DE69211258T2 - (R)-3-Methoxy-4-(1-Methyl)-5-(2-Methyl-4,4,4-Trifluorbutylcarbamoyl)Indol-3-Ylmethyl)-N-(2-Methylsulfonyl)-Benzamid in kristalliner Form - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel. Insbesondere betrifft sie eine neue physikalische Form eines Carbamoyl-Derivats, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
• Die Europäische Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer 432 984 A2 offenbart die Verbindung (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2- methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid (im folgenden als "Die Verbindung" bezeichnet), Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Es wird berichtet, daß es sich bei der Verbindung um einen Antagonisten der pharmakologischen wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten handelt und daß sie daher zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar ist, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, beispielsweise zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Erkrankungen oder endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen.
• In den Beispielen 2 und 3 von EP 432 984 sind Verfahren zur Herstellung der Verbindung beschrieben. In Beispiel 2 wurde die Verbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten, und zwar durch Ausfällung aus einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure. In Beispiel 3 wurde sie in Form eines weißen kristallinen Feststoffs durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und Aceton hergestellt.
• Die Produkte der zwei Beispiele wurden einer Röntgenanalyse unterzogen. Diese Analyse hat ergeben, daß die zwei Produkte unterschiedliche physikalische Formen der Verbindung darstellen. Insbesondere ist das Produkt von Beispiel 2 (im folgenden mit Form A bezeichnet) amorph. Sein Röntgenspektrum weist keine erkennbaren Peaks auf. Das Produkt von Beispiel 3 (im folgenden mit Form B bezeichnet) ist jedoch kristallin. Sein Röntgenspektrum weist ausgeprägte Peaks bei 2θ = 13,4º und 17,6º auf.
• Die zwei Formen wurden im Hinblick auf die Leichtigkeit ihrer Herstellung und im Hinblick auf ihre Eignung zur Formulierung als pharmazeutische Mittel untersucht. Es wurde gefunden, daß Form A schwierig in praktisch von anderen physikalischen Formen freier Form herstellbar ist und morphologisch instabil sein kann. Außerdem muß es aus einer chemisch reinen Quelle der Verbindung hergestellt werden, weil es durch Ausfällung hergestellt wird. Es wurde gefunden, daß Form B leichter in praktisch von anderen physikalischen Formen freier Form herzustellen ist als Form A. Es wurde jedoch gefunden, daß sie morphologisch instabil ist, wenn sie Scherkräften ausgesetzt wird, beispielsweise wenn sie zerrieben oder mit einer Kugelmühle gemahlen wird. Außerdem wurde gefunden, daß Form B bei etwa 110ºC in eine weitere kristalline Form der Verbindung (im folgenden mit Form C bezeichnet) umgewandelt wird. Diese Form hat einen Schmelzpunkt von etwa 142ºC, und es wird angenommen, daß es sich dabei um die physikalische Form handelt, in die sich die Verbindung umwandelt, wenn der Schmelzpunkt des Produkts von Beispiel 3 bestimmt wird. Die rasche Umwandlung der Formen B und C ineinander macht die Analyse ihrer morphologischen Reinheit, ein wichtiges Verfahren zur Qualitätssicherung während der Herstellung eines pharmazeutischen Produkts, schwierig.
• Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung in einer weiteren physikalischen Form vorliegen kann.
• Erfindungsgemäß wird eine neue physikalische Form von (R)-3- Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)- indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid bereitgestellt, die von anderen physikalischen Formen praktisch frei ist, wobei die Form kristallin ist, ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster mit spezifischen Peaks bei 2θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 und 24,70, ein Infrarot-Spektrum (0,5 % in KBR) mit scharfen Peaks bei 3390, 1620, 1250 und 885 cm&supmin;¹ und ein endothermes Maximum oberhalb 180ºC aufweist, das durch Kalorimetrie mit Differentialabtastung (Heizgeschwindigkeit 10ºC/min) bestimmt wird.
• Die neue physikalische Form (im folgenden als Form D bezeichnet) kann ohne weiteres von anderen physikalischen Formen praktisch frei hergestellt werden und hat eine beträchtlich bessere morphologische Stabilität als Form A oder Form B.
