DE69213113T2

DE69213113T2 - Feste, stabilisierte Arzneimittelform von Choline-Metall-Carboxymethylzellulose-Salicylat enthaltenden Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69213113T2
Application number: DE69213113T
Authority: DE
Inventors: Benjamin Oshlack; Frank C Pedi; Joseph Zirlis
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1991-06-17
Filing date: 1992-06-15
Publication date: 1997-03-13
Anticipated expiration: 2012-06-16
Also published as: AU645205B2; AU1730992A; US5217965A; ES2093740T4; ATE141795T1; ES2093740T3; IE921943A1; DK0519371T3; CA2071262A1; CA2071262C; GR3021831T3; DE69213113D1; ZA924002B; EP0519371B1; EP0519371A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Cholinsalicylat, ein wohlbekanntes Analgetikum, das äußerst hygroskopisch ist, wurde mittels eines Salicylats von mindestens einem Metall mit einer Valenz von mindestens 2, wie Aluminium, Wismuth, Calcium oder Magnesium, in pharmazeutisch annehmbaren, festen Dosierformen zubereitet. Es wurde des weiteren gezeigt, daß eine solche Zusammensetzung durch die Zugabe von Carboxymethylcellulose in höherem Maße stabilisiert wird. Das oben Erwähnte ist in dem US-Patent 4,067,974 beschrieben.
Obwohl die Zusammensetzungen des US-Patents 4,067,974 eine beträchtliche Verbesserung gegenüber älteren Cholinsalicylat- Zusammensetzungen darstellen, wurde ein Bedürfnis festgestellt, die Stabilität von pharmazeutischen Zubereitungen davon, die in ihrer Natur fest sind, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Körnchen, zu verbessern.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist somit eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Stabilität für Cholinmetall-Carboxymethylcellulose-Salicylat-Zusammensetzungen zu liefern, in denen das Metall oder die Metalle eine Valenz von mindestens 2 aufweisen, wie Aluminium-, Wismuth-, Calcium- oder Magnesiumsalicylat.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Stabilität von festen Zusammensetzungen von Cholinsalicylat mit einem Salicylat von mindestens einem physiologisch verträglichem Metall mit einer Valenz von mindestens 2 sowie mit einer Carboxy-Niederalkylcellulose, wie Carboxymethylcellulose, zu verbessern.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch das weitere Lesen der Beschreibung und der beigefügten Ansprüche deutlich werden.
Im Hinblick auf die obigen und andere Aufgaben umfaßt die vorliegende Erfindung in erster Linie die Zugabe eines Salicylats von mindestens einem physiologisch verträglichen Metall mit einer Valenz von mindestens 2 und einer Carboxy-Niederalkylcellulose, einer die Zusammensetzung wirksam stabilisierenden Menge an mikrokristalliner Cellulose (MCC) zu einer Zusammensetzung von Cholin-Salicylat.
Wie in dem US-Patent 4,067,974 beschrieben, beträgt die wirksam stabilisierende Menge der Carboxymethylcellulose (CMC) für das Cholinsalicylat-Metallsalicylat zwischen ungefähr 2,5 und 25 Gewichts-%.
Es wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die Zugabe von mikrokristalliner Cellulose, bevorzugt in einer Menge von 2,5-25 Gew.-%, zu der Zusammensetzung von Cholinsalicylat- Metallsalicylat-Carboxymethylcellulose die Stabilisierung der Zusammensetzung erhöht, um feste Dosierformen davon, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Körnchen, zu verbessern.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete mikrokristalline Cellulose sollte vorzugsweise eine Größe zwischen ungefähr 100 µm (60 mesh) und 2,5 µm (400 mesh), bevorzugt zwischen ungefähr 100 µm (60 mesh) und 16 µm (200 mesh), mit weniger als 1% der Partikel mit einer Größe größer als die ausgewählte Maschenweite, aufweisen.
