aus Methanol) Masse (FAB) m/z: 795 [MH]&spplus;
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 1812, 1752, 1715
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,21 (6H, s); 3,01 (3H, s); 23; 5,34 (2H, ABq, J=13Hz)

Beispiel 17

Herstellung von 3-O-Phenylacetyl-5-O-desosaminyl-6- O-methylerythronolid A

1,262 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 6 ml Pyridin gelöst, danach wurden dazu 0,66 ml (5 mmol) Phenylacetylchlorid und 122 mg (1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Hexan/Aceton/Triethylamin = 10:4:0,05) gereinigt, wobei 730 mg 2'-O-Acetyl-3-O-phenylacetyl-5-O-desosaminyl-6-0-methylerythronolid A erhalten wurden. Diese Verbindung wurde am Rückfluß in 10 ml Methanol erhitzt, um sie zu entacetylieren, wodurch 490 mg der Titelverbindung, die hellgelb und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 708 [MH]&spplus;
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3464, 1749, 1693, 1172 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,26 (6H, s); 3,02 (3H, s); 3,69; 3,71 (2H) 3,95 (1H, s); 5,07 (1H, d, J=11Hz); 7,28-7,37 (5H)

Beispiel 18

Herstellung von 3-O-(Pentafluorphenyl)acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 1,029 g (4,55 mmol) Pentafluorphenylessigsäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 0,64 ml (4,55 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,57 ml (4,55 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde während 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden dazu 0,63 ml (7,59 mmol) Pyridin und eine Lösung von 957 mg (1,715 mmol) der gemäß Beispiel 2, (1), erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan gegeben.
Nach dem Rühren während 2 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wonach das erhaltene Rohprodukt durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Aceton/n-Hexan/Triethylamin = 5:10:0,1) gereinigt wurde, wobei 810 mg eines farblosen, kristallinen Pulvers erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 30 ml Methanol gelöst und 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde bei verringertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/25% Ammoniak 20:1:0,1) gereinigt, wobei 670 mg der Titelverbindung, die hellgelb und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 798 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,29 (3H, s); 2,27 (6H, s); 3,01 (3H, s); 5,11 (1H, d, J=11Hz)

Beispiel 19

Herstellung von 3-O-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 948 mg (6 mmol) (2-Amino-4-thiazolyl)essigsäure wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,84 ml (6 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,75 ml (6 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 1,66 ml (20 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, und danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), wobei 330 mg einer braunen, öligen Substanz erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 5 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Auf diese Weise wurden 224 mg der Titelverbindung, die farblos und schaumartig war, erhalten.
Masse (FAB) m/z: 730 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,31 (3H, s); 2,28 (6H, s); 3,05 (3H, s); 3,65 (2H, s); 3,95 (1H, s); 4,34 (1H, d, J=8Hz); 5,10 (1H, d, J=11Hz); 5,21 (2H, breites s); 6,37 (1H, s)

Beispiel 20

Herstellung von 3-O-(4-Nitro)cinnamoyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, danach wurden dazu 1,16 g (6 mmol) 6-Nitrozimtsäure, 1,15 g (6 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 240 mg (2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), wobei 570 mg einer hellgelben, schaumartigen Substanz erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1), wurde in 5 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 413 mg der Titelverbindung, die gelb und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 765 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,06 (6H, s); 3,08 (3H, s); 3,99 (1H, s); 6,65 (1H, d, J=16Hz); 7,70; 7,75 (2H); 7,79 (1H, d, J=16Hz); 8,25; 8,30 (2H)

Beispiel 21

Herstellung von 3-O-[3-(3-Pyridyl)acryloyl]-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend wurden dazu 895 mg (6 mmol) 3-(3-Pyridyl)acrylsäure, 1,15 g (6 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 240 mg (2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1).
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1), wurde in 30 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 690 mg der Titelverbindung, die farblos und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 721 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,07 (6H, s); 3,07 (3H, s); 3,99 (1H, s); 5,23 (1H, d, J=10Hz); 6,61 (1H, d, J=16Hz); 7,33-7,40 (1H, m); 7,76 (1H, d, J=16Hz); 7,86-7,92 (1H, m); 8,62-8,67 (1H, m); 8,78-8,81 (1H, m)

Beispiel 22

Herstellung von 3-O-(3-Indolyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 60 ml Dichlormethan gelöst, danach wurden dazu 1,05 g (6 mmol) β-Jndolessigsäure, 1,15 g (6 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 244 mg (2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Anschließend erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), wobei 530 mg einer braunen, schaumartigen Substanz erhalten wurden.
(2) Zu 520 mg der Verbindung, erhalten gemäß (1), wurden 10 ml Methanol und 2 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 390 mg der Titelverbindung als helibraunes Pulver erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 747 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,28 (3H, s); 2,19 (6H, s); 3,07 (3H, s); 3,90 (2H); 3,96 (1H, s); 5,13 (1H, d, J=10Hz); 7,10-7,26 (2H); 7,35-7,40 (2H); 7,63-7,68 (1H); 8,15 (1H)

Beispiel 23

Herstellung von 3-O-(2-Naphthyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

(1) 1,117 g (6 mmol) β-Naphthylessigsäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 0,84 ml (6 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,75 ml (6 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde während 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden dazu 1,65 ml (20 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,31 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 9, (1), in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 23 Stunden erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), wobei 690 mg einer Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 10 ml Methanol gelöst und während 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), durchgeführt, wobei 550 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 784 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,49 (3H, s); 2,29 (6H, s); 3,02 (3H, s); 3,89; 3,90 (2H); 4,77 (1H, s); 5,02 (1H, d, J=11Hz); 7,45-7,57 (3H); 7,79-7,87 (4H)

Beispiel 24

Herstellung von 3-O-(4-Biphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11, 12-cyclisch-carbonat
(1) 1,274 g (6 mmol) 4-Biphenylessigsäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 0,84 ml (6 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,75 ml (6 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 1,65 ml (20 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,31 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 9, (1), in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 19 Stunden erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), wobei 580 mg einer hellgelben, pulverartigen Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 10 ml Methanol gelöst und 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), wobei 490 mg der Titelverbindung, die hellgelb und schaumartig war, erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,21 (6H, s); 3,01 (3H, s); 3,90 (1H, d, J=7Hz); 4,76 (1H, s); 5,10 (1H, d, J=11Hz); 7,30-7,49 (5H); 7,55-7,61 (4H)

