DE69206274T2 - 3-ureido-benzodiazepinone verwendbar als cck- oder gastrin-antagonisten. - Google Patents
3-ureido-benzodiazepinone verwendbar als cck- oder gastrin-antagonisten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Formel
- ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Arzneimittel.
- Benzodiazepinderivate, CCK-Antagonisten sind in dem Patent EP 434 369 beschrieben. Andere Benzodiazepine, Antagonisten von CCK, sind ebenfalls in den dazwischenliegenden Patentanmeldungen EP 508 796 und EP 508 797 (Art. 54(3) EPÜ) beschrieben.
- In der Formel (I) bedeuten
- - R&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Hydroxy- oder Cyanorest,
- - R&sub2; einen Alkylrest oder eine Kette -CH(R&sub5;)-CO-R&sub6;,
- worin R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert (durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Nitroresten) und R&sub6; bedeutet einen Rest Alkoxy, Cycloalkyloxy, gegebenenfalls substituiert (durch mindestens einen Alkylrest), Cycloalkylalkyloxy, Phenylalkyloxy, Polyfluoroalkyloxy, Cinnamyloxy einen Rest -NR&sub7;R&sub8;, worin R&sub7; und R&sub8;, die identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, Phenyl, gegebenenfalls substituiert (durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten), Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Indanyl, Phenylalkyl oder auch bilden R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder polycyclischen gesättigten oder ungesättigten Neterocyclus, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome (O, S, N) und gegebenenealls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylcarbamoyl-, Phenylreste, oder durch einen spiromonocyclischen Ring, gebildet durch Kombination eines Atoms des Neterocyclus mit 4 oder 5 anderen Kohlenstoffatomen, wovon eines oder mehrere dieser letzteren gegebenenfalls ersetzt sein können durch Heteroatome (O, S, N),
- - R&sub3; bedeutet (a) einen Phenylrest substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Resten -alk-SO&sub3;H, -alk-PO&sub3;H, -CH=NOH, -CH=NO-alk-COOX, -S-alk-COOX,
- -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-CO-NHOH,
- -C(=NOH)-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO&sub2;H, -CH=CH-SO&sub3;H,
- -C(COOX)=N-O-alk-COOX, Tetrazolylalkyl oder eine Gruppe der Formel
- oder (b) einen Ring der Formel
- worin R&sub9; einen Rest =NOX, =NO-alk-COOX, =CH-COOX, -alk-COOX, -alk-SO&sub2;H oder -alk-SO&sub3;H bedeutet, R&sub1;&sub0; bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Methylen- oder Alkyliminorest, und R&sub1;&sub1; bedeutet einen Methylen- oder Ethylenrest,
- - R&sub4; bedeutet einen Pyridyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls aubstituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Nitro,
- - alk bedeutet einen Alkyl- oder Alkylenrest,
- - X bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
- mit Ausnahme der Verbindungen, für die R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein oder zwei Halogenatome oder Methyl bedeutet, R&sub2; einen Alkylrest oder -CH(R&sub5;)-CO-R&sub6; darstellt, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub6; einen Pyrrolidin- 1-yl-rest darstellt, R&sub3; bedeutet einen Phenylrest, substituiert in 3-Stellung durch einen Tetrazolyl-5-methylrest, und R&sub4; bedeutet einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder Methyl.
- In den vorstehenden Definitionen und denjenigen, die im folsenden genannt werden, enthalten, wenn nichts anderes angegeben ist, die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyreste, und die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Cycloalkylreste und -teile enlhalten 3 bis 12 Kohlenstoffatome.
- Wenn R&sub7; und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Ring Piperidino, Perhydroazepin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrtdyl-1,1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-1, Pyrrolidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-2, Morpholino, Thiomorpholino oder Indolyl-1, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein können.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen oder mehrere asymmetrische Zentren tragen, weisen isomere Formen auf. Die Racemate und Enantiomeren dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats der Carbamidsäure, gegebenenfalls erhalten in situ durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats der Kohlensäure, ausgewählt unter N,N'-Carbonyl-di-imidazol, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Bis(trichlormethyl)-carbonat oder p-Nitrophenylchloroformiat auf ein Derivat der Formel
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, auf ein Derivat der Formel
- H&sub2;N-R&sub3; (III)
- worin R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat, oder wenn R&sub3; einen Rest COOH, H&sub2;PO&sub3;, HSO&sub2; oder HSO&sub3; trägt, ein Salz einer solchen Verbindung.
- Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, 1,2-Dichlorethan), einem aromatischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol) bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Salze verwendet man vorzugsweise ein Salz mit einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium) oder ein Tetraalkylammoniumsalz (z.B. Tetrabutylammonium).
- Die Derivate der Formel (II) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung von Verfahren, die in den Patenten US 3 371 084 US 3 652 634, den Patentanmeldungen DE 39 07 390, NL 327 674, EP 349 949 und Ep 385 735, von I. Fryer, "Bicyclic diazepines, diazepine with an additional ring", John Wiley & Sons Inc., M. G. Bock et al., J. Org. Chem., 52, 3232 (1987) und in den Beispielen beschrieben sind.
- Die Derivate der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können durch Anwendung oder Anpassung von Verfahren erhalten werden, die von R. Schröter, Methoden der organischen Chemie, Houben-Weil, Bd. XI/1, 360 und in den Beispielen beschrieben sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, auf ein Amin der Formel (III) oder wenn R&sub3; einen Rest COOH, H&sub2;PO&sub3;, HSO&sub2; oder HSO&sub3; trägt ein Salz einer solchen Verbindung.
- Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, 1,2-Dichlorethan), einem aromatischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol) bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
- Die Derivate der Formel (IV) können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (II) auf ein reaktionsfähiges Derivat der Kohlensäure wie Phosgen, Dichlormethylchlorformiat oder Bis(trichlormethyl)-carbonat.
- Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei einer Temperatur zwischen -30 ºC und 110 ºC durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme derjenigen, für die R&sub3; entweder einen Phenylrest substituiert durch -alk- PO&sub3;H&sub2;, -CH=NOH, -CH=NO-alk-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,
- -SO&sub2;-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-CO-NHOH, -alk-N(OH)- CO-alk, -C(=NOH)-COOX, -C(COOX)=NO-alk-COOX, -alk-SO&sub2;H oder Tetrazolylalkyl, oder einen Ring der Formel (A) bedeutet, worin R&sub9; einen Rest =NOX, =NO-alk-COOX, =CH-COOX, -alk-COOX oder -alk-SO&sub2;H bedeutet, und X ein Wasserstoffatom darstellt, können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (II) auf ein Isocyanat der Formel
- OCN-R&sub3; (V)
- worin R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat.
- Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, 1,2-Dichlorethan), einem aromatischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol) bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
- Die Isocyanate der Formel (V) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von R. Richter et al., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. Patai, Teil 2, Wiley, New York (1977) beschriebenen Verfahren und den in den Beispielen beschriebenen Methoden.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub3; einen Phenylrest substituiert durch einen Rest -SO-alk-COOX oder SO&sub2;- alk-COOX bedeutet, und X einen Alkylrest darstellt, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), für die R&sub3; einen Phenylrest substituiert durch einen Rest -S-alk-COOX, bedeutet.
- Diese Oxidation wird mittels Oxon (Kaliumperoxymonosulfat) im Handel von Aldrich,in einem Alkohol wie Methanol oder einem Gemisch Methanol-Wasser bei einer Temperatur von etwa 25 ºC bewirkt.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub3; entweder einen Phenylrest substituiert durch -CH=N-O-alk-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -C(=NOH)-COOX, -SO&sub2;-alk -COOx, -CH=CH-COOX oder -C(COOH)=N-O-alk-COOX, oder einen Ring der Formel (A) darstellt, worin R&sub9; einen Rest =CH-COOX, =NO-alk-COOX oder -alk-COOX bedeutet, und X ein Wasserstoffatom darstellt, können auch durch Freisetzung aus einem entsprechenden Ester hergestellt werden.
- Diese Freisetzung wird durch alle dem Fachmann bekannten Methoden zur Umwandlung eines Esters in die Säure bewirkt. Wenn man einen Alkylester verwendet, ist es vorteilhaft, entweder mit Hilfe einer Base wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid zu arbeiten, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder mit Hilie von Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) bei einer Temperatue zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Wenn man einen Benzylester verwendet, ist es vorteilhaft, mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetalls in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 40 ºC oder nach der von T. Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 2793 (1979) beschriebenen Methode zu arbeiten.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub3; einen Ring (A) darstellt, worin R&sub9; einen Rest =NOX oder =NO-alk-COOX bedeutet, können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, auf ein Derivat der Formel
- H&sub2;NOZ (VII)
- worin Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder -alk-COOX bedeutet.
- Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus bewirkt.
- Es ist für den Fachmann klar, daß es zur Durchführung der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren notwendig sein kann, Schutzgruppen der Amino-, Hydroxy-, Carboxyfunktionen einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden, wie diejenigen, die von T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, beschrieben sind. Die Aminofunktionen können beispielsweise in Form von tert-Butyloder Methylcarbamaten blockiert und dann mittels Jodotrimethylsilan regeneriert werden, oder in Form von Benzylcarbamaten blockiert und dann durch Hydrierung regeneriert werden, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wurde. Die Hydroxyfunktionen können beispielsweise in Form von Benzoat blockiert und dann durch Hydrolyse in alkalischem Milieu regeneriert werden, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wurde.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die mindestens eine asymmetrische Stelle enthalten, können durch Aufspaltung der Racemate erhalten werden, beispielsweise durch chirale Säulenchromatographie gemäß W. H. Pirkle et al., Asymetric synthesis, Bd. 1, Academic Press (1983), oder auf einer Säule von Siliziumdioxid, umhüllt mit Cellulosetris-3,5-dimethylphenylcarbamat, wie in J. Am. Chem. Soc., 106, 5357 (1984) beschrieben, wobei mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder einem Gemisch Ethanol-Hexan eluiert wird, oder durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern.
- Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktionen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt werden durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen sauren bzw. Säurerest tragen, können ebenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können erhalten werden durch Einwirkung einer Metallbase (z.B. Alkali oder Erdalkali), von Ammoniak, einem Tetraalkylammonium, einem Amin oder einem Salz einer organischen Säure auf eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel. Das gebildete Salz wird nach üblichen Methoden abgetrennt.
- Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können genannt werden: die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren (wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat), die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methylglucamin).
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Cholecystokinins (CCK) und des Gastrins und sind daher bei der Behandlung oder Vorbeugung von Störungen, die an CCK und an das Gastrin in Höhe des Nervensystems und des Gastrointestinalapparats gebunden sind, brauchbar.
- So können diese Verbindungen verwendet werden zur Behandlung oder Vorbeugung von Psychosen, Angstzuständen, Panikattacken, Parkinson'sche Krankheit, der späten Diskynesie, des Syndroms des reizbaren Colons, der akuten Pankreatitis, von Geschwüren, Störungen der Intestinalmotilität, gewisser für CCK sensiblen Tumoren, als Appetitregulator, beim Abstillen bei chronischen Behandlungen und Alkohol- oder Medikamentenmißbrauch und um die Konstriktion der Augenpupille zu kontrollieren.
- Diese Verbindungen haben auch einen potenzierenden Effekt auf die analgetische Aktivität von betäubenden (narkotischen) und nichtbetäubenden Arzneimitteln. Außerdem können sie einen eigenen analgetischen Effekt haben.
- Im übrigen modifizieren die Verbindungen, welche eine starke Affinität für die CCK-Rezeptoren haben, die Leistungsfähigkeit des Gedächtnisses bzw. Auswendiglernens. Infolgedessen können diese Verbindungen bei Gedächtnisstörungen wirksam sein.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die CCK- Rezeptoren wurde nach einer Technik bestimmt, die von derjenigen von A. Saito et al. (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) angeregt wurde, und auf dem Niveau der Hirnrinde oder auf dem Niveau des Pankreas bestimmt werden.
- In diesen Untersuchungen ist die CL&sub5;&sub0; der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen unterhalb oder gleich 1000 nM.
- Im übrigen ist es bekannt, daß die Produkte, welche die zentralen Rezeptoren des CCK wiedererkennen, eine ähnliche Spezifizität für die Rezeptoren des Gastrins im Gastrointestinaltrakt haben (Bock et al., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); Reyfeld et al., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981); Beinfeld et al., Neuropetides, 3, 411-427 (1983)).
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihr DL&sub5;&sub0; ist im allgemeinen über 40 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an der Maus.
- Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sub2; einen Alkylrest oder -CH(R&sub5;)COR&sub6; bedeutet, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom und R&sub6; einen Rest -NR&sub7;R&sub8; darstellt, worin R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden und insbesondere einen Pyrrolidin-1-yl- oder Piperidinoring, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, R&sub3; bedeutet (a) einen Phenylrest, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Resten -alk-SO&sub3;H, -alk-PO&sub3;H&sub2;, -CH=NOH, -CH=NO-alk-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO -alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-CO-NHOH, -C(=NOH)-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO&sub2;H, -CH=CH-SO&sub3;H, -C(COOX)=N-O-alk-COOX, Tetrazolylalkyl oder eine Gruppe der Formel
- oder (b) einen Ring der Formel
- bedeutet, worin R&sub9; einen Rest =NOX, =NO-alk-COOX, =CH-COOX, -alk-COOX, -alk-SO&sub2;H oder -alk-SO&sub3;H bedeutet, R&sub1;&sub0; bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Methylen- oder Alkyliminorest, und R&sub1;&sub1; bedeutet einen Methylen- oder Ethylenrest, und R&sub4; bedeutet einen Phenylrest.
- Besonders interessant sind die folgenden Verbindungen:
- (Rs)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
- (RS)-3-[3-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-phenylmethansulfonsäure
- (RS)-3-{3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-3-phenyl-2(E)-propen-säure,
- (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio}-essigsäure,
- (RS)-{3-(3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
- (RS)(E)-N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo- [f]diazepin-3-yl)-N'-(1-hydroxyiminoindan-6-yl)-harnstoff,
- (RS)(E)-2-{3,4-Dihydro-6-[3-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5- phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-2H-benzpyranyliden-4}-essigsäure,
- (RS)(E)-3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-2-phenylmethylenaminooxy-essigsäure,
- (RS)-2-{3-{3-[(2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenyl}-2(carboxymethyloxyimino)-essigsäure,
- (RS)5-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-benzyl}- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion,
- (RS)(E)-2-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}- ethylensulfonsäure,
- (RS)-5-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylrnethyl)-2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-benzyl}- tetrazol,
- (RS)(E)-3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-alpha- hydroxyiminophenylessigsäure,
- (RS)-{3-3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio}-essigsäure,
- (RS)-{4-{3-[2,3-Dihydro-1-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio}-essigsäure,
- (RS)(E)-3-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenyl}-2-propensäure,
- (RS)-{4-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
- (RS)-Kalium-1-{3-[3-((RS)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-methyl- 1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-phenyl}-ethansulfonat,
- (+)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
- (-)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
- (RS)-{3-{3-[(RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin- 1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylsulfinyl}-essigsäure,
- (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsuifonyl}-essigsäure,
- (RS)-2-{3-{3-[(RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin- 1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio}-propionsäure.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Eine Lösung von 1 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]- dazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat in 4 cm³ Trifluoressigsäure wird bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 20 Stunden gerührt, dann in 200 cm³ Eiswasser gegossen. Der Peststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 20 cm³ Wasser, dann mit 20 cm³ Diisopropylether gespült. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Ethanol 0,65 g (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, die hei 168 ºC schmilzt.
- Das (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 3,2 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-1H-1,4- benzo[f]diazepin in 40 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 2,6 g tert-Butyl- (3-isocyanatophenylthio)-acetat in 10 cm³ Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird während 70 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck(2,7 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 30 cm³ Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in 200 cm³ Eiswasser gegossen und der Feststoff wird filtriert, getrocknet und über 200 cm³ Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) chromatographiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,9 g (RS)-tert-Butyl- {3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}- acetat in Form eines amorphen Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 5,1 g 2,3-Dihydro-3- hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 50 cm³ Methanol wird zu eirier Suspension von l g Ruthenium zu 5 % auf Kohle in 35 cm³ Methanol gegeben. Das Gemisch wird während 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70 ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (500 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Dichlormethan gelöst und mit 3 x 50 cm³ einer normalen wäßrigen Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf ein pH von etwa 9 gebracht, dann mit 3 x 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt Man erhält so 3,25 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin- 1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 7,27 g Kalium-tert-butylat in 50 cm³ tert-Butanol und 150 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei einer Temperatur von etwa -20 ºC 9 g 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl- 1H-1,4-benzo[f]diazepin in Anteilen innerhalb von 50 Minuten. Die Suspension wird während 3 Stunden bei einer Temperatur unter -20 ºC gerührt, dann mit 9,8 g Isopentylnitrit versetzt. Die Suspension wird noch während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gerührt, dann gibt man 5 cm³ Essigsäure und 10 cm³ Wasser zu. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird der Niederschlag filtriert und mit Pentan gewaschen. Man erhält so nach Umkristallisieren aus Ethanol 3,17 g 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, das oberhalb von 260 ºC schmilzt.
- Das 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auffolgende Weise erhalten werden: Eine Suspension von 25 g 2,3-Dihydro-2-oxo-5- phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, 20,5 g 1-Chloracetylpyrrolidin, 14,6 g Kaliumcarbonat und 17,6 g Kaliumjodid in 250 cm³ Dimethylformamid wird während 170 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 cm³ Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird vom Unlöslichen abgetrennt und mit 3 x 300 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt mit 200 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Kristallisation aus Ethylacetat 14,7 g 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, das bei 190 ºC schmilzt.
- Das tert-Butyl-(3-isocyanatophenylthio)-acetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Suspension von 0,24 g Kohle in 1,46 cm³ Trichlormethylchlorformiat und 15 cm³ Toluol gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -30ºC eine Lösung von 2,9 g tert-Butyl-(3-aminophenylthio)-acetat in 25 cm³ Toluol. Das Reaktionsmilieu wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und dann während 2 Stunden 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 110 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt, durch Durchperlen von Stickstoff entgast, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,6 g tert-Butyl- (3-isocyanatophenylthio)-acetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das tert-Butyl-(3-aminophenylthio)-acetat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Lösung von 25 g 3-Aminothiophenol und 39 g tert-Butylbromacetat in 400 cm³ Ethanol wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird in 500 cm³ Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit 3 x 75 cm³ einer normalen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 3 x 75 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie auf 800 cm³ Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (90-10, dann 80-20 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Man erhält so 24 g tert- Butyl-(3-aminophenylthio)-acetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 1-Chloracetylpyrrolidin kann nach der von A. J. Speziale et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 2556 (1956) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Das 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann nach der von L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem., 27, 3788 (1962) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Zu einer Lösung von 1,8 g N,N'-Carbonyl-di-imidazol in 30 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC eine Lösung von 2,65 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo- 5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 50 cm³ 1,2-Dichlorethan. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man eine Lösung von 4,3 g Tetrabutylammonium-3-amino-phenylmethansulfonat in 70 cm³ 1,2-Dichlorethan zu. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 80 ºC während 18 Stunden gerührt, dann auf eine Temperatur von etwa 25 ºC abgekühlt und mit 150 cm³ Dichlormethan verdünnt, mit 2 x 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 60 ºC zur Trockne eingeengt. Eine Fraktion von 2,8 g des Rückstandes wird durch Chromatographie über 60 cm³ Siliziumdioxid, die in einer Säule von 2 cm Durchmesser enthalten sind (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (97-3 in Volumen)) gereinigt. Der Rückstand wird in 50 cm³ Methanol gelöst und mit 10 cm³ saurem Harz (IR 120) behandelt. Die Suspension wird filtriert und mit 3 x 50 cm³ Methanol gewaschen, dann wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 50 cm³ Diethylether verrieben, filtriert und mit 2 x 25 cm³ Diethylether gewaschen. Man erhält so 0,9 g (RS)-3-[3-(2,3-Dihydro- 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]- phenylmethansulfonsäure, die bei 230 ºC schmilzt.