• In dieser Beschreibung wurden die Röntgenpulverdiffraktionsspektren unter Verwendung von 2 g Probenmaterial bestimmt, das in einem Philips-Tiefpack-Standardhalter montiert war, und zwar über einen Abtastbereich von 4-40º 2θ, wobei in 0,02º-Intervallen an jedem Punkt 4 sek. gezählt wurde, um eine Spur der Abstände gegen die Intensität in diesem Bereich zu erzeugen. Ein Beispiel eines Röntgenpulverdiffraktionsspektrums für Form D ist in Figur 1 angegeben.
• Die Infrarot-Spektren wurden unter Verwendung einer 0,5%igen Dispersion des Probenmaterials in einer Kaliumbromidscheibe bestimmt, und zwar über den Wellenzahlenbereich 4000 bis 400 cm&supmin;¹. Ein Beispiel für ein Infrarot-Spektrum für Form D ist in der nachstehenden Figur 2 angegeben.
• Der Schmelzpunkt von Form D hängt im allgemeinen von ihrem Verunreinigungsgrad ab. Es wurde gefunden, daß Form D oberhalb 180ºC, beispielsweise bei 189ºC, ein endothermes Maximum aufweist, das durch Kalorimetrie mit Differentialabtastung (Heizgeschwindigkeit 10ºC/min) bestimmt wurde.
• Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Form D bereit, bei dem Kristalle aus einer Lösung der Verbindung in einem Lösungmittel, das unter Methanol, Propanol, Isopropanol, Ethylacetat, Acetonitril und Dimethoxyethan ausgewählt ist, gebildet werden.
• Es wurde gefunden, daß Methanol besonders gute Ausbeuten an Kristallen mit hohem Reinheitsgrad ergibt, weswegen es bevorzugt ist.
• Die Lösung wird zweckmäßigerweise hergestellt, indem eine Quelle für die Verbindung in dem Lösungsmittel durch Erhitzen unter Rückfluß gelöst, das Lösungsmittelvolumen durch Abdampfen verringert und dann das sich ergebende Gemisch abkühlen gelassen wird. Wenn das Lösungsmittel beispielsweise Methanol ist, hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Verbindung in einer Konzentration von 1 kg/15-25 l Lösungsmittel zu lösen, dann das Volumen des Lösungsmittels zu verringern, um eine Konzentration von 1 kg/8-12 l Lösungsmittel zu erhalten, und anschließend das sich ergebende Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen zu lassen.
• Wie bereits oben festgestellt, besitzt die Verbindung antagonistische Eigenschaften gegen Leukotriene. Daher antagonisiert sie die Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten, beispielsweise C&sub4;, D&sub4; und und/oder E&sub4;, von denen bekannt ist, daß es sich um kräftige Spasmogene (insbesondere der Lunge) handelt, daß sie die Gefäßdurchlässigkeit erhöhen und daß sie bei der Pathogenese von Asthma und Entzündungen (vgl. J. L. Marx, Science 1982, 215, 1380-1383) sowie des endotoxischen Schocks (vgl. J. A. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 235, 470) und des traumatischen Schocks (vgl. C. Denzlinger et al., Science 1985, 230, 330) eine Rolle spielen. Die Verbindung ist daher zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen die Antagonisierung ihrer Wirkung erwünscht ist, verwendbar. Derartige Erkrankungen umfassen beispielsweise allergische pulmonare Erkrankungen wie Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis und bestimmte entzündliche Erkrankungen wie Bronchitis, ectopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis sowie die vasospastische cardiovaskuläre Erkrankung und endotoxische und traumatische Schockzustände.
• Form D kann als solche verabreicht werden, beispielsweise durch Inhalation in Form eines mikronisierten Pulvers, oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
• Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche die Form D und ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthält.
• Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf herkömmliche Weise formuliert werden und typischerweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von Suspensionen zur Inhalation durch Verabreichung mit einem Inhalator oder Vernebeler mit Dosiereinrichtung und in Form von Pulvern in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Laktose zur Verabreichung durch Inhalation vorliegen.
• Form D ist ferner als Zwischenprodukt zur Herstellung einer pharmazeutisch geeigneten Lösung der Verbindung verwendbar, wenn eine derartige Lösung erwünscht sein sollte.