Beispiel 25

Herstellung von 3-O-(4-Trifluormethyl)phenylacetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

(1) 1,225 g (6 mmol) (4-Trifluormethyl)phenylessigsäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 0,84 ml (6 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,75 ml (6 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 0,83 ml (10 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,31 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 9, (1), in 10 ml Dichlormethan gegeben.
Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), wobei 1,06 mg einer hellgelben, pulverartigen Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 30 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), wobei 660 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,30 (3H, s); 1,48 (3H, s); 2,26 (6H, s); 3,00 (3H, s); 3,87 (1H, d, J=6Hz); 4,76 (1H, s); 5,09 (1H, d, J=10Hz); 7,47; 7,51 (2H); 7,58; 7,62 (2H)

Beispiel 26

Herstellung von 3-O-(4-Aminophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclisch-carbonat

1 g (1,26 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 wurde in 20 ml Methanol suspendiert, und 599 mg (2,52 mmol) Nickelchloridhexahydrat und 191 mg (5,04 mmol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Teilen unter Eiskühlung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in an sich bekannter Weise behandelt und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak 20:1:0,05) gereinigt, wobei 710 mg der Titelverbindung, die gelb und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 764 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,32 (6H, s); 3,03 (3H, s); 3,56; 3,57 (2H); 4,90 (1H, s); 5,02 (1H, d, J=11Hz); 6,61; 6,66 (2H); 7,10; 7,15 (2H)

Beispiel 27

Herstellung von 3-O-(4-Dimethylaminophenyl)acetyl-5- O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclischcarbonat

260 mg (0,34 mmol) der Verbindung von Beispiel 26 wurden in 3 ml Ethanol gelöst, danach wurden dazu 0,58 ml (7,4 mmol) 35%iges Formaldehyd und 0,02 ml (0,41 mmol) 99%ige Ameisensäure gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurde wäßriges Ammoniak zur basischen Reaktion zugegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde der Extrakt einer üblichen Nachbehandlung unterworfen. Die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 20:1:0,05) ergab 123 mg der Titelverbindung, die hellgelb und schaumartig war.
Masse (FAB) m/z: 792 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,47 (6H, breites s); 2,93 (6H, s); 3,03 (3H, s); 6,67; 6,72 (2H); 7,19; 7,23 (2H); 7,49 (1H, breites s)

Beispiel 28

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-chlorbenzyl)oxim]

(1) 3,02 g (5 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 1, (1), wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, danach wurden dazu 0,94 ml (7,5 mmol) 2-Chlorbenzylchlorid und 240 mg (6 mmol) 60%iges Natriumhydrid unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren während 5 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/25% wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 1,91 g farbloses, schaumartiges 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-chlorbenzyl)oxim] erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 2, (1), acetyliert, wobei 1,13 g (1,466 mmol) farbloses, schaumartiges 2'-O-Acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-chlorbenzyl)oxim] erhalten wurden.
(3) 0,797 g (4,398 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 0,68 ml (4,398 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,61 ml (4,398 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 1,18 ml (14,66 mmol) Pyridin und eine Lösung der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, in 10 ml Dichlormethan gegeben. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), wobei 1,19 g einer Verbindung erhalten wurden.
(4) 200 mg der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, wurden in 5 ml Methanol gelöst und während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), wobei 180 mg der Titelverbindung, die hellbraun und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 892 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,30 (6H, s); 2,94 (3H, s); 3,82; 3,85 (2H); 4,90 (1H, s); 5,12; 5,17 (2H); 7,21-7,44 (4H); 7,52; 7,57 (2H); 8,19; 8,24 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 1741, 1525, 1348, 1171

Beispiel 29

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-chlorbenzyl)oxim]- 11,12-cyclisch-carbonat

(1) 990 mg (1,042 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 28, (2), wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, und 1,68 ml (20,84 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,31 ml (2,61 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und 6,5 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), wobei 480 mg einer gelben, pulverartigen Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 5 ml Methanol gelöst und während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), gefolgt von einer Umkristallisation aus Aceton, wobei 350 mg der Titelverbindung als gelbes Pulvererhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 918 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,26 (6H, s); 2,74 (3H, s); 3,81; 3,82 (2H); 4,83 (1H, s); 5,15; 5,21 (2H, ABq, J=13Hz); 7,15-7,36 (4H); 7,50; 7,55 (2H); 8,18; 8,23 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3467, 1811, 1746, 1607, 1524, 1458, 1348, 1168

Beispiel 30

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-dimethylaminoethyl)oxim]

(1) 15 g (24,8 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 1, (1), wurden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, danach wurden dazu 5,08 g (24,8 mmol) 2-Bromethylaminhydrobromid und 3,30 g (112 mmol) 95%iges Kaliumhydroxidpulver gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wurden 5,08 g (24,8 mmol) 2-Bromethylaminhydrobromid und 3,30 g (112 mmol) 95%iges Kaliumhydroxidpulver zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1) gereinigt, wobei 10,90 g (16,8 mmol) 5-O-Desosaminyl-6-Q-methylerythronolid-A-9-[O-(2-aminoethyl)oxim] als farbloses Karamellmaterial erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 50 ml Ethanol gelöst, danach wurden dazu 6,09 ml (71,0 mmol) 35%iges Formaldehyd und 2,03 ml (53,2 mmol) 99%ige Ameisensäure gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das so erhaltene Karamellmaterial wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1) gereinigt, wobei 5,54 g 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-dimethylaminoethyl)oxim] als farbloses, kristallines Pulver erhalten wurden.
(3) Die Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 2, (1) umgesetzt, wobei 5,57 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O- (dimethylaminoethyl)oxim] erhalten wurden.
(4) 1,359 g (7,5 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, und 1,16 ml (7,5 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 1,04 ml (7,5 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 1,01 ml (12,5 mmol) Pyridin und eine Lösung von 1,79 g (2,5 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 5,5 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), einer Nachbehandlung unterworfen, wobei 1,3 g einer Verbindung erhalten wurden.
(5) 300 mg der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, wurden in 5 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethylacetat, wobei 157 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,27 (1211, s); 3,06 (3H, s); 4,04-4,12 (2H, m); 5,08 (1H, d, J=11Hz); 7,50; 7,55 (2H); 8,18; 8,23 (2H)