Verschiedene interessante Phänomene wurden in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung festgestellt.
Die Zugabe von MCC-Cellulose zu einer Cholinsalicylat-Metallsalicylat-Zusammensetzung ohne die Anwesenheit von CMC führt nicht zu irgendeiner erhöhten Stabilisierung.
Die Verwendung von zusätzlicher CMC anstelle von MCC-Cellulose resultiert nicht in irgendeiner verbesserten Stabilisierung.
Die Zugabe von anderen üblichen pharmazeutischen Dosierbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Acrylharze, Methocel, Fettsäuren, hydrierte Öle und ähnliches, führt zu keiner weiteren Verstärkung der Stabilisierung der Zusammensetzung.
Der Einbau der MCC in einem trockenen Gemisch mit der Cholinsalicylat-Metallsalicylat-Carboxymethylcellulose-Zusammensetzung in einem trockenen Gemisch resultiert nicht in irgendeiner signifikanten Verstärkung der Stabilität der festen Dosierform.
Die Stabilität der festen Dosierform wird durch die MCC nur dann erhöht, wenn die MCC mit der übrigen Zusammensetzung unter feuchten Bedingungen entweder während der Bildung der Cholinmetall-Carboxymethylcellulose-salicylat-Zusammensetzung oder durch Vermischen der MCC mit der Zusammensetzung unter feuchten Bedingungen vermischt wird. In anderen Worten, die Stabilität der Verbindung wird nur durch die Bildung von Flüssigkeitsbrükken zwischen der MCC und der Cholinmetall-Carboxymethylcellulose-Salicylat-Zusammensetzung erhzht. Einfaches Trockenmischen, selbst mittels eines Fließbettes, wird nicht in einer verbesserten Stabilität resultieren.
Die Flüssigkeitsbrücke zwischen der MCC und der Cholinmetall- Carboxymethylcellulose-Salicylat-Zusammensetzung, die zum Erreichen der verbesserten Stabilität der vorliegenden Erfindung notwendig ist, ist von der Art, die in "The Effect of the Wet Granulation Process of Drug Dissolution" von H. M. Unvala, et al., in Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol.14, No.10, 1327-1349 (1988), beschrieben ist.
Die mit der MCC gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisierte Cholinmetall-Carboxymethylcellulose-Salicylat-Zusammensetzung kann in zweckmäßige feste Dosierformen, wie Tabletten, Kapseln, Körnchen, Suppositorien u.ä., für die Verabreichung an Menschen und Tiere zur Salicylat/Cholinsalicylat-Therapie überführt werden.
Ein weiterer Vorteil der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß, während feste Dosierformen von verfestigtem Cholinmetall-Salicylat bislang große Mengen an Bindemittel benötigten, um stabilisierte feste Dosierformen zu liefern, die Verwendung von MCC gemäß der vorliegenden Erfindung die Größe des festen Dosierform-Endprodukts erheblich reduziert.
Die neuen festen Dosierformen von Cholinsalicylat-Metallsalicylat-Carboxymethylcellulose-MCC zeigen verbesserte Tablettierungsqualitäten hinsichtlich Härte, Zerfall und Bröckligkeit im Vergleich zu Zusammensetzungen von Cholinsalicylat- Metallsalicylat plus MCC alleine oder Cholinsalicylat-Metallsalicylat-Carboxymethylcellulose alleine. Wie oben erwähnt, wird eine verbesserte Tablettenqualität festgestellt, wenn die MCC eine Flüssigkeitsbrücke mit der Zusammensetzung bildet, die am besten durch die Zugabe von sowohl CMC als auch MCC zu der Lösung mit den Cholinsalicylat- und Metallsalicylatgebilden vor der Lösungsmittelverdampfung oder beim Einbau von MCC mit der Cholinsalicylat-Metallsalicylat-Carboxymethylcellulose - Zusammensetzung in Pulverform vor der Naßgranulierung erreicht werden kann. Trockenmischen von MCC mit Cholinsalicylat-Metallsalicylat-CMC, nachdem diese Zusammensetzung naß granuliert worden ist, wird nicht in einem verbesserten Tablettenleistungsverhalten resultieren.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungen

Die folgenden Beispiele sollen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen.

Beispiel 1

Eine wäßrige Lösung von Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethylcellulose (CMC) wird gemäß US-Patent 4,067,974 zubereitet, mit mikrokristalliner Cellulose (MCC), eingebaut in eine Aufschlämmung mit den folgenden Bestandteilen:
* Menge auf Testbasis
** Menge auf Testbasis
Die Menge an mikrokristalliner Cellulose, eingebaut als Aufschlämmung, basiert auf dem Gewicht der obigen Lösung, enthaltend 45% Feststoffe.
Das Lösungsmittel wird unter Verwendung eines Sprühtrockners verdampft, bis ein trockenes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird anschließend granuliert, um eine größere Partikelgröße durch Befeuchten mit Isopropylalkohol und Wasser gemäß der folgenden Formulierung zu bilden:
Schritt 1 Belade einen geeigneten Mischer mit 82,62% MCT- Pulver w/SD MCC.
Schritt 2 Mische für 5 Minuten.
Schritt 3 Erhitze das Mischungsgefäß auf 30º-40ºC.
Schritt 4 Mische 11,3% Isopropylalkohol und 3,3% gereinigtes Wasser während des Mischens ein.
Schritt 5 Mische für eine geeignete Zeitspanne bis ein Endpunkt der feuchten körnigen Masse erreicht ist. Falls erforderlich, gib zusätzliches Wasser hinzu, um einen Endpunkt einer feuchten körnigen Masse zu erreichen.
Schritt 6 Trockne die Granulierung bis 0,8% LOD (Verlust durch Trocknen, "Loss on Drying") oder weniger, oder 6 ppm Isopropanol oder weniger.
Schritt 7 Mahle die Granulierung bis ungefähr 10-15% durch ein 20 µm-(325 mesh)-Sieb unter Verwendung des Äguivalents eines 0,050-Siebes.
Schritt 8 Belade ein geeignetes Mischungsgefäß mit der gemahlenen Granulierung aus Schritt 7.
Schritt 9 Füge ausreichend gereinigtes Wasser hinzu, um einen Granulat-LOD in dem Bereich von 2,5-3,5% zu erreichen.
Schritt 10 Mische für 5 Minuten.
Schritt 11 Mahle die Granulierung bis ungefähr 10-15% durch ein 20µm-(325 mesh)-Sieb unter Verwendung des Äquivalents eines 0,05-Siebes.
Schritt 12 Schmiere den Ansatz unter Verwendung geeigneter Mengen von Stearinsäure und Talkum.
Wenn die Granulierung hergestellt ist, presse sie in Tabletten von 1173,2 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1564,3 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat.
Bereite einen zweiten Ansatz von CMT-Pulver wie oben gemäß US- Patent 4,067,974, aber ohne die mikrokristalline Cellulose, zu. Presse wie oben in Tabletten.
Alle Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger-Härtetesters auf ihre Härte und unter Verwendung des Roche-Type- Zerreibers ("friabiliator") auf ihre Bröckligkeit geprüft (Lachman, Liebeman, Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Aufl., pp. 88,299).
Die oben erwähnte Formulierung stellt Cholinmagnesiumtrisalicylat mit 7,5% MCC pro Gewicht MCT-Pulver dar. Tablettengewichte für eine Formulierung, die 10% MCC pro Gewicht MCT-Pulver enthält, liefern Tabletten von 1199,6 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1599,5 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat.
Ergebnisse: Cholinmagnesiumtrisalicylat-Tabletten mit mikrokristalliner Cellulose Cholinmagnesiumtrisalicylat-Tabletten ohne mikrokristalline Cellulose
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß Tabletten mit 7,5% und 10% mikrokristalliner Cellulose ein erhöhtes Tablettenleistungsverhalten hinsichtlich Härte und Bröckligkeit gegenüber Tabletten ohne MCC zeigen.

