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DE69212870T2 - 4-Aryl-thiazole oder imidazolederivate - Google Patents

4-Aryl-thiazole oder imidazolederivate

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DE69212870T2
DE69212870T2 DE69212870T DE69212870T DE69212870T2 DE 69212870 T2 DE69212870 T2 DE 69212870T2 DE 69212870 T DE69212870 T DE 69212870T DE 69212870 T DE69212870 T DE 69212870T DE 69212870 T2 DE69212870 T2 DE 69212870T2
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DE
Germany
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thiazole
carboxamide
hydroxy
carboximidamide
pharmaceutically acceptable
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DE69212870T
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Robert Thomas Logan
John Henry Pick
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Akzo Nobel NV
Original Assignee
Akzo Nobel NV
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Publication date
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Publication of DE69212870T2 publication Critical patent/DE69212870T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft 4-Aryl-thiazol- oder imidazol-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung sowie eine diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
  • Ähnliche Derivate sind bereits bekannt. Die Synthese von 4-(4- Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid wurde von J. Kosary, Magy. Kem. Foly, 1980, 86(6), 282 [Chem. Abstr., 1981, (94), 472475] beschrieben. Es wurde jedoch keine pharmakologische Aktivität offenbart. In der belgischen Patentanmeldung BE 822 030 wurde 4- Phenyl-thiazol-2-carboxamid als Heilmittel zur Inhibierung von Magensaft, der Behandlung von Geschwüren und der Bekämpfung entzündlicher Vorgänge offenbart. Im Lont und Van Der Plas, Recueil, 92 (1973), 449 wurde 4(5)-Phenylimidazol-2-carboxamid als chemisches Zwischenprodukt offenbart.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen erhöhen die Empfindlichkeit der Herzmuskelfasern gegenüber Kalzium. Eine Erhöhung der Kalziumempfindlichkeit verbessert die Herzfunktion von Patienten mit Herzstillstand in energetisch vorteilhafter Weise, jedoch ohne die Gefahr einer gleichzeitigen Kalziumüberlastung in den Herzmuskelzellen. Die Verbindungen besitzen ausserdem phosphodiesterasehemmende Aktivität sowie bronchienerweiternde Aktivität und sind nützlich zur Behandlung von Asthma-Patienten. Diese Erfindung liefert deshalb auch eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments sowie eine Behandlungsmethode für Herzstillstand und Asthma bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft ein 4-Aryl-thiazol- oder imidazol-Derivat der Formel I
  • worin X O oder NOH ist,
  • Y S oder NR&sub3; ist,
  • Ar eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus Phenyl, Naphtyl, Tetrahydronaphtyl und Biphenyl,
  • R ein bis vier Substituenten ist, die unabhängig von einander aus Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, Cycloalkyl, Halogen, CF&sub3;, NO&sub2; und O-ALK-NR&sub1;R&sub2; ausgewählt werden, worin ALK eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und
  • R&sub3; Wasserstoff oder ein tieferes Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit dem Vorbehalt, dass 4-(4-Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid und 4(5)-Phenylimidazol- 2-carboxamid ausgeschlossen sind.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäss der Verbindung sind 4- Phenylthiazol- und Imidazol-Derivate, worin X NOH ist, Y S oder NH ist und Ar Phenyl ist, und insbesondere Verbindungen, worin X NOH ist, Y S oder NH ist und Ar Phenyl ist, und mindestens einer der Substituenten R Methyl, Methoxy oder Chlor ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Als besonders nützliche Verbindungen erweisen sich 4-(3-Chlor- 4,5-dimethoxyphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2-carboximidamid, 4-(3,4- Dichlorphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2-carboxirnidamid, N-Hydroxy-4- (4,5-dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carboximidamid und N-Hydroxy-4- (3,4-dimethylphenyl)-1H-imidazol-2-carboximidamid oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Derivate mit NR&sub3; als Y (Imidazole) verfügen im allgemeinen über eine bessere Wasserlöslichkeit als Derivate mit S als Y (Thiazole), weshalb diese Verbindungen besonders für die Herstellung von Injektionspräparate geeignet sind. Bevorzugte Imidazole haben Wassertoff als R&sub3;.
  • Der Begriff Niederalkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, die vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche. Bevorzugt werden Alkylgruppen mit 1- 4 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt ist die Methylgruppe.