• Die einem Patienten verabreichte Menge an Form D hängt von dem Gewicht des Patienten und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg ab. Zur Verabreichung durch Inhalation enthält eine Aerosol-Dosiseinheit zweckmäßigerweise 0,01 bis 2,0 mg Form D, vorzugsweise 0,02 bis 1,0 mg, noch bevorzugter 0,05 bis 0,6 mg. Die Verabreichung kann 1- bis 8mal pro Tag erfolgen, vorzugsweise 1- bis 4mal pro Tag. Eine typische Tagesdosis für einen Patienten mit 70 kg beträgt 0,01 bis 16 mg, vorzugsweise 0,02 bis 4 mg. Zur oralen Verabreichung kann eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis zu 250 mg (beispielsweise 5 bis 100 mg) Form D enthält. Eine typische Tagesdosis, die oral verabreicht wird, liegt im Bereich von 0,01 bis 25 mg/kg (beispielsweise 0,1 bis 5 mg/kg)
• Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
• Eine Lösung der Verbindung wurde hergestellt, indem bei 60ºC Form 13 (2,02 kg) in Methanol (40 1) gelöst wurde. Dann wurde die Lösung auf 50ºC abgekühlt und filtriert und dann wieder erhitzt, um 20 l Methanol durch Destillation zu entfernen. Die sich ergebende Lösung wurde anschließend auf 55ºC abgekühlt, eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, auf 20ºC abgekühlt und dann eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das sich ergebende Gemisch wurde anschließend filtriert, und der kristalline Feststoff auf dem Filter wurde zweimal mit Methanol (1x1,5 l, 1x1,0 l) gewaschen. Anschließend wurde das Produkt auf dem Filter vakuumgetrocknet und dann in einem Ofen bei 50 ºC im Vakuum getrocknet, und zwar unter Erhalt von 1,555 kg Form D.
• Wie oben angegeben, kann Form 13 nach dem Verfahren hergestellt werden, das in Beispiel 3 von EP 432 984 beschrieben ist. Die Beschreibung der letzten Stufe dieses Verfahrens ist nachstehend wiedergegeben.
• Zu einem Gemisch aus 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (103,5 g), 4-Dimethylaminopyridin (112,4 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (51,8 g) in Tetrahydrofuran (von Natriumbenzophenonketyl destilliert) (2,0 l), das zwei Stunden gerührt worden war, wurde (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-Hydrochlorid (42,6 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (etwa 18 Stunden, unvollständige Umsetzung) gerührt und dann zwei Stunden auf Rückfluß erhitzt (vollständige Umsetzung). Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 l) verdünnt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand (138,6 g) wurde mit unreinem Produkt aus ähnlichen Arbeitsgängen (28,0 g) vereinigt und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid:Ethylacetat (aufeinanderfolgend 1:0, 9:1 und 3:1) als Elutionsmittel unter Erhalt eines Feststoffs gereinigt, der zweimal mit Ether unter Erhalt von rohem (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)-indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulphonyl)benzamid (135,2 g) trituriert wurde, das aus Ethanol (1,2 l) und Aceton (0,3 l) (durch Abdampfen auf etwa 0,9 l konzentriert und gekühlt) umkristallisiert und im Vakuum unter Erhalt von Form 13 (117,1 g, 65%o Ausbeute) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs gereinigt wurde. Fp 141,5-143,5 ºC. NMR (300 MHZ, DMSO-d&sub6;) : 1,01 (d, 3H, CH&sub3;), 2,0-2,2 (m, 2H, CF&sub3;CH&sub2;, 2,3-2,5 (m, 1H, CHCH&sub3;), 2,61 (s, 3H, ArCH&sub3;), 3,23 (br t, 2H, CH&sub2;N), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,07 (s ARCH&sub2;Ar'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, iH), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: berechnet: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83. Gefunden: C, 60,47; H, 5,27; N, 6,67.
• Das zur Herstellung der Ausgangsmaterialien angewendete Verfahren, das in dem Verfahren von Beispiel 3 von EP 432 984 angewendet wurde, ist im nachstehenden Schema 1 zusammengefaßt.