- Das Tetrabutylammonium-3-aminophenylmethansulfonat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 41,4 g Tetrabutylammonium-3-nitrophenylmethansulfonat in 300 cm³ Ethanol gibt man 1 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Die Suspension wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (128 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 42,2 g Tetrabutylammonium-3-aminophenylmethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Tetrabutylammonium-3-nitrophenylmethansulfonat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu 800 cm³ einer wäßrigen 0,5M Kaliumdihydrogenphosphatlösung gibt man 6,9 g Natrium- 3-nitrophenylmethansulfonat, dann 9,9 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Das Gemisch wird mit 500 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13 g Tetrabutylammonium-3-nitrophenylmethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Natrium-3-nitrophenylmethansulfonat kann nach der von Purgotti et al., Gazz. Chim. Ital., 30, II, 247 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Das (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzo[f]diazepin kann nach der von M. G. Bock et al., J. Org. Chem., 52, 3232 (1987) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Zu einer Suspension von 1,7 g (RS)(E)-Ethyl-3-{3-[1-N-Methyl- N-phenylcarbamoylmethy)-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4- benzo[fldiazepin-3-yl]-ureido}-3-phenylpropen-2-oat in 6 cm³ Ethanol gibt man 3,4 cm³ einer normalen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und bringt auf eine Temperatur von etwa 80 ºC während 30 Minuten. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC gibt man 20 cm³ Wasser zu, dann wäscht man mit 50 cm³ Ethylacetat. Die wäßrige Phase wird mit 4 cm³ einer normalen wäßrigen Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Nach Extraktion mit 50 cm³ Dichlormethan wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Man erhält nach Umkristallisieren auf Diisopropylether 0,6 g (Rs)(E)-3-{3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-3-phenyl-2-propensäure, die bei 180 ºC schmilzt.
- Das (Rs)(E)-Ethyl-3-{3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)- 2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-3-phenylpropen-2-oat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 1,57 g (RS)-2-(3-Amino- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-N- methylacetanilid in 20 cm³ Tetrahydrofuran gibt man unter irierter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 ºC innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 0,85 g (E)-Ethyl-3-(3-isocyanatophenyl)-2-propenoat in 10 cm³ Tetrahydrofuran. Das Reaktionsmilieu wird bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 4 Stunden gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50 ºC zur Trockne wird der Rückstand in 10 cm³ Ethylacetat gelöst, dann verdünnt man mit 30 cm³ Diethylether. Man erhält so 1,7 g (RS)(E)-Ethyl-3-{3-[1-(N-methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-3-phenyl-2-propenoat, das bei 238 ºC schmilzt
- Das (E)-Ethyl-3-(3-isocyanatophenyl)-2-propenoat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Unter inerter Atmosphäre kühlt man bei einer Temperatur von etwa -20 ºC eine Suspension von 0,15 g Kohle in einer Lösung von 1 g Bis(trichloromethyl)carbonat in 10 cm³ Toluol. Man gießt innerhalb 15 Minuten unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei -20 ºC eine Lösung von 1,2 g (E)-Ethyl-meta-aminocinnamat in 10 cm³ Toluol ein. Das Reaktionsmilieu wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und dann während 2 Stunden 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 110 ºC gerührt. Man kühlt das Reaktionsmilieu auf eine Temperatur von etwa 20 ºC ab, filtriert die Kohle über Clarcel, spült mit 20 cm³ Dichlormethan und engt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) ein, um 1,35 g (E)-Ethyl- 3-(3-isocyanatophenyl)-2-propenoat in Form eines Öls zu erhalten, das als solches in den folgenden Synthesen verwendet wird.
- Das (RS)-2-(3-amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-N-methylacetanilid kann auffolgende Weise hergestellt werden: Eine Suspension von 10 g Raney-Nickel in einer Lösung von 5,3 g 2-(2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo- 5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-N-methylacetanilid in 75 cm³ Methanol wird während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (1,5 MPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 35 ºC eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über 400 cm³ Siliziumdioxid, die in einer Säule von 4 cm Durchmesser (Elutionsmittel: Dichlormethan, dann Dichlormethan-Methanol (98-2, dann 95-5 in Volumen)) enthalten sind, gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Man erhilt so 1 g (RS)- 2-(3-Amino-2-3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 1-yl)-N-methylacetanilid, das bei 80 ºC schmilzt.
- Das 2-(2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzo[f]diazepin-1-yl)-N-methylacetanilid kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von 2,3-Dihydro- 3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,04 g Kalium-tert-butylat, 30 cm³ tert- Butanol, 130 cm³ Tetrahydrofuran, 6,5 g 2-(2,3-Dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-N-methylacetanilid und von 3,2 cm³ Isopentylnitrit. Man erhält so 5,3 g 2-(2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 1-yl)-N-methylacetanilid in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2-(2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1- yl)-N-methylacetanilid kann in analoger Weise wie in Beispiel für die Herstellung von 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 4,6 g N-Methyl-2- bromoacetanilid, von 4,7 g 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzo[f]diazepin, von 3,5 g Kaliumcarbonat und von 50 cm³ Dimethylformamid. Man erhält so 8 g 2-(2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-N-methylacetanilid, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das N-Methyl-2-bromoacetanilid kann auffolgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 10,7 g N-Methylanilin in 65 cm³ Dichlormethan gibt man nacheinander bei einer Temperatur von etwa -5 ºC 11,1 g Triethylamin und eine Lösung von 20,4 g Bromacetylbromid in 10 cm³ Dichlormethan. Die Suspension wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann mit 25 cm³ Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit 2 x 15 cm³ Dichlormethan wieder extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt mit 3 x 25 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit 100 cm³ Diethylether versetzt; das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 3 x 15 cm³ Diethylether gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 20,5 g N-Methyl-2-bromoacetanilid in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Ethyl-meta-aminocinnamat kann nach der in der Patentanmeldung NL 74 16449 (C.A., 84,58882q) beschriebenen Methode ernalten werden.
- Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,5 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5- phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und 5,5 cm³ Trifluoroessigsäure, erhält man 0,55 g (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, die bei 240 ºC schmilzt.
- Das (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3- dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des (RS)-tert-Butyl-{3-{3- [2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}- acetats beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,65 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3- dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 1-13 g tert-Butyl-(3-isocyanatophenylthio)-acetat in 35 cm³ Tetrahydrofuran. Man erhält so 1,57 g (RS)-tert-Butyl- {3-(3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat, das bei 110 ºC schmilzt.
- Das (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des (RS)- 3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepins beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,1 g 2,3-Dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1,4-benzo[f]diazepin und von 1,8 g Ruthenium zu 5 % auf Kohle in 160 cm³ Methanol. Man erhält so 4,95 g (RS)-3-Amino- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, das bei 88 ºC schmilzt.
- Das 2,3-Dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-3- hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des 2,3- Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepins beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 16,5 g 2,3-Dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, von 11,88 g Kalium-tert-butylat und von 7 cm³ Isopentylnitrit in 300 cm³ Toluol. Man erhält so 7 g 2,3-Dihydro-1-(33-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, das bei 145 ºC schmilzt.
- Das 2, 3-Dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auffolgende Weise hergestellt werden: Eine Lösung von 31,9 g (2,3-Dihydro-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[fidiazepin-1-yl)-essigsäure, von 17,6 g N,N'-Carbonyl-di-imidazol und von 0,66 g N,N-4-Dimethylaminopyridin in 250 cm³ Tetrahydrofuran wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Man gibt dann eine Lösung von 12,3 g 3,3-Dimethylpiperidin in 60 cm³ Tetrahydrofuran zu und rührt noch während 5 Stunden 30 Minuten.
- Das Reaktionsgemisch wird in 500 cm³ Wasser gegossen. Die waßrige Phase wird mit 3 x 500 cm³, dann 1 x 250 cm³ Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 3 x 250 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über 700 cm³ Siliziumdioxid, die in einer Säule von 6 cm Durchmesser (Elutionsmittel: Dichlormethan, dann Dichlormethan-Methanol (98-2 in Volumen)) enthalten sind, gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Kristallisation aus Pentan 15 g 2,3-Dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, das bei 86 ºC schmilzt.
- Die (2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1- yl)-essigsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung der (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 27,7 g tert-Butyl-(2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-acetat und von 100 cm³ Trifluoroessigsäure. Man erhält so 21,9 g (2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-essigsäure, die bei 163 ºC schmilzt.
- Das tert-Butyl-(2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-acetat kann auffolgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,7 g 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1H-1,4-benzo[f]diazepin in 5 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei einer Temperatur von etwa 0 ºC 0,99 g einer 60 %igen Natriumhydriddispersion in Vaseline. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gerührt, dann gibt man eine Lösung von 0,48 cm³ tert-Butylbromacetat in 5 cm³ Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 17 ºC gerührt, dann mit 5 cm³ Wasser versetzt und in 100 cm³ Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit 4 x 75 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt mit 25 cm³ einer normalen wäßrigen Ammoniumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC zur Trockne gebracht. Man erhält so nach dem Kristallisieren aus Pentan 0,99 g tert-Butyl-(2,3-dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-1-yl)-acetat, das bei 149 ºC schmilzt.
- Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und von 10 cm³ Trifluoressigsäure und wenn man aus 60 cm³ Ethanol umkristallisiert, erhätt man 1,42 g (RS)-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-essigsäure, die bei 200 ºC unter Zersetzung schmilzt.
- Das (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,38 g tert-Butyl-(3-isocyanatophenylthio)-acetat in 10 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 3,1 g (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 25 cm³ Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und mit 60 cm³ Diethylether verdünnt. Der Niederschlag wird filtriert. Man erhält so 3,6 g (Rs)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat, das bei 220 ºC unter Zersetzung schmilzt.