  • Der Alkylteil in Niederalkoxy- und Niederthioalkylgruppen hat die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Bedeutung von niederalkyl definiert.
  • Der Begriff Cycloalkyl bezeichnet eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der in der Defintion der Formel I verwendete Begriff Halogen bedeutet Flor, Chlor, Brom oder Iod. Chlor ist das bevorzugte Halogen.
  • Der Begriff ALK bezeichnet eine gesättigte verzweigte oder unverzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen sind 1,2-Ethandiyl, 1,3- Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1-Methyl-1,2-ethandiyl und 2,4- Dimethyl-1,4-butandiyl.
  • ALK-Gruppen sind vorzugsweise unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2-4 Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt ist die 1,2-Ethandiylgruppe.
  • Der Ring, der von R1 oder R2 und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden kann, ist ein 5- oder 6- gliedriger Ring, der ein zweites Heteroatom aufweisen kann und mit Niederalkyl substituiert sein kann. Beispiele davon sind Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl und Pyrrolidinyl.
  • Die neuen Verbindungen von Formel I können als pharmazeutisch annehmbare Salze aus eine Reaktionsgemisch isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base der Formel mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBe, HI, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fulmarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Ascorbinsäure
  • Das erfindungsgemässe 4-Aryl-thiazol- oder imidazol-Derivat kann durch bereits bekannte Methoden hergestellt werden. Eine geeignete Herstellungsmethode für diese Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Aryl-thiazol- oder imidazol-Derivat der Formel II
  • in welcher R, Ar und Y die zuvor angegebene Bedeutung haben und L eine Abgangsgruppe ist, wie zum Beispiel Hydroxy, Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), mit Ammoniumhydroxid kondensiert wird, um ein Derivat gemäss Formel I zu erhalten, worin X=O, wonach das erhaltene Derivat gegebenenfalls in das Derivat gemäss Formel I umgewandelt werden kann, worin X=NOH und/oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden kann.
  • 4-Aryl-thiazol- oder imidazol-Derivate der Formel II können mittels üblicher synthetischer Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise durch Kondensation von Aminothioacetatestern und geeigneten aromatischen Ketonen, wie in den Beispielen genauer beschrieben.
  • Die Umwandlung der Carboxamid-Derivate der Formel I (X=O) in N- Hydroxy-carboximidamid-Derivate der Formel I (X=NOH) erfolgt durch ein Nitril mit der Formel III
  • in welcher R, Ar und Y die zuvor angegebene Bedeutung haben. Die Nitrilderivate der Formel III können auch aus anderen Ausgangsmaterialen als den Corboxamiden der Formel I hergestellt werden, wie beispielsweise aus den entsprechenden Aldehyden, die mit einem geübten organischen Chemiker bekannten Methoden über ein Oxim in Nitrile umgewandelt werden können.
  • Die durch eine der obigen Methoden erhaltenen Produkte können in ein anderes erfindungsgemässes Produkt umgewandelt werden. Mit allgemein bekannten Methoden können beispielsweise aromatische Substituenten in andere aromatische Substituenten umgewandelt werden. Durch Behandlung mit starken Säuren, wie BBr&sub3;, können beispielsweise aus Alkoxy-Substituenten Hydroxy-Substituenten erzeugt werden. Hydroxy-substituierte Verbindungen können mit Niederalkoholen in einem sauren Medium kondensiert werden um Alkoxy-Derivate zu ergeben, mit niederem Thialkoholen zur Erzielung von Alkylthio-Derivaten oder mit geeigneten Aminoalkoholen (R&sub1;R&sub2;N-ALK-OH) oder mit Arninoalkyhalogeniden (R&sub1;R&sub2;N-ALK-Halid), um erfindungsgemässe Verbindungen mit einem Substituenten R&sub1;R&sub2;N- ALK-O zu ergeben. Verbindungen mit Wasserstoff als R&sub1; und/oder R&sub2; können beispielsweise mittels der Leuckart-Wallach-Reaktion alkyliert werden, um eine Verbindung zu ergeben, in der R&sub1; und/oder R&sub2; Alkyl ist.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können enteral oder parenteral verabreicht werden, und bei Menschen vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,001-10 mg/kg Körpergewicht. Mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsmitteln vermischt können die Verbindungen komprimiert werden zu festen Dosierungseinheiten wie Pillen und Tabletten oder zu Kapseln, Suppositorien oder Sprühpräparaten verarbeitet werden. Mittels pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder als Sprays (beispielsweise Nasensprays) auch als ein Injektionspräparat angewendet werden.