Beispiel 31

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(2-dimethylaminoethyl)oxim]-11,12-cyclisch-carbonat

(1) 1,0 g (1,136 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 30, (4), wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst, und 1,83 ml (22,72 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,34 ml (2,84 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und 6 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), wobei 270 mg einer Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 4 ml Methanol gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (2), wobei 244 mg der Titelverbindung, die farblos und schaumartig war, erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 865 [MH]&spplus; ¹11-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,34 (3H; s); 1,49 (3H, s); 2,26 (6H, s); 2,35 (6H, s); 3,00 (3H, s); 4,14-4,21 (2H, m); 4,87 (1H, s); 5,07 (1H, d, J=11Hz); 7,51; 7,56 (2H); 8,18; 8,23 (2H)

Beispiel 32

Herstellung von 2'-O-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxyycarbonyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6- O-methylerythronolid A

(1) 5,90 g (0,01 mmol) 5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid A wurden in 100 ml Aceton gelöst, danach wurden dazu 4,2 g (0,05 mol) Natriumhydrogencarbonat und 2,72 g (0,012 mol) 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethylchlorformiat unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Das Aceton wurde verdampft, danach wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei 6,57 g (8,43 mmol) einer 2'-Methoxyethoxyethoxyethoxycarbonyl-Verbindung erhalten wurden.
(2) 4,581 g (25,29 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 120 ml Dichlormethan gelöst, und 3,92 ml (25,92 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 3,50 ml (25,29 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 6,80 ml (84,3 mmol) Pyridin und eine Lösung der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 4 Stunden erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), wobei 6,63 g der Titelverbindung, die braun und schaumartig war, erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,26 (6H, s); 3,00 (3H, s); 3,24 (1H, s); 3,36 (3H, s); 4,27-4,39 (2H, m); 4,49 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz); 5,05 (1H, d, J=11Hz); 7,55; 7,6 (2H); 8,20; 8,25 (2H)

Beispiel 33

Herstellung von 2'-O-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]- ethoxy)carbonyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6- O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

3 g (3,18 mmol) der Verbindung von Beispiel 32 wurden in 70 ml Dichlormethan gelost, und 5,14 ml (63,6 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,96 ml (7,95 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und 24 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), wobei 970 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,25 (6H, s); 2,98 (3H, s); 3,39 (3H, s); 4,49 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz); 5,05 (1H, d, J=11Hz); 7,55; 7,60 (2H); 8,20; 8,25 (2H)

Beispiel 34

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-[O-(methoxyethoxymethyl)oxim]

(1) 8,1 g Erythromycin-A-9-[O-(methoxyethoxymethyl)oxim] wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (1), umgesetzt, wobei 5,0 g 5-O-Desosaminylerythronolid-A-9-[O-methoxyethoxymethyl)oxim] als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,43 (3H, s); 2,25 (6H, s); 2,63 (1H, s); 3,18 (1H, s); 3,39 (3H, s); 4,23 (1H, s); 5,18 (2H, s)
(2) 4,9 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 2, (1), acetyliert, wobei 4,88 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-[O- (methoxyethoxymethyl)oxim] als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
(3) 1,51 g (8,34 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, und 1,29 ml (8,34 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 1,16 ml (8,34 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 1,12 ml (13,9 mmol) Pyridin und eine Lösung von 2 g der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), wobei 2,32 g einer Verbindung erhalten wurden.
(4) In 5 ml Ethanol wurden 500 mg der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, während 22 Stunden zur Entacetylierung gerührt, wobei 390 mg der Titelverbindung als hellbraune, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 842 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,29 (6H, s); 3,43 (3H, s); 4,35 (1H, s); 5,17 (2H); 7,51; 7,56 (2H); 8,17; 8,22 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3447, 1742, 1524, 1348, 1168

Beispiel 35

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-[O-(methoxyethoxymethyl)oxim]-11,12- cyclisch-carbonat

(1) 1,73 g (1,96 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 34, (3), wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst, und 3,16 ml (39,2 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,59 ml (4,90 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethn tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und 24 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), wobei 710 mg einer hellbraunen, schaumartigen Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 10 ml Methanol während 28 Stunden zur Entacetylierung gerührt, wobei 660 mg der Titelverbindung als hellbraune, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 868 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,27 (6H, s); 3,44 (3H, s); 5,00 (1H, s); 5,25 (2H); 7,5=; 7,55 (2H); 8,18; 8,23 (2H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 1812, 1747, 1524, 1348

Beispiel 36

Herstellung von 3,6-Di-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O- desosaminyl-9-desoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythronolid A

(1) 3,62 g 9-Desoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (1), behandelt, wobei 2,53 g 5-O-Desosaminyl-9-desoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythronolid A als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 591 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,06 (3H, s); 1,31 (3H, s); 2,24 (6H, s); 2,36 (3H, s)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3436, 1714, 1459, 1378, 1172
(2) 2,44 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 2, (1), acetyliert, wobei 2,21 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-9-desoxo-9a-aza-9a- methyl-9a-homoerythronolid A als farbloses Pulver erhalten wurden.
(3) 690 mg (3,81 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, und 0,59 ml (3,81 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurden 0,53 ml (3,81 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden dazu 0,51 ml (6,35 mmol) Pyridin und eine Lösung von 800 mg (1,27 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 6 Stunden erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), wobei 800 mg einer braunen, schaumartigen Verbindung erhalten wurden.
(4) In 2 ml Methanol wurden 150 mg der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, während 24 Stunden zur Entacetylierung gerührt, wobei 91 mg der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 917 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,27 (6H, s); 2,40 (3H, s); 4,14 (1H, d, J=7Hz); 7,51; 7,56 (4H); 8,16; 8,19; 8,21; 8,23 (4H)

Beispiel 37

Herstellung von 3,6-Di-O-(4-nitrophenyl)-acetyl-5-O- desosaminyl-9-desoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythronolid-A- 11,12-cyclisch-carbonat

(1) 630 mg (0,69 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 36, (3), wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst, und 1,27 ml (12 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,24 ml (1,50 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgebracht und 20 Stunden lang gerührt. Danach erfolgte eine Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), wobei 320 mg einer braunen, öligen Verbindung erhalten wurden.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur zur Entacetylierung gerührt, wobei 170 mg der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 943 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,50 (3H, s); 1,57 (3H, s); 2,12 (3H, s); 2,31 (6H, s); 5,17 (1H, d, J=10Hz); 7,51; 7,53; 7,56 (4H); 8,16; 8,19; 8,21 (4H)