- Das (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auffolgende Weise erhalten werden: Eine Suspension von 10,3 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin und von 2 g Ruthenium zu 5 % auf Kohle in 200 cm³ Methanol wird während 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70 ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (800 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule von 6 cm Durchmesser, enthaltend 600 cm³ Siliziumdioxid unter Eluieren zunächst mit 400 cm³ reinem Dichlormethan, dann mit 3 l des Gemisches Dichlormethan-Ethanol (95-5 in Volumen), dann des Gemisches Dichlormethan-Ethanol (90-10 in Volumen) gereinigt. Die Fraktionen zwischen 1,25 und 5 l werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt, um 8,1 g einer weißen Meringe zu ergeben. Durch Wiederaufnahme in Diisopropylether erhält man 7,6 g (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, das bei 152 ºC schmilzt.
- Das 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl-2,3-dihydro-3-hydroxyimino- 2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann in analoger Weise erhalten werden, wie in Beispiel 1 für die Herstellung des 2,3-Dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepins beschrieben&sub1; jedoch ausgehend von 11,8 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, von 7,6 g Kalium-tert-butylat und von 5 cm³ Isopentylnitrit in 350 cm³ Toluol. Man erhält so 10,42 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin, das bei 220 ºC schmilzt.
- Das 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin und von 6,65 g N,N-Diethyl-2-chloroacetamid in 100 cm³ Dimethylformamid gibt man 0,75 g Kaliumjodid und 17,5 g Kaliumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (1,2 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule von 6 cm Durchmesser, enthaltend 900 cm³ Siliziumdioxid, gereinigt, wobei zunächst mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (50-50 in Volumen), dann mit reinem Ethylacetat eluiert wird, und indem Fraktionen von 125 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 3,75 und 4,75 l werden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergeben 11,9 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Man erhitzt 2 Minuten bei einer Temperatur von etwa 100 ºC eine Lösung von 2,5 g (RS)-N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5- phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-N'-(1-oxoindanyl-6)- harnstoff und von 6,12 g Hydroxylaminhydrochlorid in 80 cm³ wäßrigem Pyridin (75-25 in Volumen). Das Reaktionsmilieu wird auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Man verdünnt mit 200 cm³ Wasser, säuert mit einer wäßrigen 6N Salzsäurelösung auf pH 1 an und extrahiert mit 200 cm³ Ethylacetat. Die organische Phase wird mit 2 x 200 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Druck (4,1 MPa) auf einer Säule von 300 g Siliziumdioxid, 15-20 Mikron, gereinigt, wobei zunächst mit 3 l des Gemisches Dichlormethan-Methanol (98-2 in Volumen), dann mit 850 cm³ des Gemisches Dichlormethan-Methanol (95-5 in Volumen) eluiert wird. Die Fraktionen zwischen 1750 und 3850 cm³ werden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergeben 1,7 g einer weißen Meringe. Nach dem Umkristallisieren aus 30 cm³ Ethylacetat erhält man 1 g (RS)(E)-N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-N'-(1-hydroxyiminoindanyl-6)-harnstoff, der bei 218 ºC schmilzt.
- Der N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-N'-(1-oxoindanyl-6)-harnstoff kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Amino- 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,4-benzo[f]diazepin in 90 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 1,9 g 6-Isocyanato-1-indanon in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC filtriert man das Unlösliche ab und wäscht es mit 2 x 15 cm³ Tetrahydrofuran, dann mit 2 x 50 cm³ Diisopropylether, um 3,2 g (RS)-N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzo[f]diazepin-3-yl)-N'-(1-oxoindanyl-6)-harnstoff zu erhalten, der bei etwa 270 ºC unter Zersetzung schmilzt.
- Das 6-Isocyanato-1-indanon kann auffolgende Weise hergestellt werden: Zu einer auf etwa -20 ºC abgekühlten Suspension von 1,6 g 6-Amino-1-indanon und von 0,2 g Tierkohle in 30 cm³ Toluol gibt man innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 1,6 g Bis(trichloromethyl)-carbonat in 20 cm³ Toluol bei einer Temperatur von etwa -20 ºC. Man läßt wieder auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann erhitzt man 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 110 ºC. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt und ergibt 1,9 g 6-Isocyanato-1-indanon, das bei 72 ºC schmilzt.
- Das 6-Amino-1-indanon kann gemäß der von C. K. Ingold und H. A. Piggot, J. Chem. Soc., 123, 1469 (1923) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Zu einer Lösung von 1,9 g (RS)(E)-Ethyl-2-j3,4-Dihydro-6-[3- (2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido3-2H-benzopyranyliden-4}-acetat in 40 cm³ Pyridin gibt man 70 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung, dann erhitzt man auf eine Temperatur von etwa 100ºC während 2 Stunden. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC engt man unter vermindertem Druck (1,2 kPa) ein. Der Rückstand wird mit 100 cm³ Wasser verdünnt und mit 100 cm³ Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung auf pH 1 gebracht und mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 200 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule von 2,5 cm Durchmesser, enthaltend 160 cm³ Siliziumdioxid, gereinigt, wobei mit 500 cm³ Dichlormethan, dann mit 2 l des Gemisches Dichlormethan- Methanol (98-2 in Volumen), dann 1 l des Gemisches Dichlormethan-Methanol (95-5 in Volumen), dann mit 2 l des Gemisches Dichlormethan-Methanol (93-7 in Volumen) eluiert wird, und Fraktionen von 250 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 1 und 5,5 l werden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergeben 0,33 g eines gelben Feststoffs. Durch Umkristallisieren aus 25 cm³ Diisopropylether erhält man 0,26 g (RS)(E)-2-{3,4-Dihydro-6-[3-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl- 4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-2H-benzopyranyliden-4}- essigsäure, die bei 250 ºC schmilzt.
- Das (RS)(E)-Ethyl-2-{3,4-dihydro-6-[3-(2,3-dihydro-1-methyl- 2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-2H-benzopyranyliden-4}-acetat kann auffolgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2 g (RS)-3-Amino-1-methyl-2-oxo- 5-phenyl-1,4-benzo[f]diazepin in 25 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 2,1 g (E)-Ethyl- 2-(3,4-dihydro-6-isocyanato-2H-benzopyranyliden-4)-acetat in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC wird das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt und in 50 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann zur Trockne eingedampft, um 3,4 g Produkt in Form einer ockerfarbenen Meringe zu ergeben. Durch Kristallisation aus 40 cm³ Ethylacetat erhält 2,4 g (RS)(E)-Ethyl-2-i3,4-dihydro-6-[3-(2,3- dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3- yl)-ureido]-2H-benzopyranyliden-4}-acetat, das bei 230 ºC schmilzt.
- Das (E)-Ethyl-2-(3,4-dihydro-6-isocyanato-2H-benzopyranyliden-4)-acetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Suspension von 2,4 g (E)-Ethyl-2-(6-amino-3,4-dihydro- 2H-benzopyranyliden-4)-acetat und von 0,1 g Tierkohle in 45 cm³ Toluol, die auf eine Temperatur von etwa -20 ºC abgekühlt ist, gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,52 g Bis(trichloromethyl)-carbonat in 20 cm³ Toluol. Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa -20 ºC bringt man 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 110 ºC, bevor auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt wird. Man filtriert über Celite und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne ein, um 2,7 g (E)-Ethyl-2-(3,4-dihydro- 6-isocyanato-2H-benzopyranyliden-4)-acetat in Form eines Öls zu erhalten, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Ethyl-2-(6-amino-3,4-dihydro-2H-benzopyranyliden-4)- acetat kann auffolgende Weise hergestellt werden: Eine Suspension von 3,4 g (E)-Ethyl-2-(6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyranyliden-4)-acetat und von 2,7 g Eisenpulver in 90 cm³ 50%igem wäßrigen Ethanol wird mit 2,7 cm³ einer 12N wäßrigen Salzsäurelösung versetzt. Man erhitzt auf eine Temperatur von etwa 80 ºC während 1 Stunde, dann kühlt man auf eine Temperatur von etwa 50 ºC ab. Man filtriert über Celite und wäscht mit 20 cm- Ethanol, dann mit 20 cm³ Wasser, dann dampft man unter vermindertem Druck (2,7 kPa) ein. Man säuert mit 25 cm³ einer N Salzsäurelösung auf pH 1 an und wäscht mit 100 cm³ Diethylether. Man macht die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 alkalisch und extrahiert mit 200 cm³ Ethylacetat. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Filtrat ein um 2,5 g (E)-Ethyl-2-(6-amino-3,4-dihydro-2H-benzopyranyliden-4)-acetat zu erhalten, das bei 97 ºC schmilzt.
- Das (E)-Ethyl-2-(6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyranyliden- 4)-acetat kann auffolgende Weise erhalten werden: In eine mit Argon gespülte Apparatur führt man 9,9 g einer 60%igen Natriumhydridsuspension in Öl ein. Das Öl wird durch zwei Waschungen mit 100 cm³ Hexan entfernt. Man gibt 200 cm³ Tetrahydrofuran zu und dann bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gießt man innerhalb von 30 Minuten 62 cm³ Triethylphosphonoacetat ein. Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gießt man 12 g 3,4-Dihydro-6-nitro-2H-benzopyran- 4-on ein. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC engt man das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck (2,7 kPa) ein, verdünnt mit 500 cm³ Wasser und extrahiert mit 2 x 200 cm³ Ethylacetat. Die organischen Phasen werden gesammelt und mit 500 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das auf einer Säule von 6 cm Durchmesser, enthaltend 800 cm³ Siliziumdioxid, chromatographiert wird, wobei mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (93-7 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 200 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 1 l und 2,2 l werden gesammelt und zur Trockne eingedampft, um 3,5 g (E)-Ethyl-2-(6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyranyliden-4)-acetat zu ergeben, das bei 135 ºC schmilzt.
- Das 3,4-Dihydro-6-nitro-2H-benzopyran-4-on kann nach der von C. D. Hurd und S. Hayao, J. Amer. Chem. Soc., 76, 5065 (1954) beschriebenen Methode erhalten werden.