  • Auch 4-(4-Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid, dessen Synthese von J. Kosary, Magy. Kem. Foly, 1980, 86(6), 282 [Chem. Abstr., 1981, (94), 47247s] beschrieben worden ist, und 4(5)- Phenylimidazol-2-carboxamid, wie von Lont und Van Der Plas, Recueil, 92 (1973), 449 offenbart, können mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen vermischt und zu Therapiezwecken oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit Herzstillstand oder Asthma verwendet werden.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele ausführlicher beschrieben.
    • Beispiel 1 4-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid
  • a) 1-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-ethanon (31,6 g) wurde in Chloroform (140 ml) aufgelöst, diese Lösung bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Brom (7,9 ml) in Chloroform (60 ml) behandelt. Nach weiteren 45 Minuten wurde die Mischung mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich filtriert und zur Trockene verdampft. Das erhaltene Öl (42,8 g) wurde aus Aether-Hexan kristallisiert, um 2-Brom-1-(3-chlor-4,5-dimethoxy-phenyl)-ethanon (32,0 g), F. 76,5-78º C zu ergeben.
  • b) Einer unter Rückfluss unter Stickstoff gerührten Lösung von Ethyl-aminothioxoacetat (16,2 g) in Ethanol (80 ml) wurde während 10 Minuten tropfenweise eine heisse Lösung von 2- Bromo-1-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-ethanon (31,9 g) in Ethanol (180 ml) zugegeben. Die Mischung wurde während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 60º C getrocknet. Die Umkristallisierung aus Ethanol ergab Ethyl-4- (3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carboxylat in Form eines weissen Feststoffes (21,9 g), F. 92-940 C.
  • c) Eine Lösung von Ethyl-4-(3-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-thiazol- 2-carboxylat (21,8 g) in 1,2-Ethandiol (150 ml) wurde bei 120º C während 25 Minuten mit Ammoniak-Gas behandelt. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, die entstandene Suspension filtriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 600 C getrocknet, um 4-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)thiazol-2-carboxamid (18,7 g), F. 178-180º C zu ergeben.
    • Beispiel 2
  • Analog zu Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 4-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid. m.p. 223-225º C.
  • 4-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 201-203º C.
  • 4-(3-Chlor-4-ethoxy-5-methoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 186-188º C.
  • 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 137-142 º C.
  • 4-(3-Methoxy-4-methylthiophenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 200-202 º C.
  • 4-(3-Chlor-5-methoxy-4-methylthiophenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 201-203 º C.
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 190-191 º C.
  • 4-(3-chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 234-236 º C.
  • 4-(3-Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 155-156 º C.
  • 4-(2-Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 125-127 º C.
  • 4-Phenyl-thiazol-2-carboxamid. F. 144-145 º C.
  • 4-(3-Methylthiophenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 136-138 º C.
  • 4-(3-Nitrophenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 247-248 º C.
  • 4-(2-Fluorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 155-157 º C.
  • 4-(3-Fluorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 175-178 º C.
  • 4-(3-Bromphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 157-158 º C.
  • 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 155-158 º C.
  • 4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 165-170 º C.
  • 4-(4-Bromphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 206-207 º C.
  • 4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-thiazol-2-carboxamid. F. 195-197 º C.
  • 4-(2,3-Dichlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 215-217 º C.
  • 4-(3, 4-Dichlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 215 º C.
  • 4-(3,5-Dichlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 167-170 º C.
  • 4-(2,5-Dichlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 223-224 º C.
  • 4-(3-Methylphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 118-120 º C.
  • 4-(4-Methylphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 205-206 º C.
  • 4-(3,4-Dimethylphenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 172-174 º C.
  • 4-(2-Naphthalenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 178-180 º C.
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthalenyl)-thiazol-2-carboxamid. F. 159-162 º C.
  • 4-(1,1'-Biphenyl-3-yl)-thiazol-2-carboxamid. F. 139-142 º C.
  • 4-Cyclohexylphenyl-thiazol-2-carboxamid.