Beispiel 38

Herstellung von 3-O-(α-Fluorphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 1 g der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), 97 mg (0,79 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 733 mg (4,76 mmol) α-Fluorphenylessigsäure wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, danach wurden dazu 909 mg (4,74 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Danach wurden 244 mg (1,58 mmol) (1-Fluorphenylessigsäure und 303 mg (1,58 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid zugegeben, und dann wurde 30 Minuten lang gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zu der Reaktionslösung zur Durchführung der Extraktion gegeben. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) gereinigt, wobei 0,99 g 2'-O-Acetyl-3-O-(α-fluorphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten wurden.
(2) 0,99 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 10 ml Methanol gelöst und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Methanol verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak - 30:1:0,1) gereinigt, wobei 0,79 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 726 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,27; 2,28 (3'N(CH&sub3;&sub2;); 3,05; 3,06 (6-OCH&sub3;); 7,30-7,55 (Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,3; 40,4 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;; 50,0; 50,4 (6-OCH&sub3;); 173,3; 173,4 (1); 220,6; 220,7 (9)

Beispiel 39

Herstellung von 3-O-(4-Fluorphenoxy)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 2 g (3,17 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (1), ausgenommen, daß 194 mg (1,59 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, 1,6 g (9,40 mmol) 4-Fluorphenoxyessigsäure und 1,82 g (9,50 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid verwendet wurden, umgesetzt, wobei 2'-O-Acetyl-3- O-(4-fluorphenoxy)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten wurde.
(2) Die Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (1), umgesetzt, wobei 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 742 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,15 (6H, s); 3,05 (3H, s); 4,62; 4,74 (2H, ABG, J=15,8Hz); 6,89-7,03 (4H, m, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,2 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,1 (6-OCH&sub3;); 66,2 (3-OCOCH&sub2;-); 116,0; 116,0; 116,2; 116,3 (Ar); 220,6 (9)

Beispiel 40

Herstellung von 11-Amino-11-desoxy-5-O-desosaminyl- 3-O-benzyloxycarbonyl-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisch-carbamat

(1) 5 g (5,95 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 12, (2), wurden in 50 ml Acetonitril und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, danach wurden dazu 3 ml konzentriertes Ammoniak zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wonach eine 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung und Wasser zu dem Rückstand gegeben wurden, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 3:1) gereinigt, wobei 1,8 g 2'-O-Acetyl-11-amino-11-desoxy-5-O-desosaminyl-3-O-benzyloxycarbonyl-6-O-methylerythronolid-A-11- N,12-O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
(2) 1,8 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 20 ml Methanol gelöst und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (2)' behandelt, wobei 0,95 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 749 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,20 (6H, s); 2,98 (3H, s); 5,20 (2H, s); 7,30; 7,55 (5H, m, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 49,9 (6-OCH&sub3;); 69,9 (3-OCOOCH&sub2;-); 217,6 (9)

Beispiel 41

Herstellung von 11-Amino-11-desoxy-5-O-desosaminyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O- cyclisch-carbamat

(1) 0,85 g der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 40, wurden in 10 ml Methanol gelöst, anschließend wurden dazu 170 mg 10% Palladium-Aktivkohle und 358 mg (5,68 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Danach wurde der Rückstand in 6 ml Aceton gelöst, anschließend wurden dazu 0,15 ml (1,59 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Es wurde die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 40, (1), durchgeführt, wobei 0,58 g 2'-O-Acetyl-11-amino-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O- methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
(2) 240 mg (1,32 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 0,18 ml (1,29 mmol) Triethylamin und 0,16 ml (1,30 mmol) Pivabylchlorid wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei -15ºC 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 0,29 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise dazu bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren während 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (2), umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 0,22 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 778 [M]&spplus;

Beispiel 42

Herstellung von 3-O-(N-t-Butoxycarbonyl)glycyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) 1 g (1,58 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend wurden dazu 553 mg (3,16 mmol) N-t-Butoxycarbonylglycin, 97 mg (0,79 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 606 mg (3,16 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbonylimidhydrochlorid gegeben, und die Reaktion erfolgte bei Raumtemperatur während 2 Tagen. 276 mg (1,58 mmol) N-t-Butoxycarbonylglycin und 303 mg (1,58 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbonylimidhydrochlorid wurden zugegeben, und es wurde weitere 1,5 Stunden lang gerührt. Die Nachbehandlung erfolgte auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (1), und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,77 g 2'-O-Acetyl-3-O-(N-t-butoxycarbonyl)glycyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten.
(2) 0,8 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (2), umgesetzt, wobei 0,39 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 747 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,43 (9H, s); 2,26 (6H, s); 3,04 (3H, s)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 28,3 (t-Bu); 40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,1 (6-OCH&sub3;); 220,7 (9)

Beispiel 43

Herstellung von 3-O-(N-Benzyloxycarbonyl)glycyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

Die Reaktion erfolgte auf gleiche Weise wie in Beispiel 42, (1) und (2), ausgenommen, daß 2 g der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), 1,99 g (9,52 mmol) N-Benzyloxycarbonylglycyl, 194 mg (1,59 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 1,82 g (9,49 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 2,4 g der Titelverbindung erhalten.
Masse (FAB) m/z: 781 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,25 (6H, s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 3,03 (3H, s, 6-OCH&sub3;); 5,47 (1H, m, -NHCOO-); 7,30-7,41 (5H, m, ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,0 (6-OCH&sub3;); 67,1 (-COOCH&sub2;pH); 173,5 (1); 220,7 (9)

Beispiel 44

Herstellung von 3-O-Glycyl-5-O-desosaminyl-6-O- methylerythronolid A

2,0 g (2,56 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 43, wurden in 20 ml Methanol gelöst, anschließend wurden dazu 0,4 g 10% Palladium-Aktivkohle und 1,6 g (25,4 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 0,95 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 647 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,25 (6H, s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 3,05 (3H, s, 6-OCH&sub3;); 3,52 (2H, m, 3-OCOCH&sub2;NH&sub2;)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,4 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 44,3 (3-OCOCH&sub2;); 50,1 (6-OCH&sub3;); 220,7 (9)