- Eine Lösung von 3,5 g (RS)(E)-tert-Butyl-3-{3-[2,3-Dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4- benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-2-phenylmethylenaminooxyacetat in 15 cm³ Trifluoroessigsäure wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Man engt das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck (2,7 kPa) ein. Der Rückstand wird in 50 cm³ Wasser aufgenommen und mit 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein, um 3 g gelbes Öl zu erhalten. Durch Kristallisation aus 40 cm³ Isopropylacetat erhält man 1-6 g (RS)(E)-3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin- 1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- 2-phenylmethylenaminooxyessigsäure, die bei 175 ºC schmilzt.
- Das (Rs)(E)-tert-Butyl-3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3- yl]-ureido}-2-phenylmethylenaminooxyacetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,8 g (RS)-3- Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 30 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 2,35 g (E)-tert-Butyl-3-isocyanato-phenylmethylenaminooxyacetat in 25 cm³ Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20 ºC stehen. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über einer Säule von 4 cm Durchmesser, enthaltend 400 cm³ Siliziumdioxid, gereinigt, wobei zunächst mit 500 cm³ des Gemisches Ethylacetat- Cyclohexan (40-60 in Volumen) dann mit 500 cm³ des Gemisches Ethylacetat-Cyclohexan (50-50 in Volumen) und dann mit 1 l des Gemisches Ethylacetat-Cyclohexan (60-40 in Volumen), dann mit 500 cm³ des Gemisches Ethylacetat-Cyclohexan (80-20 in Volumen) dann mit reinem Ethylacetat eluiert wird, wobei Fraktionen von 200 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 2,2 l und 3 l werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um 3,5 g (RS)(E)-tert-Butyl-3-[3-[2,3-dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-2-phenylmethylenaminooxyacetat in Form einer Meringe zu ergeben, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-tert-Butyl-3-isocyanatophenylmethylenaminooxyacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 6,2 g (E)-tert-Butyl-3-aminophenylmethylenaminooxyacetat in 100 cm³ Toluol gibt man 0,6 g Tierkohle, man kühlt diese Suspension auf eine Temperatur von etwa -30 ºC ab, dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 3 cm³ Trichloromethylchlorformiat in 5 cm³ Toluol zu und läßt auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wieder erwärmen, bevor 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 110 ºC erhitzt wird. Man kühlt auf eine Temperatur von etwa 20 ºC ab und filtriert über Celite. Der Niederschlag wird mit 25 cm³ Toluol gewaschen und die Toluolphasen werden gesammelt und zur Trockne eingeengt (2,7 kPa). Man erhält so 6,8 g (E)- tert-Butyl-3-isocyanatophenylmethylenaminooxyacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-tert-Butyl-3-aminophenylmethylenaminooxyacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 7,5 g (E)-tert-Butyl-3-nitrophenylmethylenaminooxyacetat in 100 cm³ Ethanol gibt man 0,75 g Platindioxid. Die Suspension wird 45 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (128 kpa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm³ Wasser aufgenommen und mit 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man das Filtrat zur Trockne ein, um 6,2 g (E)-tert-Butyl-3-aminophenylmethylenarninooxyacetat in Form eines Öls zu erhalten, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-tert-Butyl-3-nitrophenylmethylenaminooxyacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: 1,3 g einer 60%igen Natriumhydriddispersion in Öl werden mit 2 x 50 cm³ Hexan gewaschen, wobei unter einer Argonatmosphäre gearbeitet wird. Man gibt 100 cm³ Tetrahydrofuran zu, dann kühlt man auf eine Temperatur von etwa 5 ºC ab. Man gibt innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 4,98 g (E)-3-Nitrobenzaldoxim in 20 cm³ Tetrahydrofuran zu, dann rührt man 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Man gießt dann innerhalb 15 Minuten 5 ccm tert- Butyl-2-bromoacetat ein und rührt bei einer Temperatur von etwa 25 ºC. Man gießt 200 cm³ Wasser und 100 cm³ Ethylacetat ein. Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit 100 cm³ Wasser. Man trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt das Filtrat zur Trockne ein (2,7 kPa), um das (E)-tert-Butyl-3-nitrophenylmethylenaminooxyacetat zu erhalten, das bei 110 ºC schmilzt.
- Das (E)-3-Nitrobenzaldoxim kann nach der von S. Gabriel, Ber., 16, 1997 (1883) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Eine Suspension von 1,3 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren (50:50) der (RS)-{1-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenyl}-1-ethoxycarbonyl-methylen}-2-aminooxyessigsäure in 15 cm³ Ethanol, 3,8 cm³ 1N Natriumhydroxid und 5 cm³ Wasser wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt und mit 50 cm³ Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit 30 cm³ Diethylether gewaschen, dann mit 5 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 50 cm³ Ethylacetar, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 cm³ ein, bevor mit 40 cm³ Diisopropylether verdünnt wird. Durch Filtrieren erhält man 0,63 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren (50:50) der (RS)- 2-{3-{3-[(2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}- 2-(carboxymethyloxyimino)-essigsäure, das bei 190 ºC schmilzt.
- Das Gemisch der Z- und E-Isomeren (50:50) der (RS)-{1-{3- {3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-1-ethoxycarbonyl-methylen}-2-aminooxyessigsäure kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 1,45 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren (50:50) von (RS)-Ethyl-2-{3-{3-[(2,3- Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1-H- 1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-(2-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino)-acetat in 30 cm³ Trifluoroessigsäure wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Man engt das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck ein (2,7 kPa) ein. Der Rückstand wird in 50 cm³ Diisopropylether aufgenommen, um 1,35 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieser Feststoff wird in Gegenwart von 1 g Natriumhydrogencarbonat in 50 cm³ Wasser gelöst und die organische Phase wird rasch mit 50 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1N wäßriger Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Durch Extraktion mit 100 cm³ Ethylacetat, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne erhält man 1,3 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren(50:50) der (RS){1-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5- phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-1-ethoxycarbonyl-methylen}-2- aminooxyessigsäure, die bei etwa 150 ºC schmilzt.
- Das Gemisch der Z- und E-Isomeren (50:50) von (RS)-Ethyl-2- {3-{3[(2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-2- (tert-butoxycarbonylmethyloxyimino)-acetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 1,45 g 3-Amino- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl- 1H-1,4-benzo[f]diazepin in 20 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 5 Minuten 1, 55 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren von Ethyl-3-isocyanato-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyiminophenylacetat in 10 cm³ Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Man gießt auf 50 cm³ Wasser und extrahiert mit 100 cm³ Ethylacetat. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) ein. Der Rückstand (2,2 g) wird durch Chromatographie auf einer Säule von 3,5 cm Durchmesser, enthaltend 200 cm³ Siliziumdioxid, gereinigt wobei mit dem Gemisch Dichlormethan-Methanol (97-3 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 250 cm³ und 400 cm³ werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um 1,45 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren (50:50) von (RS)-Ethyl-2-{3-{3-[(2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenyl}-2-(tert-butoxycarbonylmethyloxyimino)- acetat in Form einer Meringe zu ergeben, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Gemisch der Z- und E-Isomeren von Ethyl-3-isocyanato- alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino-phenylacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Suspension von 1,4 g (Z)-Ethyl-3-amino-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyiminophenylacetat und von 0,05 g Tierkohle in 30 cm³ trockenem Toluol, die auf eine Temperatur von etwa -20 ºC abgekühlt ist, gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 0,67 g Bis(trichloromethyl)-carbonat in 15 cm³ trockenem Toluol. Man läßt wieder auf eine Temperatur von etwa 20 ºC erwärmen, dann bringt man 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 110 ºC. Man kühlt auf eine Temperatur von etwa 20 ºC ab, filtriert über Celite, wäscht mit 3 cm³ trockenem Toluol und engt unter vermindertem Druck (1,2 kPa) zur Trockne ein, um 1,55 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren des Ethyl-3-isocyanato-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino-phenylacetats in Form eines Öls zu erhalten, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (Z)-Ethyl-3-amino-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino-phenylacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,61 g (Z)-Ethyl-3-nitro-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino-phenylacetat in 70 cm³ Ethanol gibt man 0,15 g Platindioxid. Die Suspension wird 40 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (128 kpa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt, um 2,3 g (Z)-Ethyl-3-amino- alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino-phenylacetat in Form eines Öls zu ergeben, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (Z)-Ethyl-3-nitro-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyiminophenylacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: In eine mit Argon gespülte Apparatur führt man 0,46 g einer 60 %igen Natriumhydriddispersion in Öl ein. Das Öl wird durch zwei Waschungen mit 40 cm³ Heptan entfernt. Man gibt 30 cm³ Tetrahydrofuran und dann 2,5 g (Z)-Ethyl-3-nitro-alpha-hydroxyimino-phenylacetat innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC zu. Nach 10 Minuten gibt man innerhalb von 10 Minuten 1,8 cm³ tert-Butyl-2-bromoacetat in 10 cm³ Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC verdünnt man mit 100 cm³ Ethylacetat und wäscht mit 100 cm³, dann 50 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne ein, um 3 g (Z)-Ethyl-3-nitro-alpha-tert-butoxy carbonylmethyloxyimino-phenylacetat in Form eines Öls zu erhalten, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (Z)-Ethyl-3-nitro-alpha-hydroxyimino-phenylacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 10 g Ethyl-3-nitrophenylglyoxylat in 250 cm³ Pyridin gibt man eine Lösung von 62 g Hydroxylaminhydrochlorid in 200 cm² Wasser und bringt 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100 ºC. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (1,2 kpa) eingeengt. Der Rückstand wird mit 250 cm³ Wasser verdünnt, und mit 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 1N wäßrigen Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wird durch Chromatographie auf einer Säule von 4 cm Durchmesser, enthaltend 500 cm³ Siliziumdioxid, gereinigt, wobei man mit dem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 100 cm³ sammelt. Die Fraktionen zwischen 1 l und 1,2 l werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, um 1,8 g (E)-Ethyl-3-nitro-alpha-hydroxyimino-phenylacetat in Form eines farblosen Öls zu ergeben; die Fraktionen zwischen 1,4 l und 1,6 l werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 2,5 g (Z)-Ethyl-3-nitro-alpha-hydroxyimino-phenylacetat in Form eines Feststoffs zu ergeben, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Ethyl-3-nitrophenylglyoxylat kann nach der von E. Adlerova, P. Vejdelkova und M. Protiva, Collection Czech. Chem. Commun., 29, 97-120 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Zu einer Lösung von 1,1 g S-(3-Aminobenzyl)-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion in 20 cm³ trockenem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 2 g (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in 15 cm³ trockenem Tetrahydrofuran. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gießt man 100 cm³ Ethylacetat ein und man extrahiert die organische Phase mit 50 cm³ Wasser, dann mit 35 cm³ einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit einer 2N wäßrigen Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert, dann mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Druck (4,1 MPa) auf einer Säule, enthaltend 300 g Siliziumdioxid, 55-105 Mikron, gereinigt, wobei mit dem Gemisch Dichlormethan-Methanol (97-3 in Volumen) eluiert wird. Die Fraktionen zwischen 1850 cm³ und 2500 cm³ werden vereinigt und zur Trockne eingedampft (2,7 kPa), um 1,3 g eines Rückstandes zu ergeben, der in 30 cm³ Diethylether aufgenommen wird. Man erhält so 1 g (RS)-5-{3-{3-[2,3-Dihydro-2- oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-benzyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4,6-dion, das bei 190 ºC schmilzt.