Beispiel 2

Stelle eine wäßrige Lösung aus Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethylcellulose (CMC) gemäß US-Patent 4,067,974 mit den folgenden Bestandteilen her:
* Menge auf Testbasis
** Menge auf Testbasis
Verdampfe das Lösungsmittel unter Verwendung eines Sprühtrockners bis ein trocknes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird anschließend mit mikrokristalliner Cellulose granuliert, um eine größere Partikelgröße durch Befeuchten mit Isopropylalkohol und Wasser entsprechend dieser Formulierungen zu bilden: Formulierung (A) Cholinmagnesiumtrisalicylat mit 7,5% MCC pro Gewicht MCT-Pulver Formulierung (B) Cholinmagnesiumtrisalicylat mit 10% MCC pro Gewicht MCT-Pulver
Verwende die folgende Vorgehensweise für beide Formulierungen:
Schritt 1 Belade ein geeignetes Mischgerät mit MCT-Pulver und mikrokristalliner Cellulose.
Schritt 2 Mische für 5 Minuten.
Schritt 3 Erhitze das Mischungsgefäß auf 30ºC-40ºC.
Schritt 4 Mische Isopropylalkohol und gereinigtes Wasser während des Mischens ein.
Schritt 5 Mische für eine geeignete Zeitdauer bis ein Endpunkt einer feuchten granulösen Masse erreicht wird. Falls notwendig, füge zusätzliches Wasser hinzu, um einen Endpunkt einer feuchten granulösen Masse zu erreichen.
Schritt 6 Trockne die Granulierung bis 0,8% LOD (Verlust durch Trocknen) oder weniger oder 6 ppm Isopropanol oder weniger.
Schritt 7 Mahle die Granulierung bis ungefähr 10-15% durch ein 20 µm-(325 mesh)-Sieb unter Verwendung des Äquivalents eines 0,05-Siebes ("screen").
Schritt 8 Belade ein geeignetes Mischungsgefäß mit der gemahlenen Granulierung aus Schritt 7.
Schritt 9 Füge ausreichend gereinigtes Wasser hinzu, um einen Granulat-LOD in dem Bereich von 2,5-3,5% zu erreichen.
Schritt 10 Mische für 5 Minuten.
Schritt 11 Mahle die Granulierung bis ungefähr 10-15% durch ein 20 µm-(325 mesh)-Sieb unter Verwendung des Äguivalents eines 0,05-Siebes.
Schritt 12 Schmiere den Ansatz unter Verwendung geeigneter Mengen von Stearinsäure und Talkum.
Wenn die Granulierungen hergestellt sind, presse Formulierung A- Granulierung in Tabletten von 1173,2 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1564,3 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat. Presse Formulierung B-Granulierung in Tabletten von 1199,6 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1599,5 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat.
Stelle einen zweiten Ansatz von CMT-Pulver wie oben gemäß US- Patent 4,067,974, aber ohne die mikrokristalline Cellulose, her. Presse in Tabletten wie oben.
Sämtliche Tabletten wurden auf Härte und Bröckligkeit wie in Beispiel 1 getestet.
Ergebnisse: Formulierung (A) CMT-Tabletten mit 7.5% MCC Formulierung (B) CMT-Tabletten mit 10% MCC CMT-Tabletten ohne MCC
Die Ergebnisse dieser Tabletten wurden anschließend mit den Ergebnissen aus Beispiel 1 verglichen. Es wurde gezeigt, daß 7,5% mikrokristalline Cellulose ebenso wirksam wie 10% mikrokristalline Cellulose sind. Darüber hinaus verbessert der Einbau von MCC in Cholinmagnesiumtrisalicylat, wie in Beispielen 1 und 2, Härte und Bröckligkeit.

Beispiel 3

Stelle eine wäßrige Lösung von Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethylcellulose (CMC) gemäß US-Patent 4,067,974 mit mikrokristalliner Cellulose (MCC), eingebaut in eine Aufschlämmung wie in Beispiel 1, her. Die Menge an mikrokristalliner Cellulose, eingebaut als Aufschlämmung, basiert auf dem Gewicht der obigen Lösung, enthaltend 45% Feststoffe. Mische 5% MCC als Aufschlämmung wie in Beispiel 1 ein.
Verdampfe das Lösemittel unter Verwendung eines Sprühtrockners bis ein trockenes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird dann granuliert, um eine größere Partikelgröße zu bilden.
Wenn die Granulierung hergestellt ist, presse sie in Tabletten von 1529 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat.
Sämtliche Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger- Härtetesters auf Härte und unter Verwendung des Roche-Type- Zerreibers ("friabiliator") auf ihre Bröckligkeit getestet (Lachman, Liebeman, Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Aufl., pp. 88,299).
Ergebnisse: Cholinmagnesiumtrisalicylat-Tabletten Mikrokristalline Cellulose
Die Ergebnisse zeigen, daß 5% MCC im Vergleich zu CMT-Tabletten mit CM/MCC aus den Beispielen 1 und 2 nicht ganz so wirksam in der Verbesserung der Tablettenqualität sind.