Beispiel 45

Herstellung von (3R)-3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclischcarbonat

(1) Zu einer Losung aus 2,44 ml (28,0 mmol) oxalylchlorid in 50 ml Dichlormethan, welche auf -70ºC gekühlt worden war, wurde tropfenweise eine Lösung von 2,68 ml (37,6 mmol) Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan gegeben, und das entstehende Gemisch wurde, so wie es war, 10 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 10 g (14,0 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Herstellungsverfahren (1), (4), in Beispiel 1, in 40 ml Dichlormethan tropfenweise im Verlauf von etwa 50 Minuten zugegeben, und dann wurde bei -70ºC während 10 Minuten und dann bei -55ºC während 15 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 14 ml Triethylamin gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 0ºC während 10 Minuten gerührt, wonach eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zur Extraktion zugegeben wurde. Die organische Schicht wurde noch einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/wäßriges Ammoniak = 30:1:0,1) gereinigt, wobei 8,3 g 3-Desoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6-0-methyl erythronolid-A-9-oxim- 11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurden.
Fp.: 204 - 206ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/n-Hexan)
Masse (FAB) m/z: 629 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,01 (3H, d, J=8Hz); 1,37 (3H, d, J=8Hz); 1,54 (3H, s); 2,27 (6H, s); 2,60 (3H, s); 4,21 (1H, d, J=7Hz); 4,30 (1H, d, J=9Hz); 4,80 (1H, s); 5,05 (1H, dd, J=12Hz, 2Hz); 7,82 (1H, breites s)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 49,8 (g); 78,5 (s); 84,5 (s); 103,8 (d); 154,0 (s); 165,0 (s); 169,1 (s); 203,8 (s)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3539, 1810, 1745, 1713, 1048
(2) 6,2 g (9,87 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß dem bei (1) oben beschriebenen Verfahren, wurden in 60 ml Methanol gelöst, anschließend wurden dazu 995 mg (26,3 mmol) 90%iges Natriumborhydrid gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur während 8 Stunden durchgeführt. Eine übliche Nachbehandlung wurde durchgeführt, wobei 3,7 g (3R)-5-O-Desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-oxim-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurden.
(3) 3,8 g der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst, anschließend wurden dazu 2,5 g (29,8 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1,4 ml (14,8 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Eine übliche Nachbehandlung wurde durchgeführt, wobei 3,9 g (3R)- 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-acetoxim-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurden.
(4) 3,0 g der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,3 g (12,7 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 1,76 ml (12,6 mmol) Triethylamin und 1,55 ml (12,6 mmol) Pivabylchlorid in 20 ml Dichlormethan bei -15ºC gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Eine übliche Nachbehandlung wurde durchgeführt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 2:1) gereinigt, wobei 1,2 g (3R)-2'-O- Acetyl-3-O-(4-nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-9-acetoxim-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurden.
(5) 1,2 g der Verbindung, erhalten gemäß (4) oben, wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 38, (2), umgesetzt, wobei 0,65 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,31 (6H, s); 3,02 (3H, s); 3,73; 3,87 (2H, ABq); 8,33 (1H, breites s)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 49,7 (6-OCH&sub3;); 123,8; 130,5

Beispiel 46

Herstellung von 3-O-(3-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,087 g (6 mmol) 3-Nitrophenylessigsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 970 mg der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDC1&sub3;) δ (ppm):
2,39 (6H, s); 3,02 (3H, s); 7,50; 7,53; 7,58 (1H, Ar-H); 7,69; 7,71 (1H, Ar-H); 8,15-8,22 (2H, Ar-H)

Beispiel 47

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminylerythronolid B

(1) 50 g Erythromycin B wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (1), umgesetzt, wobei 30,62 g 5-O-Desosaminylerythronolid B erhalten wurden.
(2) 6,84 g der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 2, (1), acetyliert, wobei 6,30 g 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminylerythronolid B als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
(3) 1,23 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, und 1,087 g (6 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 780 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 723 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,26 (6H, s); 3,36 (1H, breites s); 3,81; 3,82 (2H, ABq); 3,99 (1H, d); 7,51; 7,55 (2H, Ar-H); 8,17; 8,23 (2H, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,3 (3'-NME&sub2;); 75,2 (6); 123,7; 130,5; 141,1; 147,3 (Ar-C); 220,1 (9)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3460, 1737, 1524, 1348, 1170

Beispiel 48

Herstellung von 2'-O-Nicotinoyl-3-O-(4-nitrophenyl)- acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

1,506 g (2 mmol) der Verbindung von Beispiel 4 wurden in 20 ml Aceton gelöst, anschließend wurden dazu 712 mg (4 mmol) Nicotinoylchloridhydrochlorid und 840 mg (10 mmol) Natriumhydrogencarbonat gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. 2,78 g eines Ethylacetatextrakts des Gemisches wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Umwandlung zu dem 11,12-cyclischen Carbonat erfolgte unter Eiskühlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), ausgenommen, daß 3,23 ml Pyridin und 0,6 ml Trichlormethylchlorformiat verwendet wurden, wobei 1,58 g der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,26 (6H, s); 2,98 (3H, s); 4,66 (1H, s); 4,93 (1H, dd); 7,42-7,49 (1H, Ar-H); 7,57; 7,62 (2H, Ar-H); 8,25; 8,29 (2H, Ar-H); 8,81-8,84 (1H, Ar-H); 9,21; 9,22 (1H, Ar-H)

Beispiel 49

Herstellung von 3-O-Phenylalanyl-5-O-desosaminyl-6- O-methylerythronolid A

(1) 5 g (7,92 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), 7,11 g (23,76 mmol) (N-Benzyloxycarbonyl)phenylalanin, 1,16 g (9,504 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, 3,29 ml (23,76 mmol) Triethylamin und 2,93 ml (23,76 mmol) Pivaloylchlorid wurden in 100 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Die Nachbehandlung und die Entacetylierung erfolgten auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), wobei 120 mg 3-O-(N-Benzyloxycarbonyl)phenylalanyl-5- O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
(2) Zu Methanol wurde ein Tropfen von 65 mg (0,07 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, 30 mg 5%iges Palladium-Aktivkohle, 47 mg (0,7 mmol) Ammoniumformiat und ein Tropfen Ameisensäure gegeben, und die Reaktion erfolgte auf gleiche Weise wie in Beispiel 45, wobei 35 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 737 [MH]&spplus;
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,28 (6H, s); 3,06 (3H, s); 7,13-7,37 (5H, Ar-H)