- Das (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Suspension von 2 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 0,03 g Tierkohle in 30 cm³ trockenem Toluol, die auf eine Temperatur von etwa -30ºC gekühlt ist, gibt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 0,82 g Bis(trichloromethyl)-carbonat in 15 cm³ Toluol. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa -30 ºC läßt man die Temperatur wieder auf etwa 20 ºC ansteigen, dann bringt man während 40 Minuten auf eine Temperatur von etwa 110 ºC. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC filtriert man über Celite, spült mit 5 cm³ trockenein Toluol und engt unter vermindertem Druck (1,2 kPa) ein, um 2,1 g (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1- (pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in Form einer Meringe zu erhalten, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 5-(3-Aminobenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion kann auffolgende Weise erhalten werden: Eine Suspension von 7 g 5-(3-Nitrobenzyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und von 0,2 g Palladium zu 10 % auf Kohle in 300 cm³ Ethanol wird 40 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (128 kpa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt, um 6,4 g Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Säule von 4 cm Durchmesser, enthaltend 200 cm³ Siliziumdioxid, gereinigt, wobei mit dem Gemisch Ethylacetat- Cyclohexan (60-40 in Volumen) eluiert wird, und Fraktionen von 60 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 180 cm³ und 360 cm³ werden vereinigt und zur Trockne eingeengt um 3,2 g eines Öls zu ergeben, das von neuem durch Chromatographie unter Druck (2,1 MPa) auf einer Säule, enthaltend 300 g Siliziumdioxid, 55-105 Mikron, gereinigt wird wobei mit dem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (60-40 in Volumen) eluiert wird. Die Fraktionen zwischen 1850 cm³ und 2550 cm³ werden vereinigt und zur Trockne eingedampft (2,7 kPa), um 1,3 g 5-(3-Aminobenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in Form eines Öls zu ergeben, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 5-(3-Nitrobenzyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion kann auffolgende Weise erhalten werden: Eine Lö.sung von 30,2 g 3-Nitrobenzaldehyd und von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan 4,6-dion in 400 cm³ Dimethylformamid wird 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Reaktionsmilieu wird mit 500 cm³ Ethylacetat verdünnt, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt (1,2 kPa), um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wird aus 100 cm³ Ethanol kristallisiert, um 26 g 5-(3-Nitrobenzyliden)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in Form eines Feststoffs zu ergeben, der bei 128 ºC schmilzt.
- Zu einer Lösung von 1,7 g (RS)-1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-pbenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 0,05 g N,N-4-Dimethylaminopyridin in 30 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 1,3 g (E)-Tetrabutylammonium-2-(3-aminophenyl)-ethylensulfonat in 30 cm³ Dichlormethan. Nach 18 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC erhitzt man 2 Stunden 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 60 ºC. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Säule von 3 cm Durchmesser, enthaltend 200 cm³ Siiiziumdioxid, chromatographiert, wobei mit dem Gemisch Dichlormethan-Ethanol (100-0, dann 95-5, dann 90-10, dann 80-20 in Volumen) eluiert wird. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um 1,37 g (RS)(E)-Tetrabutylammonium-2-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}- ethylensulfonat in Form einer braunen Meringe zu ergeben. Dieses Tetrabutylammoniumsalz wird in Gegenwart von 10 g Sulfonsäureharz (IRN-77) in 50 cm³ Methanol während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit 3 x 20 cm³ Methanol gewaschen. Das Filtrat wird in Gegenwart von 0,25 g Tierkohle gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 cm³ Methanol gelöst, mit 40 cm³ Ethanol verdünnt, dann 16 Stunden auf eine Temperatur von +5 ºC gekühlt. Man entfernt so 0,22 g eines Feststoffs. Das Filtrat wird mit 50 cm³ Ethylether verdünnt, um 0,31 g (RS)(E)-2- {3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5- phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-ethylensulfonsäure zu erhalten, die bei 250 ºC unter Zersetzung schmilzt.
- Das (RS)-1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann wie in Beispiel 10 für die Herstellung des (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepins beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 1,6 g (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin, von 0,89 g Bis(trichloromethyl)-carbonat und von 0,1 g Tierkohle in 25 cm³ Toluol. Man erhält so 1,71 g (RS)-1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Tetrabutylammonium-2-(3-aminophenyl)-ethylensulfonat kann auffolgende Weise hergestellt werden: Eine Lösung von (E)-Tetrabutylammonium-2-(3-nitrophenyl)ethylensulfonat in 30 cm³ Wasser und 30 cm³ einer 20 %igen Ammoniumsulfidlösung wird während 21 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann 2 Stunden 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 60 ºC erwärmt, dann 3,5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80 ºC erhitzt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (1,2 kPa) zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 60 cm³ Wasser aufgenommen, filtriert und mit 2 x 20 cm³ Wasser gewaschen, um einen braunen unlöslichen Stoff zu entfernen. Das Filtrat wird mit 7 x 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Man gibt 10 g Natriumdihydrogenphosphat zu, dann wird mit 3 x 100 cm³ Dichlormethan wieder extrahiert. Die Chlormethylenphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um 4,48 g (E)-Tetrabutylammonium-2-(3-aminophenyl)-ethylensulfonat in Form eines Öls zu ergeben, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Tetrabutylammonium-2-(3-nitrophenyl)-ethylensulfonat kann auffolgende Weise erhalten werden: Eine Suspension von 13,08 g (E)-Ethyl-2-(3-nitrophenyl)-ethylensulfonat in 25 cm³ 95 %iger Schwefelsäure und 4ccm Wasser wird während 5,5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 60 ºC gebracht. Das Reaktionsmilieu wird auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt, auf 225 cm³ Wasser gegossen und mit 100 cm³ Diethylether gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 cm³ Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit 16,35 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und mit 200 cm³ und dann 2 x 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 22,6 g (E)-Tetrabutylammonium-2-(3-nitrophenyl)-ethylensulfonat in Form eines Öls zu ergeben, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Ethyl-2-(3-nitrophenyl)-ethylensulfonat kann nach der von J. C. Carretero, M. Demillequand, L. Ghosez, Tetrahedron, 43, (21), 5125-34 (1987), beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie in Beispiel 11, jedoch ausgehend von 3,2 g (RS)-1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-isocyanato- 2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 12 g 5-(3-Aminobenzyl)-tetrazol in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,4 g (RS)-S-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-benzyl}-tetrazol, das bei 110 ºC schmilzt.
- Das 5-(3-Aminobenzyl)-tetrazol kann nach der in dem Patent WO 91/13907 beschriebenen Methode erhalten werden.
- Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 1 g (RS)(E)-Methyl-3-{3-[-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-alpha-hydroxyimino-phenylacetat und von 4,1 cm³ 1N Natriumhydroxid in einem Gemisch von 10 cm³ Ethanol und von 4 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 0,7 g (RS)(E)- 3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-alpha-hydroxyiminophenylessigsäure in Form eines Feststoffs, der bei 230 ºC schmilzt.
- Das (Rs)(E)-Methyl-3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3- dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- alpha-hydroxyimino-phenylacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Man arbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,5 g (RS)-1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 1,5 g (E)-Methyl-3-amino-alpha-hydroxyimino-phenylacetat in 30 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 2,9 g (RS)(E)-Methyl-3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-alpha-hydroxyimino-phenylacetat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Methyl-3-amino-alpha-hydroxyimino-phenylacetat kann auffolgende Weise erhalten werden: Man arbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben zur Herstellung des (Z)-Ethyl- 3-amino-alpha-tert-butoxycarbonylmethyloxyimino-phenylacetats, jedoch ausgehend von 3,4 g (E)-Methyl-3-nitro-alphahydroxyimino-phenylacetat und von 0,034 g Platindioxid in 20 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 2,9 g (E)-Methyl-3-amino-alpha-hydroxyimino-phenylacetat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (E)-Methyl-3-nitro-alpha-hydroxyimino-phenylacetat kann wie in Beispiel 9 zur Herstellung des (E)-Ethyl-3-nitro- alpha-hydroxyimino-phenylacetats beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 15 g Methyl-3-nitrophenylglyoxylat und von 10 g Hydroxylaminhydrochlorid in einem Gemisch von 250 cm³ Pyridin und von 30 cm³ Wasser während 30 Minuten bei 70 ºC. Nach der Behandlung erhält man 3,4 g (E)-Methyl-3-nitro- alpha-hydroxyimino-phenylacetat, das bei 140 ºC schmilzt, und 6,1 g (Z)-Methyl-3-nitro-alpha-hydroxyimino-phenylacetat, das bei 190 ºC schmilzt.
- Das Methyl-3-nitrophenylglyoxylat kann nach der von E. Adlerova, P. Vejdelkova, M. Protiva, Collection Czech. Chem. Commun., 29, 97-120 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,6 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und von 10 cm³ Trifluoressigsäure. Nach der Behandlung erhält man 0,39 g (RS)-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)2,3-dihydro-5-(2- fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio}-essigsäure, die bei 194 ºC schmilzt.