Beispiel 4

Bereite eine wäßrige Lösung von Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethylcellulose (CMC) gemäß US-Patent 4,067,974 mit mikrokristalliner Cellulose (MCC), eingebaut in eine Aufschlämmung wie in Beispiel 1, zu. Die Menge von MCC, eingebaut als Aufschlämmung, basiert auf dem Gewicht der oben erwähnten Lösung, enthaltend 45% Feststoffe. Daher stelle eine Lösung mit 7,5% MCC und eine weitere mit 10% MCC her.
Verdampfe das Lösemittel unter Verwendung eines Sprühtrockners bis ein trocknes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird anschließend granuliert, um eine größere Partikelgröße durch Befeuchten mit Isopropylalkohol und Wasser gemäß der folgenden Formulierungen zu bilden:
Das Herstellungsverfahren ist wie in Beispiel 1. Die Granulierung von Cholinmagnesiumtrisalicylat mit 7,5% MCC pro Gewicht MCT-Pulver wird in Tabletten von 1173,2 mg, aquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1564,3 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat, gepreßt. Die Granulierung von Cholinmagnesiumtrisalicylat mit 10% MCC pro Gewicht MCT-Pulver wird in Tabletten von 1199,6 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1599,5 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat, gepreßt.
Stelle einen dritten und vierten Ansatz von CMT-Pulver auf dieselbe Art wie oben unter Verwendung von 7,5% MCC in dem dritten Ansatz und 10% MCC in dem vierten Ansatz, aber ohne die Carboxymethylcellulose (CMC), her. Presse sie in Tabletten wie oben.
Sämtliche Tabletten wurden auf Härte und Bröckligkeit wie in Beispiel 1 getestet.
Ergebnisse: CMT-Tabletten mit mikrokristalliner Cellulose und CMC CMT-Tabletten mit mikrokristalliner Cellulose und ohne CMC
Die Ergebnisse zeigen, daß sämtliche Cholinmagnesiumtrisalicylat-Tabletten, die aus Granulierungen mit der Kombination von mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose hergestellt wurden, den Bröckligkeitstest bestanden, während Tabletten, die aus Granulierungen mit mikrokristalliner Cellulose alleine hergestellt wurden, den Bröckligkeitstest nicht bestanden.
Dies beweist, daß der Einbau von MCC/CMC in Cholinmagnesiumsalicylat das Tablettenleistungsverhalten hinsichtlich Bröckligkeit erhöht.

Beispiel 5

Bereite zwei wäßrige Lösungen aus Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethylcellulose (CMC) wie in Beispiel 2 zu.
Verdampfe das Lösungsmittel unter Verwendung eines Sprühtrockners, bis ein trockenes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird dann mit mikrokristalliner Cellulose granuliert, um eine größere Partikelgröße durch Befeuchten mit Isopropylalkohol und Wasser entsprechend dieser Formulierungen zu erhalten: Formulierung (A) CMT mit einer 2,6%igen CMC und 7,5% MCC Formulierung (B) CMT mit einer 2,6%igen CMC und 10% MCC Formulierung (C) CMT ohne CMC und mit 7.5% MCC Formulierung (D) CMT ohne CMC und mit 10% MCC
Das Herstellungsverfahren für alle vier Formulierungen ist wie in Beispiel 2. Wenn die Granulierungen hergestellt sind, presse Formulierung A-Granulierung in Tabletten von 1173,2 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1564,3 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat. Presse Formulierung B-Granulierung in Tabletten von 1199,6 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, und 1599,5 mg, äquivalent zu 1000 mg Salicylat. Die Formulierung C-Granulierung wird entsprechend der Formulierung A in Tabletten gepreßt. Die Formulierung D-Granulierung wird entsprechend der Formulierung B in Tabletten gepreßt.
Sämtliche Tabletten wurden wie in Beispiel 1 auf Härte und Bröckligkeit getestet.
Ergebnisse: Formulierung (A) CMT-Tabletten mit 2.6% CMC und 7,5% MCC Formulierung (B) CMT-Tabletten mit 2,6% CMC und 10% MCC Formulierung (C) CMT-Tabletten ohne CMC und mit 7,5% MCC Formulierung (D) CMT-Tabletten ohne CMC und mit 10% MCC
Die Ergebnisse dieser Tabletten wurden anschließend mit den Ergebnissen aus Beispiel 4 verglichen. Es wurde gezeigt, daß 7,5% mikrokristalline Cellulose ebenso wirksam wie 10% mikrokristalline Cellulose sind. Zusätzlich verbessert die Kombination von CMC/MCC in Cholinmagnesiumtrisalicylat-Tabletten H rte und Br:ckligkeit.