Beispiel 50

Herstellung von 3-O-(2,4-Dichlorphenyl)acetyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,23 g (6 mmol) 2,4-Dichlorphenylessigsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 750 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,31 (6H, s); 3,04 (3H, s); 7,21-7,35 (2H, Ar-H); 7,43; 7,44 (1H, Ar-H)

Beispiel 51

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenoxy)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, anschließend wurden dazu 1,183 g (6 mmol) 4-Nitrophenoxyessigsäure, 1,15 g (6 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 244 mg (2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und die Reaktion wurde während 22 Stunden durchgeführt. Dann wurde die Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 18, (1), durchgeführt. Darauffolgte eine Schutzgruppenabspaltung durch Erhitzen in Methanol, wobei 530 mg der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,17 (6H, s); 3,05 (3H, s); 4,79; 4,87 (2H, ABq); 7,00; 7,04 (2H, Ar-H); 8,22; 8,26 (2H, Ar-H)

Beispiel 52

Herstellung von 3-O-(4-Methylphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 901 mg (6 mmol) 4-Methylphenylessigsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 96 mg der Titelverbindung als farblose, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,29 (6H, s); 2,32 (3H, s); 3,04 (3H, s); 7,11; 7,15; 7,22; 7,27 (4H, Ar-H)

Beispiel 53

Herstellung von 3-O-(2-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,087 g (6 mmol) 2-Nitrophenylessigsäure wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt, wobei 610 mg der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,30 (6H, s); 3,01 (3H, s); 7,35-7,64 (3H, Ar-H); 8,07; 8,11 (1H, Ar-H)

Beispiel 54

Herstellung von 3-O-(2-Chlorphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

Unter Verwendung von 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,02 g (6 mmol) 2-Chlorphenylessigsäure wurden 0,98 g der Titelverbindung als kristallines Pulver bei der Umsetzung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), erhalten.
Fp.: 185 - 187ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
Masse (FAB) m/z: 742 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,29 (6H, s); 3,04 (3H, s); 3,85; 3,92 (2H,ABq, J=17Hz); 7,20-7,28 (2H, m, Ar-H); 7,33-7,43 (2H, m, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3534, 1736, 1703

Beispiel 55

Herstellung von 3-O-(3-Chlorphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

Unter Verwendung von 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,02 g (6 mmol) 3-Chlorphenylessigsäure wurden 0,93 g der Titelverbindung als kristallines Pulver durch Umsetzung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), erhalten.
Fp.: 167 - 169ºC (umkristallisiert aus Aceton/Hexan)
Masse (FAB) m/z: 742 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,27 (6H, s); 3,04 (3H, s); 3,65; 3,72 (2H, Abq, J=15Hz); 7,22-7,31 (3H, m, Ar-H); 7,34-7,37 (1H, m, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3536, 1736, 1698, 1599, 1576

Beispiel 56

Herstellung von 3-O-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acetyl- 5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

Unter Verwendung von 1,26 g (2 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 1,35 g (6 mmol) 3,4,5- Trimethoxyphenylessigsäure wurden 0,77 g der Titelverbindung als hellgelbe, schaumartige Substanz erhalten, wobei auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), umgesetzt wurde.
Masse (FAB) m/z: 798 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,26 (6H, s); 3,06 (3H, s); 3,59; 3,65 (2H, Abq, J=15Hz); 3,82 (3H, s); 3,85 (6H, s); 6,60 (2H, s, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3474, 1741, 1693, 1592

Beispiel 57

Herstellung von 3-O-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acetyl- 5-O-desosaminyl-6-a-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

(1) 500 g (0,668 mol) 6-O-Methylerythromycin A wurden in 1 l Dichlormethan gelöst, anschließend wurden dazu 220,8 ml (2,34 mol) Essigsäureanhydrid und 32,67 g (0,267 mol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 485,2 g 2',4"-Di-O-acetyl-6-O-methylerythromycin A erhalten wurden.
(2) 14,38 g (17,3 mmol) der bei (1) oben erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst, und 12,6 ml (1,56 mmol) Pyridin wurden unter Eiskühlung zugegeben, wonach eine Lösung von 3,1 ml (25,9 mmol) Trichlorchlorformiat in 10 ml Dichlormethan tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die so erhaltenen gelben Rohkristalle wurden aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 13,3 g 2',4"-Di-O-acetyl-6-O-methylerythromycin-A-11,12-cyclisch-carbonat erhalten wurden.
Fp.: 242 - 244ºC
Masse (FAB) m/z: 858 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,05 (3H, s); 2,11 (3H, s); 2,28 (6H, s); 2,97 (3H, s); 3,35 (3H, s)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3459, 1817, 1742, 1720
(3) Die Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurde auf gleiche Weise wie beim Herstellungsverfahren (I), (1), in Beispiel 1 behandelt, wobei 2'-O-Acetyl-5-O-desosaminyl-6-O- methylerythronolid A erhalten wurde.
(4) Unter Verwendung von 0,66 g (1 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, und 0,68 g (3 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure wurden 0,24 g der Titelverbindung durch Umsetzung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), erhalten.
Masse (FAB) m/z: 824 [MH]&spplus;

Beispiel 58

Herstellung von 11-Amino-11-desoxy-3-O-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid- A-11-N,12-O-cyclisch-carbamat