- Das (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat kann wie in Beispiel 5 zur Herstellung des (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetats beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 0,53 g tert-Butyl-(3-isocyanato- phenylthio)-acetat und von 0,7 g (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H- 1,4-benzo[f]diazepin in 25 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,6 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo- 1H-l,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro- 5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann wie in Beispiel 5 zur Herstellung des (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepins beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 2,5 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxyimino-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 0,6 g Ruthenium zu 5 % auf Kohle in 60 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 0,77 g (RS)-3-Amino-1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1-H-benzo[f]diazepin in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxyimino-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann wie in Beispiel 5 zur Herstellung von 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-3-hydroxyamino-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 5,7 g 1- (N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)- 2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin, von 3,47 g Kalium-tert-butylat und von 2,3 cm³ Isopentylnitrit in 200 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 5,1 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxyimino-2-oxo- 1H-1,4-benzo[f]diazepin, das bei 190 ºC schmilzt.
- Das 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann wie in Beispiel 5 zur Herstellung des 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepins beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 5,08 g 2,3-Dihydro- 5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin, von 3,43 g N,N-Diethyl-2-chloroacetamid, von 0,33 g Kaliumjodid und von 8,3 g Kaliumcarbonat in 60 cm³ trockenem Dimethylformamid. Nach der Behandlung erhält man 5,8 g 1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]- diazepin in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das 2,3-Dihydro-5-(2-fluorophenyl-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin kann nach der von L. H. Sternbach, R. J. Fryer, W. Metlesics, E. Reeder; G. Sach, G. Saucy und A. Stempel, J. Org. Chem., 27, 3788-3796 (1962) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von 1,4 g (RS)-tert-Butyl-{4-{3-[2,3dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und von 5,6 cm³ Trifluoressigsäure, so erhält man 0,49 g (RS)-{4-{3-[2,3-Dihydro-1- (3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, die bei 214 ºC schmilzt.
- Das (RS)-tert-Butyl-{4-{3-[2,3-dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von (RS)-tert-Butyl-{3-{3- [2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,64 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)- carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 1,1 g tert-Butyl-(4-isocyanato-phenylthio)-acetat. Man erhält so 1,42 g (RS)-tert-Butyl-{4-{3-[2,3dihydro-1-(3,3- dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzo[f]dazepin-3-yl]ureido-phenylthio}acetat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das tert-Butyl-(4-isocyanatophenylthio)-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von tert- Butyl-(3-isocyanato-phenylthio)-acetat beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,1 g tert-Butyl-(4-aminophenylthio)-acetat, von 1,6 cm³ Trichloromethylchlorformiat und von 0,26 g Kohle. Man erhält so 2,3 g tert-Butyl-(4-isocyanato-phenylthio)-acetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das tert-Butyl-(4-aminophenylthio)-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von tert-Butyl- (3-aminophenylthio)-acetat beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5 g 4-Aminothiophenol und von 7,8 cm³ tert-Butylbromoacetat. Man erhält so 7,45 g tert-Butyl-(4- aminophenylthio)-acetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,8 g (RS)-Ethyl-(E)-3-{3-{3-[2,3-dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-2-propenoat und von 1,6 cm³ einer normalen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, und man erhält 0, 51 g (E)-3-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenyl}-2-propensäure, die bei 216 ºC schmilzt.
- Das (RS)-Ethyl-(E)-3-{3-{3-[2,3-dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenyl}-2-propenoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 für die Herstellung des (RS)-Ethyl-(E)-3-{3-{3- [1-(N-methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-2-propenoats beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,7 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 0,9 g (E)-Ethyl-3-(3-isocyanatophenyl)-propen-2-oat. Man erhält so 0,85 g (RS)-Ethyl-(E)-3-{3-{3-[2,3-Dihydro-1-(3,3-dimethyl-piperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5 phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenyl}-2-propenoat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2 g (RS)-tert-Butyl-{4-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und von 8 cm³ Trifluoroessigsäure, so erhält man 1,06 g (RS)-{4-{3-[2,3-Dihydro-2- oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, die bei 190 ºC schmilzt.
- Das (Rs)-tert-Butyl-{4-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3- dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl- 1H-l,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetats beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,3 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)- carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 5,1 g tert- Butyl-(4-isocyanatophenylthio)-acetat. Man erhält so 2 g (RS)- tert-Butyl-{4-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Wenn man wie in Beispiel 10 arbeitet, jedoch ausgehend von 2 g (RS)-3-Isocyanato-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin und von 2,9 g (RS)-Tetrabutylammonium- 1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat, so erhält man 1,4 g eines Gemisches der Isomeren (RS)-Kalium-1-{3-{3-((RS)-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1-methyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]- phenyl}-ethansulfonat, das bei 258 ºC schmilzt.
- Das (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat kann wie in Beispiel 2 für die Herstellung des Tetrabutylammonium-3-aminophenylmethansulfonats beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21 g (RS)-tert-Butylammonium-1- (3-nitrophenyl)-ethansulfonat und von 0,9 g Palladium zu 5 % auf Kohle in 300 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 19 g (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-nitrophenyl)-ethansulfonat kann in folgender Weise hergestellt werden: Ein Gemisch von 10,4 g (RS)-3-(1-Bromoethyl)-nitrobenzol und von 8, 5 g Natriumhydrogensulfit in 109 cm³ Wasser wird bei einer Temperatur von etwa 70 ºC während 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die Lösung in 1 l einer wäßrigen Lösung von 89 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegossen und mit 3 x 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 21 g (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-nitrophenyl)-ethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das (RS)-3-(1-Bromoethyl)-nitrobenzol kann nach der von T. Y. Shen, N. P. Jensen, D. H. Minsker im Patent DE 23 31 292 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Das (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin kann in analoger Weise wie in Beispiel 10 für die Herstellung des (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-2- oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepins beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin, von 0,09 g Kohle und von 0,91 cm³ Trichloromethylchlorformiat. Man erhält so 2,13 g (RS)-2,3-Dihydro-3-isocyanato-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1 g (+ )-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und von 4 cm³ Trifluoroessigsäure, so erhält man 0,6 g (+)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]- diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, deren Drehvermögen [α]20D = +33,7º (c = 0,994; Methanol) ist.
- Das (+ )-tert-Butyl-{3-{3-L2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat kann auffolgende Weise erhalten werden: 2 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- 1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat werden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über 400 g eines Trägers, bestehend aus Siliziumdioxid umhüllt von Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenyl)-carbamat, hergestellt gemäß J. Amer. Chem. Soc., 106, 5357 (1984) und in einer Säule von 23 cm Länge und 6 cm Durchmesser enthalten, mit Ethanol als mobiler Phase bei einem Verbrauch von 35 cm³/min getrennt, wobei nacheinander eluiert wird:
- - 1 g (+)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl3-ureido}-phenylthio}-acetat, dessen Drehvermögen [α]20D = +32,6º (c = 0,994; Methanol) beträgt dann
- - 0,840 g eines Gemisches, das unter den gleichen Bedingungen zurückgeführt wird, um 0,7 g (-)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3- dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H- 1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat zu ergeben, dessen Drehvermögen [α]20D = -32,6º (c = 0,614; Methanol) beträgt.
- Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,7 g (-)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5- phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat und von 3 cm³ Trifluoroessigsäure, so erhält man 0,4 g (-)-{3-{3-[2,3-Dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4- benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, deren Drehvermögen [α]20D = -33,7º (c = 0,961; Methanol) beträgt.
- Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,4 g eines Gemisches der Isomeren des tert-Butyl-{3-{3- [(RS)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsulfinyl}-acetats und von 3 cm³ Trifluoroessigsäure, so erhält man nach Umkristallisieren aus Isopropanol 0,138 g eines Gemisches der Isomeren der (RS)-{3-{3-[(RS)-2,3-Dihydro-2-oxo- 5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]- diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsulfinyl}-essigsäure, das bei 180 ºC schmilzt.
- Das Gemisch der Isomeren des (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[(RS)-2,3- dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl- 1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsulfinyl}-acetats kann auffolgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat in 16 cm³ Methanol gibt man eine Lösung von 3,7 g Oxon in 22 cm³ Wasser. Die Suspension wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, filtriert und der Feststoff mit 2 x 10 cm³ Wasser und dann 2 x 10 cm³ Diethylether gewaschen. Durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) eluiert man nacheinander:
- - 10,5 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3- yl]-ureido}-phenylsulfonyl}-acetat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird, dann
- - 0,4 g eines Gemisches des (RS)-tert-Butyl-{3-{3- [(RS)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsulfinyl}- acetats in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 1 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3- yl]-ureido}-phenylsulfonyl}-acetat und von 8 cm³ Trifluoroessigsäure, und man erhält 0,61 g (RS)-{3-{3-[2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsulfonyl}-essigsäure, die bei 210 ºC schmilzt.
- Zu einer Suspension von 1,4 g eines Gemisches der Isomeren des Ethyl-2-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin- 1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio}-propionats in 140 cm³ Ethanol gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 0,091 g Lithiumhydroxidhydrat in 11 cm³ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird während 72 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Wasser verdünnt und durch eine wäßrige 1N Salzsäurelösung auf pH 1 gebracht. Der ausfallende Feststoff wird filtriert, mit 2 x 10 cm³ Wasser und dann mit 2 x 10 cm³ Diethylether gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol und Schlagen in Acetonitril erhält man 0,64 g eines Gemisches der Isomeren der (RS)-2-(3-{3-[(RS)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureidoi-phenylthio}-propionsäure vom Schmelzpunkt 184 ºC.