    • Beispiel 3 4-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2- carboximidamid
  • a) Eine Lösung von 4-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-thiazol-2- carboxamid (1,58 g) (Beispiel 1c) in Pyridin (9 ml) wurde auf 0 º C gekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (4 ml) behandelt, während die Innentemperatur unterhalb 10 º C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt und anschliessend gekühlt und tropfenweise mit Wasser (45 ml) behandelt, wobei die Innentemperatur unter 30 º C gehalten wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und unter Vakuum bei 60 º C getrocknet. Die Umkristallisierung aus Dichlormethan-Ether ergab 4-(3-Chlor-4, 5-dimethoxyphenyl)-thiazol-2- carbonitril (1,25 g), F. 147-149 º C.
  • b) Natriummetall (3,9 g) wurde in kleine Stücke geschnitten und zu Methanol (200 ml) zugegeben und anschliessend in Stickstoff gerührt. Nachdem sich alles Natrium aufgelöst hatte, wurde die heisse Lösung mit einer warmen Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (11,6 g) in Methanol (200 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die weisse Suspension aus Natriumchlorid filtriert und das erhaltene Filtrat zu 4-(3-Chlor-4,5- dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carbonitril (15,4 g) zugegeben. Man erhielt so eine Lösung, die nach 10 Minuten einen Niederschlag eines farblosen Feststoffs ergab. Nach weiteren 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Verdampfung auf ein geringes Volumen konzentriert, gekühlt und mit Wasser (700 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert, bei 60 º C unter Vakuum getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, was 4-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid (15,3 g), F. 169-170 º C ergab.
    • Beispiel 4
  • Analog zu Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • N-Hydroxy-4-phenyl-thiazol-2-carboximidamid. F. 145-146 º C.
  • N-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 192-194 º C.
  • N-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl ) -thiazol-2-carboxirnidamid. F. 195-197 º C.
  • N-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 192-202 º C.
  • 4-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2- carboximidamid. F. 180-183 º C.
  • 4-(3-Chlor-4-ethoxy-5-methoxyphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2- carboximidamid. F. 177-179 º C.
  • N-Hydroxy-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-thiazol-2- carboximidamid. F. 188-191 º C.
  • N-Hyroxy-4-(3-methoxy-4-methylthiophenyl)-thiazol-2- carboximidamid. F 215-219 º C.
  • 4-(3-Chlor-5-methoxy-4-methylthiophenyl)-N-hydroxy-thiazol-2- carboximidamid. F. 200-202 º C.
  • 4-(3-Chlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 189-191 º C.
  • 4-(4-Chlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 205-207 º C.
  • 4-(2-Chlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 176-178 º C.
  • 4-(3-Chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-hydroxythiazol-2- carboximidamid. F. 207-211 º C.
  • N-Hydroxy-4-[3-(methylthio)phenyl]-thiazol-2-carboximidamid. F. 165-166 º C.
  • N-Hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 227-230 º C.
  • 4-(2-Fluorphenyl)-N-hyroxythiazol-2-carboximidamid. F. 168-169 º C.
  • 4-(3-Fluorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 179-180 º C.
  • 4-(4-Fluorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 171-176 º C.
  • 4-(3-Bromphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 206-207 º C.
  • 4-(4-Chlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 205-207 º C.
  • 4-(4-Bromphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 215-218 º C.
  • N-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 186-187 º C.
  • N-Hydroxy-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-thiazol-2-carboximidamid. F. 224-228 º C.
  • 4-(2,3-Dichlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 190-191 º C.
  • 4-(3,4-Dichlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 224-226 º C.
  • 4-(3,5-Dichlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 223-225 º C.
  • 4-(2,5-Dichlorphenyl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 189-190 º C.
  • N-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 190-192 º C.
  • N-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 196-200 º C.
  • N-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 206-210 º C.
  • N-Hydroxy-4-(2-naphthalenyl)-thiazol-2-carboximidamid. F. 202-204 º C.
  • N-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)-thiazol-2- carboximidamid. F. 173-176 º C.
  • 4-(1,1'-Biphenyl-3-yl)-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid. F. 187-189 º C.
  • 4-Cyclohexylphenyl-N-hydroxythiazol-2-carboximidamid.