(1) 150 g (0,18 mol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 57, (2), d.h. 2',4"-Di-O-acetyl-6-O-methylerythromycin- A-11,12-cyclisch-carbonat, wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 225 ml N,N-Dimethylformamid und 375 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurden dazu 73,08 g (0,45 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. Unter Eiskühlung wurden 9,37 g (0,23 mol) 60%iges Natriumhydrid bei 5 bis 7ºC zugegeben, und dann wurde 1 Stunde lang gerührt. Das entstehende Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und der Reaktion während 2,5 Stunden unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei 200,79 g farbloses, schaumartiges 10,11-Anhydro-2',4"-O-acetyl-12-O-imidazolylcarbonyl-6-O-methylerythromycin A erhalten wurden.
(2) Eine Lösung der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, in 400 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einem Lösungsmittelgemisch aus 500 ml flüssigem Ammoniak und 200 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung mit Trockeneis und Aceton gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Dann wurden 2,16 g (0,054 mol) 60%iges Natriumhydrid zugegeben, und die Reaktion wurde während 3 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei 174,35 g 11-Amino-11-desoxy-2',4"-di-O-acetyl-6-O-methylerythronolid-A-11-N,12-O-cyclisch-carbamat als farbloses, kristallines Pulver erhalten wurden.
Fp.: 249 - 251ºC (kristallisiert aus Acetonitril)
Masse (FAB) m/z: 857 [MH]&spplus;
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3442, 1779, 1742, 1703
(3) 174,35 g der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurden auf gleiche Weise wie beim Herstellungsverfahren (1), (1), in Beispiel 1 behandelt, wobei 116,2 g 2'-O-Acetyl-11- amino-11-desoxy-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11- N,12-O-cyclisch-carbamat erhalten wurden.
Fp.: 168 - 170ºC; 247 - 249ºC (umkristallisiert aus Aceton/Hexan)
(4) Unter Verwendung von 1,97 g (3 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (3) oben, und 2,04 g (9 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure wurden 0,88 g der Titelverbindung als farbloses, kristallines Pulver durch Umsetzung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (5), erhalten.
Fp.: 184 - 186ºC (umkristallisiert aus Aceton/Hexan)
Masse (FAB) m/z: 823 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2m25 (6H, s); 2,98 (3H, s); 3,60; 3,66 (2H, ABq, J=15Hz); 3,83 (3H, s); 3,85 (6H, s); 5,78 (1H, b.s.) 6,58 (2H, s, Ar-H)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3431, 1771, 1746, 1703, 1592

Beispiel 59

Herstellung von 3-O-(4-Nitrophenyl)acetyl-5-O-desosaminylerythronolid-A-9-{O-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]- oxim)

(1) 4,4 g (6,84 mmol) 5-O-Desosaminylerythronolid-A-9- [O-(2-aminoethyl)oxim], erhalten auf gleiche Weise wie in Beispiel 31, (1), wurden in 40 ml Methanol gelöst, anschließend wurden dazu 0,98 ml (17,12 mmol) Essigsäure, 0,7 ml (6,89 mmol) Benzaldehyd und 0,645 g (10,26 mmol) Natriumcyanoborat gegeben, und das entstehende Gemisch wurde, so wie es war, 1,5 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde bei verringertem Druck verdampft, und eine 2N Natriumhydroxidlösung wurde zu dem Rückstand gegeben, und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wonach der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei 1,74 g 5-O-Desosaminylerythronolid-A-9- O-[(2-benzylamino)ethyl]oxim} erhalten wurden.
(2) 1,74 g (2,37 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 15 ml Ethanol gelöst, anschließend wurden dazu 0,87 ml (10,98 mmol) einer 35%igen Formaldehydlösung und 0,33 ml (7,75 mmol) einer 90%igen Ameisensäure gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Eine Nachbehandlung erfolgte auf gleiche Weise wie bei (1) oben, wobei 1,5 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde an der 2'-Stellung auf gleiche Weise wie in Beispiel 2, (1), acetyliert, wobei 1,2 g 2'-O-Acetyl-5-O- desosaminylerythronolid-A-9-{O-[2-(N-benzyl-N-methylamino)- ethyl]oxim} erhalten wurden.
(3) Eine Lösung von 0,413 g (2,28 mmol) 4-Nitrophenylessigsäure, 0,32 ml (2,30 mmol) Triethylamin und 0,28 ml (2,27 mmol) Pivaloylchlorid in 3 ml Dichlormethan wurde bei -15ºC während 20 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung (3 ml) in Dichlormethan von 0,6 g (0,76 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurde weitere 1,5 Stunden lang gerührt, und die Nachbehandlung erfolgte auf gleiche Weise wie bei (1) oben. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wonach der Rückstand auf gleiche Weise wie in Beispiel 21, (2), der Entacetylierung unterworfen wurde. Das Methanol wurde verdampft, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,60 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 801 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,31 (6H, s); 7,23-7,38; 7,51-7,58; 8,17-8,24 (911, m)

Beispiel 60

Herstellung von 3-O-[2-(4-Nitrophenyl)propionyl]-5- O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

Unter Verwendung von 1,0 g (1,58 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 0,928 g (4,75 mmol) 2-(4-Nitrophenyl)propionsäure wurden 0,27 g der Titelverbindung in Form von Kristallen erhalten, wobei auf gleiche Weise wie in Beispiel 21, (1) und (2), umgesetzt wurde und anschließend aus Ethylacetat kristallisiert wurde.
Masse (FAB) m/z: 767 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,64 (3H, d); 2,26 (6H, s); 3,04 (3H, s); 7,63-7,71; 8,20-8,29 (4H, m, Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,0 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,2 (6-OCH&sub3;); 123,7; 129,2 (Ar); 220,7 (9)

Beispiel 61

Herstellung von 3-O-[2-(4-Nitrophenyl)propionyl]-5- O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid-A-11,12-cyclisch-carbonat

Unter Verwendung von 1,92 g (2,51 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 60, wurden 0,96 g der Titelverbindung durch Umsetzung der ersteren Verbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, (4), erhalten.
Masse (FAB) m/z: 793 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,23; 2,29 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 2,98 (6-OCH&sub3;); 7,48-7,55; 7,60-7,66; 8,16-8,26 (Ar-H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,2; 40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 49,8; 49,9 (6-OCH&sub3;); 123,7; 123,9; 128,8; 129,2 (Ar); 212,0; 212,2 (9)

Beispiel 62

Herstellung von 3-O-Mandelyl-5-O-desosaminyl-6-O- methylerythronolid A

Unter Verwendung von 1,0 g (1,58 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 0,92 g (4,74 mmol) O-Acetylmandelsäure wurden 1,17 g eines Gemisches der Epimeren, bedingt durch den Substituenten in der 3-Stellung, in Form von Kristallen durch Umsetzung auf gleiche Weise wie in Beispiel 21, (1) und (2), erhalten.
Das erhaltene Gemisch wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei das Epimere (A) (0,08 g) und das Epimere B (0,24 g) erhalten wurden.
Epimeres A:
Masse (FAB) m/z: 724 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,31 (6H, s); 3,05 (3H, s); 7,30-7,48 (5H, m)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
40,2 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,0 (6-OCH&sub3;); 126,6; 128,6; 128,7 (Ar); 220,7 (9)
Epimeres B:
Masse (FAB) m/z: 724 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,30 (6H, s); 3,04 (3H, s); 7,28-7,58 (5H, m)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,1 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,1 (6-OCH&sub3;); 126,1; 128,4; 128,6 (Ar); 220,7 (9)