Beispiel 6

Bereite zwei wäßrige Lösungen von Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethyl-Cellulose (CMC) wie in Beispiel 2 zu.
Verdampfe das Lösemittel unter Verwendung eines Sprühtrockners bis ein trocknes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird anschließend gemäß dieser Formulierung granuliert:
Das Herstellungsverfahren ist wie in Beispiel 1. Wenn die Granulierung hergestellt ist, mische mikrokristalline Cellulose 15% ein und vermische trocken für 5 Minuten. Die Granulierung von Cholinmagnesiumtrisalicylat mit 15% MCC pro Gewicht MCT-Pulver wird in Tabletten von ungefähr 1252 mg, äquivalent zu 750 mg Salicylat, gepreßt. Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 auf Härte und Bröckligkeit getestet.
Ergebnisse: CMT-Tabletten mit trocken vermischter MCC
Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigen, daß selbst bei einem Gehalt von 15%, die in eine trockene Mischung eingebaute MCC nicht zu Tabletten mit der gleichen Härte und Bröckligkeit wie die in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Tabletten, in denen 7,5% MCC entweder als ein Brei oder vor der Naßfgranulierung eingebaut wurden, führt. Dies beweist, daß eine Stabilisierung von Cholinmagnesiumsalicylat mit MCC bei relativ geringeren Mengen (7,5%) stattfindet, wenn die mikrokristalline Cellulose während der Bildung der Cholinmetall-Carboxymethylcellulose- Salicylat-Verbindung (Beispiel 1) oder vor der Naßgranulierung des primären Cholinmetall-Carboxymethylcellulose-Salicylats (Beispiel 2) eingebaut wird.

Beispiel 7

Bereite eine wäßrige Lösung von Cholinmagnesiumsalicylat mit Carboxymethylcellulose (CMC) wie in Beispiel 2 zu. Verdampfe das Lösemittel unter Verwendung eines Sprühtrockners bis ein trockenes Pulver erhalten wird. Das entstandene Pulver wird anschließend in 6 Portionen aufgeteilt, und jede Portion wird dann mit den folgenden Bindemitteln granuliert:
a. Hydroxypropylmethylcellulose (E5 Prem. Grad) (HPMC)
b. Povidone C 30 (PVP)
c. Polymethacrylat
d. Vernetztes Povidone (Plasdone XL)
e. Glycerin
f. Stearinsäure
Die obigen Materialien wurden in Konzentrationen, die üblicherweise als Bindemittel in pharmazeutischen Granulierungen eingesetzt werden, eingebaut.
Die Formulierungen, in denen die obigen Mittel eingesetzt werden, lauten wie folgt:
Das Herstellungsverfahren der Formulierungen A,B,D und F ist wie in Beispiel 2. Mikrokristalline Cellulose wird weggelassen und das geeignete Bindemittel wird eingesetzt. Formulierung C verwendet Polymethacrylat in Suspensionsform und wird in den Granulierungsschritt eingebaut. Formulierung E beinhaltet Glycerin, hinzugefügt in Isopropylalkohol, und wird anschließend für die Granulierung wie in Beispiel 2 verwendet. In sämtlichen Formulierungen wird MCC nicht verwendet.
Wenn die Granulierungen hergestellt sind, presse alle Granulierungen zu Tabletten-Gewichten in dem Bereich von 1150 mg bis 1200 mg, äquivalent zu ungefähr 750 mg Salicylat, und 1550 mg bis 1600 mg, äquivalent zu ungefähr 1000 mg Salicylat. Sämtliche Tabletten wurden auf Härte und Bröckligkeit wie in Beispiel 1 getestet.
Ergebnisse: Formulierung (A) CMT-Tabletten mit PVP 8,4% W/W pro Tablette Formulierung (B) CMT-Tabletten mit PVP 8,4% W/W pro Tablette Formulierung (C) CMT-Tabletten mit Polymethacrylat 8.4% W/W pro Tablette Formulierung (D) CMT-Tabletten mit PVP (vernetzt) 9,9% W/W pro Tablette Formulierung (E) CMT-Tabletten mit mit Glycerin 0,9% W/W pro Tablette Formulierung (F) CMT-Tabletten mit Stearinsäure 2,5% W/W pro Tablette
Die Ergebnisse hier zeigen, daß die oben eingesetzten Mittel nicht in der Lage waren, eine verbesserte Tablettenleistung zu liefern. Die Ergebnisse dieser Tabletten wurden dann mit den Ergebnissen von Beispiel 2 mit Tabletten, die 7,5% MCC mit 2,6% CMC enthalten, verglichen. Danach verbesserte der Einsatz von anderen üblichen pharmazeutischen Festdosierbindemitteln, wie Povidone, Acrylharze, Methocel und Fettsäuren, nicht die Tablettierungsleistung der primären Zusammensetzung.
Es wurden Versuche unternommen, die CMT-Granulierung mit 2,6% CMC durch Einbau von Glycerylbehenat (Compritol HD5 und Compritol 888 AT0 ) bei 3% w/w Konzentrationen zu verbessern. Vor der Zugabe dieser Mittel waren die aus diesen Granulierungen hergestellten Tabletten weich und bröcklig. Kompressionsergebnisse dieser Granulierungen mit diesen Mitteln zeigten keine Verbesserung in Härte oder Bröckligkeit. Ahnliche Ergebnisse wurden deutlich, wenn Versuche unternommen wurden, die CMT-Granulierungsleistung durch Einbau von hydriertem Pflanzenöl bei 5% w/w Konzentrationen zu verbessern.