    • Beispiel 5 4-(4-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-carboximidamid
  • Bortribromid (3,7 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise einer Suspension von 4-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid (3 g) in Dichlormethan (45 ml) beigefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während zwei Stunden, dann während zwei Stunden unter Rückfluss gerührt und schliesslich abgekühlt, wonach ihr vorsichtig Wasser (60 ml) beigefügt wurde. Der Niederschlag wurde futriert, der erhaltene Feststoff unte Vakuum bei 50º C getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, was 4-(4- Hydroxyphenyl)-thiazol-2-carboxamid (2,03 g), F. 223-227 º C ergab.
    • Beispiel 6 4{4-[2-(pideridin-1-yl)ethyloxy)pheny}-thiazol-2-carboxamid und N-Hydroxy-4-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethyloxyphenyl}-thiazol-2- carboximidamid
  • a) Eine Mischung aus 4-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-2-carbonitril (14,9 g) und Pyridin Hydrochlorid (44,7 g) wurde während einer Stunde auf 225 º C erhitzt, dann abgekühlt und schliesslich zu 300 ml Wasser zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert und unter Vakuum bei 50 º C getrocknet, was einen Feststoff ergab, der in Methanol aufgelöst, mit Holzkohle behandelt, filtriert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert wurde, um 4-(4-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-carbonitril (9,2 g), F. 186-197 C zu ergeben.
  • b) Eine Suspension von 4-(4-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-carbonitril (7 g), gemahlenes Kaliumcarbonat (13,1 g) und 1-(2- Chlorethyl)piperidin-Hydrochlorid (7,78 g) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) wurde bei Raumtemperatur während 28 Stunden gerührt und anschliessend in Wasser (400 ml) gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und anschliessend zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft, um 4-(4-[2-(Piperidin-1-yl)ethyloxyl]phenyl}-thiazol-2-carbonitril (10,1 g), F. 85-86 º C zu ergeben.
  • c) 4-{4-[2-(Piperidin-1-yl)ethyloxy]phenyl}-thiazol-2-carbonitril wurde durch Kochen mit 35 % wässrigem Natriumhydroxid oder 60 % Schwefelsäure während 6 Stunden hydrolisiert und in seine Hydrochloridsalze umgewandelt, um 4-{4-[2-(Piperidin-1- yl)ethyloxy]phenyl}-thiazol-2-carboxamid Hydrochlorid, F. 208-210 º C zu erhalten oder mit der in Beispiel 3b beschriebenen Methode in N-Hydroxy-4{-4-[2-(Piperidin-1-yl)ethyloxy]phenyl}-thiazol-2-carboximidamid-Hydrochloridsalz (1:1), F. > 260 ºC umgewandelt.
    • Beispiel 7
  • Analog zu Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 4-{3-Chlor-5-methoxy-4-[2-(pidperidin-1-yl)ethyloxy]phenyl)thiazol-2-carboxamid-Hydrochlorid (1:1) Salz, F. 224-225 º C.
  • 4-{3-Methoxy-4-[2-(piperidin-1-yl)ethyloxy]pheny-thiazol-2- carboxamid-Hydrochloridsalz (1:1), F. 240-245 º C.
  • 4-{3-Chlor-5-methoxy-4-[2-(piperidin-1-yl)ethyloxy]phenyl}-N- hydroxy-thiazol-2-carboximidamid-Hydrochloridsalz (1:1), F. > 260 º C.
  • N-Hydroxy-4-{3-methoxy-4-[2-(piperidin-1-yl)ethyloxy]phenyl}- thiazol-2-carboximidamid-Hydrochloridsalz (1:2), F. > 260 º C.
    • Beispiel 8 4-(3-Chlor-5-methoxy-4-methylthiophenyl)-thiazol-2-carboxamid
  • a) Ethyl-4-[3-Chlor-4-{[(dimethylamino)carbonyl)thio}-5-methoxyphenyl]-thiazol-2-carboxylat (27,3 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (24,75 g) in Diethylenglykol (250 ml) gegeben und bei 120 º C unter Stickstoff während einer Stunde gerührt. Der abgekühlten Mischung wurde Methyljodid (25 ml) zugegeben. Nachdem sie während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung in Wasser (1,2 1) gegossen und durch Zugabe von 5N Salzsäure auf einen pH-Wert von pH 1 gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 º C unter Vakuum getrocknet, um einen Feststoff zu ergeben, der zuerst in N,N-Dimethylformamid aufgelöst und anschliessend mit Kaliumkarbonat (12 g) und Methyljodid (10 mlg) versetzt wurde. Nachdem die Suspension während 1,5 Stunden gerührt woren war, wurde sie in Wasser gegossen (800 ml). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50 º C getrocknet, um Methyl 4-(3-Chlor-5-methoxy-4-methylthiophenyl)-thiazol-2- carboxylat (20 g) zu ergeben.