Beispiel 2
• Die Verbindung (100,0 g) und Methanol (2000 ml) wurden in einen Kolben gegeben, woraufhin mit Stickstoff gespült wurde. Das Gemisch wurde dann auf Rückfluß erhitzt und 30 Minuten oder bis zum Erhalt einer klaren Lösung dort gehalten. Dann wurde die Lösung auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 55ºC abgekühlt, und die Stickstoffspülung wurde eingestellt. Anschließend wurde die Lösung in einen anderen Kolben filtriert, woraufhin wieder mit Stickstoff gespült wurde. Die filtrierte Lösung wurde dann auf Rückfluß erhitzt und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten, um vollständige Lösung sicherzustellen. Dann wurden 1000 ml Methanol abdestilliert. Die sich ergebende Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann eine Stunde bei 15 - 20ºC gehalten. Ein aus Form D bestehendes kristallines Produkt wurde abfutriert, mit Methanol (100 ml) gewaschen und im Vakuum in einem Ofen bei 55ºC getrocknet. Dieses Verfahren liefert Form D mit etwa 90 % Ausbeute.
Vergleichsbeispiel 1
• 0,5 g Form 13 wurden 5 Minuten unter Verwendung einer Reibschale und eines Pistills zerrieben. Der Schmelzpunkt des sich ergebenden Feststoffs betrug 119-129ºC, was für Form A charakteristisch ist. Die Kalorimetrie mit Differentialabtastung ergab eine beträchtliche Umwandlung in Form A, obwohl immer noch etwas Form B vorhanden war.
• 0,5 g Form D wurden 5 Minuten in einer Reibschale mit einem Pistill zerrieben. Der Schmelzpunkt des sich ergebenden Feststoffs betrug 180-183ºC, was anzeigt, daß sich die Morphologie nicht geändert hatte.
Beispiel 3
• Form D kann beispielsweise folgendermaßen formuliert werden : - (i) Tablette 1 mg/Tablette Form D Lactose Polyvinylpyrrolidon Croscarmellose-Natrium mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (ii) Tablette 2 mg/Tablette Form D mikrokristalline Cellulose Stärke Natrium-Stärkeglycolat Magnesiumstearat Tablette 3 mg/Tablette Form D mikrokristalline Cellulose Lactose Natrium-Stärkeglycolat Magnesiumstearat (iii) Kapseln 1 und 2 mg/Kapsel Form D kolloidales Siliciumdioxid Lactose vorgelierte Stärke Magnesiumstearat (iv) Aerosol Form D Ölsäure Trichlormonofluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan Schema 1 1. LiOH/H&sub2;O 2. (COCl)&sub2; 3. (4R,5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon 4. Natrium-bis(trimethylsilylamid), MeI 5. LiAlH&sub4; 6. Diethylazodicarboxylat, Phthalimid, Triphenylphosphin 7. Hydrazin-Monohydrat, konz. HCl Schema 1 (Fortsetzung) Abkürzungen wsDCI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid DMAP Dimethylaminopyridin THF Tetrahydrofuran

Claims (7)

1. Physikalische Form von (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2- methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid, wobei die Form kristallin ist, ein Röntgenpulverdiffraktionsmuster mit spezifischen Peaks bei 2θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 und 24,7º, ein Infrarot-Spektrum (0,5 % in KBr) mit scharfen Peaks bei 3390, 1620, 1250 und 885 cm&supmin;¹ und ein endothermes Maximum oberhalb 180ºC aufweist, das durch Kalorimetrie mit Differentialabtastung (Heizgeschwindigkeit 10ºC/min) bestimmt wird.

2. Physikalische Form nach Anspruch 1, die ein durch Kalorimetrie mit Differentialabtastung (Heizgeschwindigkeit 10ºC/Min.) bestimmtes endothermes Maximum von 189ºC aufweist.

3. Verfahren zur Herstellung einer physikalischen Form von (R)- 3-Methoxy-4-(1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-triflurobutylcarbamoyl)- indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulphonyl)benzamid nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem Kristalle aus einer Lösung der Verbindung in einem Lösungsmittel, das unter Methanol, Propanol, Isopropanol, Ethylacetat, Acetonitril und Dimethoxyethan ausgewählt ist, gebildet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösungsmittel Methanol ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Verbindung unter Rückfluß in einer Konzentration von 1 kg/15-25 l Methanol in Methanol gelöst wird, anschließend das Volumen des Lösungsmittels verringert wird, um eine Konzentration von 1 kg/8-12 1 Methanol zu erhalten, und das sich ergebende Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wird.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definierte physikalische Form von (R)-3-Methoxy-4-[1- methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3- ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid und ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthält.

7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei dem aus einer in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definierten physikalischen Form von (R)-3-Methoxy-4- [1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3- ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl) benzamid und einem pharmazeutisch geeigneten Träger ein Gemisch gebildet wird.