Beispiel 63

Herstellung von 3-O-Phenylglycylglycyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A und 3-O-(2,4-Dioxoperhydropynmidin-3-yl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A

(1) Unter Verwendung von 20 g (31,70 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, (1), und 19,9 g (95,2 mmol) N-Benzyloxycarbonylglycin wurden 26 g 2'-a-Acetyl-3-O-(N-benzyloxycarbonyl)glycyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A durch Umsetzung auf gleiche Weise wie in Beispiel 21, (1), erhalten.
(2) 26 g (31,63 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (1) oben, wurden in 200 ml Ethanol gelöst, anschließend wurden dazu 2,5 g 10%iges Palladium-Aktivkohle und 13,5 ml (316,95 mmol) 90%ige Ameisensäure gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators erfolgte die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 58, (1). Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wobei 18,9 g 2'-O-Acetyl-3-O-glycyl-5-O- desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten wurden.
(3) 3 g (4,36 mmol) der Verbindung, erhalten gemäß (2) oben, wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, anschließend wurden dazu 1,37 g (4,80 mmol) N-Benzyloxycarbonylphenylglycm, 0,6 g (5,21 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 1,0 g (5,22 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde Wasser zu der Reaktionslösung gegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, wonach die Entacetylierung an der 2'-Stellung auf gleiche Weise wie in Beispiel 21, (2) durchgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, woei 0,74 g 3-O-(2,4-Dioxoperhydropyrimidin-3-yl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 744 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,74 (6H, s); 3,04 (3H, s); 4,55; 4,76 (2H, ABq)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 39,1 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 41,3 (3-OCOCH&sub2;-); 50,2 (6-OCH&sub3;); 220,6 (9)
Es wurden ebenfalls 2,62 g 3-O-(N-Benzyloxycarbonyl)phenylglycylglycyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten.
(4) 1,0 g (1,10 mmol) 3-O-(N-Benzyloxycarbonyl)phenylglycylglycyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A wurden in 10 ml Methanol gelöst, anschließend wurden dazu 40 mg 10%iges Palladium-Aktivkohle und 0,69 g (10,95 mmol) Ammoniumformiat gegeben, und es wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, anschließend folgten eine Konzentrierung und Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatographie, wobei 0,272 g 3-O-Phenylglycylglycyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A erhalten wurden.
Masse (FAB) m/z: 780 [MH]&spplus;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,23 (6H, s); 3,05 (3H, s); 7,26-7,43 (5H, m)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 40,3 (3'-N(CH&sub3;)&sub2;); 50,1 (6-OCH&sub3;); 126,9; 128,2; 128,9; 140,6 (Ar) 169,8 (-NHCO-); 220,7 (9)

Testbeispiel (Antibakterielle in-vitro-Aktivität)

Die antibakterielle in-vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen Testbakterien wurde gemäß dem MIC-Meßverfahren der Japanese Chemotherapeutic Association unter Verwendung eines sensitiven Scheibenmediums (erhältlich von Eiken Chemical Co.) geprüft. Die Ergebnisse sind als MIC-Werte (minimale Inhibitorkonzentration, µg/ml) angegeben und in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. 6-0-Methylerythromycin A wurde als Vergleichsmittel in Tabelle 1 und Erythromycin A in Tabelle 2 verwendet. Tabelle 1 Antibakterielle in-vitro-Aktivität, MIC-Werte (µg/ml) Tabelle 2

Claims

1. 5-O-Desosaminylerythronolidderivate, dargestellt durch die Formel: x

[worin Y eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:

(worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist), ein Sauerstoffatom, eine Vinylengruppe oder eine Gruppe, die durch die Formel -CH&sub2;-NH-CO- dargestellt wird, bedeutet;

R eine C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aralkylgruppe, eine C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aralkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, substituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen mit einem oder mehreren Habgenatom(en) als Substituent(en), C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, C&sub2;-C&sub7;-Acylaminogruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, eine Naphthylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Aminothiazolylgruppe, eine Biphenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe mit einer oder mehreren Nitrogruppe(n) als Substituent(en), eine Phenylthiogruppe, eine substituierte Phenyloxygruppe mit einem bzw. einer oder mehreren Halogenatom(en) oder Nitrogruppe(n) als Substituent(en) oder eine Jndolylgruppe bedeutet;

A eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (i):

(worin Z ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe, die durch die Formel =N-O-R&sup4; (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, unterbrochen durch mindestens ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Habgenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, steht) dargestellt wird, bedeutet) bedeutet;

V eine Hydroxylgruppe bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder V und W zusammen mit den Kohlenstoffatomen in den 11- und 12-Stellungen eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:

oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:

(worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet), eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (ii):

(worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet), oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (iii):

(worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkinylgruppe bedeutet und V und W die oben gegebenen Definitionen besitzen), bedeuten;

R' ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet;

R" ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, unterbrochen durch mindestens ein Sauerstoffatom in ihrer Alkylgruppierung, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom enthält, oder eine Pyridylcarbonylgruppe bedeutet];

und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.

2. 5-O-Desosaminylerythronolidderivate und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:

(worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet und n 1 bedeutet), oder ein Sauerstoffatom bedeutet;

R eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C &sub3;-Alkylgruppen, substituierten C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen mit einem oder mehreren Halogenatom(en) als Substituent(en), C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, C&sub2;-C&sub7;-Acylaminogruppen und C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, eine Aminothiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine substituierte Phenyloxygruppe mit einem bzw. einer oder mehreren Halogenatom(en) oder Nitrogruppe(n) als Substituent(en) bedeutet;

A eine Gruppe, dargestellt durch die Formel (i) oder die Formel (ii), bedeutet;

R' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet;

R" ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, unterbrochen durch mindestens ein Sauerstoffatom in ihrer Alkylgruppierung, eine C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylgruppe oder eine Pyridylcarbonyl gruppe bedeutet.