  • b) Analog zu Beispiel lc wurde 4-(3-chlor-5-methoxy-4- methylthiophenyl)-thiazol-2-carboxamid, F. 201-203 º C aus Methyl-4-(3-Chlor-5-methoxy-4-methylthiophenyl)-thiazol-2- carboxylat hergestellt.
    • Beispiel 9 4-Phenyl-1H-imidazol-2-carboxamid
  • a) Eine Lösung von Ethyl-aminothioacetat (7,4 g) in 74 ml Dichlormethan wurde in einem Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit Triethyloxonium-tetrafluorborat in Dichlormethan (1,0 M, 74 ml) behandelt. Die Mischung wurde während 16 Stunden gerührt und zur Trockene verdampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dem Öl wurde wasserfreies Natriumacetat (9,10 g), 2-Aminoacetophenon-Hydrochlorid (9,54 g) und Eisessig (110 ml) beigegeben und die Mischung anschliessend in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 75 C erwärmt. Nach zwei Stunden wurde das Reaktionsgernisch verdampft und der Reststoff in Wasser (50 ml) suspendiert, mit Kaliumcarbonat langsam basisch gemacht und schliesslich mittels Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Diethyläther umkristallisiert, wobei 7,63 g 4-Phenyl- 1H-imidazol-2-carbonsäure-ethylester gewonnen wurden.
  • b) Analog zur im Beispiel 1c beschriebenen Methode wurde der obige Ethylester zu 4-Phenyl-1H-imidazol-2-carboxamid, F. 210-211 º C umgewandelt.
    • Beispiel 10
  • Analog zu Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 4-Phenyl-1H-imidazol-2-carboxamid, F. 210-211 º C.
  • 4-(3-Mehtylphenyl)-1H-imidazol-2-carboxamid. F. 270-271 º C.
  • 4-(3,4-Dimethylphenyl)-1H-imidazol-2-carboxamid. F. 266-267 º C.
  • 4-(3-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-carboxamid. F. 237-238 º C.
    • Beispiel 11 1-Methyl-4-(3-methylphenyl)-1H-imidazol-2-carboxamid
  • Eine Mischung aus 9,79 g 4-(3-Methylphenyl)-1H-imidazol-2- carbonsäure-ethylester (nach der Methode in Beispiel 9 hergestellt), fein gemahlenem wasserfreiem Kaliumcarbonat (7,05 g) und Dimethylformamid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt, wonach ihr Methyljodid (4,0 ml) auf ein Mal zugegeben wurde. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter Rühren in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50 º C unter Vakuum getrocknet, um 10,0 g 1-Methyl-4-(3-methylphenyl)-1H-imidazol-2- carbonsäure-ethylester zu ergeben, die wiederum in der unter Beispiel 1c beschriebenen Weise in 1-Methyl-4-3-methylphenyl)- 1H-imidazol-2-carboxamid, F. 176-177 º C umgewandelt wurden.
    • Beispiel 12
  • Analog zu Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1-Methyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-1H-imidazol-2-carboxamid. F. 194-203 º C.
  • 1-Methyl-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-carboxamid. F. 149-150 º C.