Claims

1. Eine feste pharmazeutische Cholinsalicylat-Zusammensetzung, bestehend aus dem Salicylat von mindestens einem physiologisch verträglichen Metall mit einer Valenz von mindestens 2 in einer für die Stabilisierung des Cholinsalicylats ausreichenden Menge und einer Carboxy-Niederalkylcellulose in einer für die Stabilisierung des Cholinmetallsalicylats ausreichenden Menge, wobei die Zusammensetzung außerdem eine die Zusammensetzung stabilisierende Menge an mikrokristalliner Cellulose enthält.

2. zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der die Niederalkylcellulose Carboxymethylcellulose ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 in der die Carboxy-Niederalkylcellulose in einer Menge von ungefähr 2,5-25 Gewichts-% vorliegt.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in der die Carboxy-Niederalkylcellulose Carboxymethylcellulose ist.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der die mikrokristalline Cellulose in einer Menge von ungefähr 2,5-25 Gewichts-% vorliegt.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, in der die Carboxy-Niederalkylcellulose Carboxymethylcellulose ist.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in der der Anteil der mikrokristallinen Cellulose ungefähr 2,5-25 Gewichts-% beträgt.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, in der die Carboxy-Niederalkylcellulose Carboxymethylcellulose ist.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 in der das Metall Aluminium, Wismuth, Calcium oder Magnesium ist.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form einer Tablette, Kapsel, eines Suppositoriums oder Granulats.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in der das Metall Aluminium, Wismuth, Calcium oder Magnesium ist.

12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 in Form einer Tablette, Kapsel, eines Suppositoriums oder Granulats.

13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, in der das Metall Aluminium, Wismuth, Calcium oder Magnesium ist.

14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 in Form einer Tablette, Kapsel&sub7; eines Suppositoriums oder Granulats.

15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der die Partikelgröße der mikrokristallinen Cellulose zwischen ungefähr 100 µm (60 mesh) und 2,5 µm (400 mesh) beträgt.

16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der die Partikelgröße der nikrokristallinen Cellulose zwischen ungefähr 100 µm (60 mesh) und 2,5 µm (400 mesh) beträgt.

17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, bei der die Partikelgröße der mikrokristallinen Cellulose zwischen ungefähr 100 µm (60 mesh) und 2,5 µm (400 mesh) beträgt.

18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei der die Partikelgröße der mikrokristallinen Cellulose zwischen ungefähr 100 µm (60 mesh) und 2,5 µm (400 mesh) beträgt.

19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der die mikrokristalline Cellulose durch Flüssigkeitsbrücken mit dem Rest der Zusammensetzung verbunden ist.

20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei der die mikrokristalline Cellulose durch Flüssigkeitsbrücken mit dem Rest der Zusammensetzung verbunden ist.