    • Beispiel 13 N-Hydroxy-4-phenyl-1H-imidazol-2-carboximidamid
  • Eine Suspension von 4,55 g 4-Phenyl-1H-imidazol-2-carboxamid in Pyridin (30 ml) wurde gerührt, auf -20 º C abgekühlt und tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (2,3 ml) behandelt, wobei die Innentemperatur unter 0 º C gehalten wurde. Nach 40 Minuten wurde die Reaktionsrnischung auf -25 º C abgekühlt, und es wurden ihr langsam 5 ml Wasser zugegeben. Die entstandene Suspension wurde unter Rühren in Wasser gegossen, vorsichtig mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und anschliessend filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst und durch eine mit feinem Siliziumoxid gefüllte kurze Säule durchlaufen gelassen. Die Säule wurde mit Dichlormethan-ethylacetat (9:1) eluiert, die gewünschten Fraktionen gesammelt und verdampft, was 4-Phenyl-1H-imidazol-2-carbonitril (2,02 g) ergab, welches wiederum wie unter Beispiel 3b beschrieben, mit Methansulfonsäure in N-Hydroxy-4-Phenyl-1H-imidazol-2-carboximidamid- Methansulfonat (1:2), F. 151-153 º C umgewandelt wurde.
    • Beispiel 14
  • Analog zu Beispiel 13 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • N-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)-1H-imidazol-2-carboximidamid- Methansulfonat (1:2). F. 143-144 º C.
  • N-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenyl)-1H-imidazol-2-carboximidamid- Methansulfonat (1:2). F. 145-150 º C.
  • N-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-carboximidamid-Methansulfonat (1:2). F. 149-151 º C.
  • N-Hydroxy-1-methyl-4-(3-methylphenyl)-1H-imidazol-2- carboximidamid-Methansulfonat (1:2). F. 163-166 º C.
  • N-Hydroxy-1-methyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-1H-imidazol-2- carboximidamid-Methansulfonat (1:2). F. 179-185 º C.
  • N-Hydroxy-1 -methyl-4- ( 3-f luorphenyl ) -1 H-imidazol-2carboximidamid-Methansulfonat (1: 2). F. 180-182 C.

Claims (8)

1. 4-Aryl-thiazol- oder Imidazol-Derivate der Formel I
worin X O oder NOH ist,
Y S oder NR&sub3; ist,
Ar eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Biphenyl,
R ein bis vier Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Hydroxy, (1-6C) Alkyl, (1-6C) Alkoxy, (1-6C) Thioalkyl, (5-7C) Cycloalkyl, Halogen, CF&sub3;, NO&sub2; und O-ALK-NR&sub1;R&sub2; ausgewählt werden, worin ALK eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (1-6C) Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom haben kann und mit (1-6C) Alkyl substituiert sein kann, und R3 ein Wasserstoff oder ein (1-6C) Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit dem Vorbehalt, dass 4-(4-Chlorphenyl-thiazol-2-carboxamid und 4(5)-Phenylimidazol-2-carboxamid ausgeschlossen sind.
2. Derivat gemäss Anspruch 1, worin X NOH ist, Y S oder NH ist und Ar Phenyl ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2
3. Derivat gemäss Anspruch 11 worin X NOH ist, Y S oder NH ist und Ar Phenyl ist und mindestens einer der R-Substituenten Methyl, Methoxy oder Chlor ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
4. 4-(3-Chloro-4,5-dimethoxyphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2- carboximidamid, 4-(3,4-dichlorphenyl)-N-hydroxy-thiazol-2- carboximidamid, N-Hydroxy-4-(4,5-dimethoxyphenyl)-thiazol-2- carboximidamid oder N-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenyl)-1H- imidazol-2-carboximidamid gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
5. Verfahren zur Herstellung des 4-Aryl-thiazol- oder Imidazol-Derivats gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass ein 4-Aryl-thiazol- oder Imidazol-Derivat der Formel II
in welcher R, Ar und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L eine Abgangsgruppe ist, mit Ammonium kondensiert wird, wonach das erhaltene Derivat gemäss Anspruch 1, das X=O enthält, gegebenenfalls in das Derivat gemäss Anspruch 1 mit X=NOH umgewandelt werden kann und/oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung&sub1; die 4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-carboxamid, 4(5)-Phenylimidazol-2-carboxamid oder das 4-Aryl-thiazol- oder Imidazol-Derivat von Anspruch 1 umfasst, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemischt mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln.
7. 4-(4-Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid, 4(5)- Phenylimidazol-2-carboxamid oder das 4-Aryl-thiazol- oder Imidazol-Derivat von Anspruch 1 zur Verwendung in einer Therapie.
8. Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-thiazol-2-carboxamid, 4(5)-Phenylimidazol-2-carboxamid oder des 4-Aryl-thiazol- oder Imidazol-Derivats von Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzversagen und Asthma.
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