- Das Gemisch der Isomeren des Ethyl-2-{3-{3-[2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-propionats kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des (RS)- tert-Butyl-{3-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}- phenylthio]-acetats beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 1,6 g (RS)-3-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-- (pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 1,1 g Ethyl-2-(3-isocyanatophenylthio)-propionat. Man erhält so 1,7 g des Gemisches der Isomeren des Ethyl-2-{3-{3- [2-3-dihydro-2-oxo-S-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-propionats in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Ethyl-2-(3-isocyanato-phenylthio)-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des tert- Butyl-(3-isocyanato-phenylthio)-acetats beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 1 g Ethyl-2-(3-aminophenylthio)- propionat, von 0,54 cm³ Trichloromethylchlorformiat und von 0,09 g Kohle. Man erhält so 1,18 g Ethyl-2-(3-isocyanato- phenylthio)-propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Ethyl-2-(3-aminophenylthio)-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung des tert-Butyl- (3-aminophenylthio)-acetats beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,25 g 3-Aminothiophenol und von 18,5 cm³ Ethyl-2-trifluoromethylsulfonyloxypropionat und von 10,2 g Kaliumcarbonat in 200 cm³ Acetonitril. Man erhält so 4,04 g Ethyl-2-(3-aminophenylthio)-propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das Ethyl-2-trifluoromethylsulfonyloxypropionat kann nach der von U. Burkard, F. Effenberger, Chem. Ber., 119, 1594 (1986) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- 2,74 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]- ureido}-phenylthio}-acetat werden langsam in 12 cm³ Trifluoroessigsäure gelöst. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gibt man 50 cm³ Methanol zu und rührt 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Man erhält eine Suspension, die filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das auf einer Säule von 4 cm Durchmesser, enthaltend 600 cm³ Siliziumdioxid, chromatographiert wird, wobei zunächst mit 500 cm³ Dichlormethan, dann mit einem Gemisch von Dichlormethan-Methanol (93-3 in Volumen) eluiert wird und wobei Fraktionen von 125 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen zwischen 2625 cm³ und 3125 cm³ werden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergeben 1,4 g Feststoff. Durch Umkristallisieren aus 50 cm³ wäßrigem Methanol (80-20 in Volumen) erhält man 0,93 g (RS)-tert-Butyl-{3-{3-[1-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin- 3-yl]-ureido}-phenylthio}-acetat in Form eines weißen Feststoffs, der bei 198 ºC schmilzt.
- Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch ausgehend von 2 g (RS)-1-(N,N-Diethylaminocarbonylmethyl)-2,3-dihydro- 3-isocyanato-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin und von 0,92 g N-[(3-Aminophenyl)-methyl]-acetohydroxamsäure in 40 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,24 g (RS)-N- {{3-{3-[1-(N,N-Diethylaminocarbonylmethyl)-2,3-dihydro-2- oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}- methyl}-acetohydroxamsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 186 ºC schmilzt.
- Die N-[(3-Aminophenyl)-methyl]-acetohydroxamsäure kann wie in Beispiel 2 für die Herstellung des Tetrabutylammonium-3- aminophenylsulfonats beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,92 g N-[(3-Nitrophenyl)-methyl]-acetohydroxamsäure und von 0,2 g Palladium zu 10 % auf Kohle in 100 cm³ Methanol. Nach der Behandlung erhält man 1,73 g N-[(3-Aminophenyl)-methyl]-acetohydroxamsäure in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Die N-[(3-Nitrophenyl)-methyl]-acetohydroxamsäure kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 3,55 g N-Acetoxy-N-[(3-nitrophenyl)-methyl]-acetamid in 120 cm³ Methanol gibt man bei einer Temperatur von 25 ºC 22 cm² einer wäßrigen 17N Ammoniaklösung zu. Das Reaktionsmilieu wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 2,46 g N-[(3-Nitrophenyl)- methy]-acetohydroxamsäure mit dem Schmelzpunkt 80 ºC.
- Das N-Acetoxy-N-[(3-nitrophenyl)-methyl]3-acetamid kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 3,35 g N- [(3-Nitrophenyl)-methy]-hydroxylamin in 8 cm³ Essigsäureanhydrid und 80 cm³ Essigsäure wird während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 25 ºC wird das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Diethylether gelöst und die organische Phase wird mit 50 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 3,55 g N-Acetoxy-N-[(3-nitrophenyl)-methy]-acetamid in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Das N-[(3-Nitrophenyl)-methy]-hydroxylamin kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 5 g 3-Nitrobenzaldoxim in 120 cm³ Essigsäure gibt man in Anteilen innerhalb 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC 3,78 g Natriumcyanoborhydrid. Das Reaktionsmilieu wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann in ein Gemisch von 500 cm³ Ethylacetat und 150 cm³ einer 30 %igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gegossen. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 3 x 500 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf 200 cm³ Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (98-2 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 3,43 g N-[(3-Nitrophenyl)-methyl]-hydroxylamin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Salzes in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, worin sie mit jedem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg verwendet werden.
- Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid unter einem Argonstrom vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glyzerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
- Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Trager kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, emulgierende, dispergierende und stabilisierende Mittel. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptisches Filtrieren, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Milieu gelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, welche außer dem Wirkstoff Exzipienten wie Kakaobutter, semisynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
- Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Präparate zur Mund- und Rachenbehandlung, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von Zuständen, die an CCK und an Gastrin auf dem Niveau des Nervensystems und des Gastrointestinaltrakts gebunden sind. Diese Zusammensetzungen können demnach bei der Behandlung oder Vorbeugung von Psychosen, Panikanfällen, Angstzuständen, Parkinson'scher Krankheit, späte Diskynäsie, des reizbaren Colon-Syndroms, der akuten Pankreatitis, von Geschwüren, Störungen der Intestinalmotilität, gewissen für CCK sensiblen Tumoren, Gedächtnisschwächen, als Analgetika, als potenzierendem Mittel der analgetischen Wirkung von analgetischen narkotischen und nichtnarkotischen Arzneimitteln, beim Abstillen bei chronischen Behandlungen oder Medikamenten- und Alkoholmißbrauch, als Appetitregulatoren und zur Steuerung der Konstriktion der Augenpupille angewandt werden.
- Die Dosierungen hängen vom gewünschten Effekt, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungswege ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,05 g und 1 g pro Tag auf oralem Wege für einen Erwachsenen mit Einmaldosierungen, die von 10 mg bis 500 mg Wirkstoff gehen können. Ganz allgemein wird der Arzt die geeignete Posologie im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle anderen dem Patienten eigenen Faktoren bestimmen.
- Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäßezusammensetzungen:
- Man stellt nach der üblichen Technik Gelatinekapseln her, die 50 mg Wirkstoff enthalten, mit der folgenden Zusammensetzung:
- (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-y1]-ureido}-phenylthio}-essigsäure 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- kolloidales Siliziumdioxid 1 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her, die 50 mg Wirkstoff enthalten, mit der folgenden Zusammensetzung:
- (RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3- dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 22 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- kolloidales Siliziumdixoid 2 mg
- Gemisch aus 2-Hydroxymethylcellulose, Glyzerin, Titanoxid (72 - 3,5 - 24,5) gibt eine umhüllte
- Tablette, fertiggestellt auf 245 mg
- Man stellt eine injizierbare Lösung her, die 10 mg Wirkstoff enthält, mit der folgenden Zusammensetzung:
- (RS)(E)-3-{3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-3- phenyl-2-propensäure 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0,06 cm³
- Natriumbenzoat 80 mg
- 95 %iges Ethanol 0,4 cm³
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglykol 1,6 cm³
- Wasser, zum Auffüllen auf 4 cm³
Claims (13)
1. Verbindungen der Formel
worin
- R&sub1; einen Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-,
Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Hydroxy- oder Cyanorest bedeutet,
R&sub2; einen Alkylrest oder eine Kette -CH(R&sub5;)-CO-R&sub6;
darstellt, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-,
Alkoxycarbonyl- oder Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls
substituiert ist (durch einen oder mehrere Substituenten
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio- und Nitroresten), und R&sub6; bedeutet einen Alkoxy-,
Cycloalkyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist (durch
mindestens einen Alkylrest), Cycloalkylalkyloxy,
Phenylalkyloxy, Polyfluoroalkyloxy, Cinnamyloxy, einen Rest -NR&sub7;R&sub8;,
worin R&sub7; und R&sub8;, die identisch oder verschieden sind, ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, Phenyl gegebenenfalls
substituiert (durch einen oder mehrere Substituenten
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und
Alkylthioresten), Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Indanyl,
Phenylalkyl oder auch bilden R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten
oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heterozyklus,
enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere
Heteroatome (O, S, N) und gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-,
Dialkylcarbamoyl-, Phenylrest(e) oder einen spiromonocyclischen
Ring, gebildet durch Kombination eines Atoms des Heterozyklus
mit 4 oder 5 anderen Kohlenstoffatomen, wovon eines oder
mehrere dieser letzteren gegebenenfalls durch Heteroatome (O,
S, N) ersetzt sein können,
R&sub3; bedeutet (a) einen Phenylrest substituiert durch
einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Resten
-alk-SO&sub3;H, -alk-PO&sub3;H&sub2;, -CH=NOH -CH=NO-alk-COOX,
-S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX, -CH=CH-COOX,
-alk-CO-NHOH, -C(=NOH)-COOX, -alk-N(OH)-alk, alk-SO&sub2;H, -CH=CH-SO&sub3;H,
-C(COOX)=N-O-alk-COOX, Tetrazolylalkyl oder eine Gruppe der
Formel
oder (b) einen Ring der Formel
worin R&sub9; einen Rest =NOX, =NO-alk-COOX, =CH-COOX, -alk-COOX,
-alk-SO&sub2;H oder -alk-SO&sub3;H bedeutet, R&sub1;&sub0; bedeutet
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Methylen- oder
Alkyliminorest, und R&sub1;&sub1; bedeutet einen Methylen- oder
Ethylenrest,
- R&sub4; bedeutet einen Pyridylrest oder Phenyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy-,
Hydroxy-, Carboxy- und Nitroresten,
- alk bedeutet einen Alkyl- oder Alkylenrest,
- X bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
mit Ausnahme der Verbindungen, für die R&sub1; ein
Wasserstoffatom oder 1 oder 2 Halogenatome oder Methyl bedeutet, R&sub2;
einen Alkylrest oder -CH(R&sub5;)-CO-R&sub6; bedeutet, worin R&sub5;
ein Wasserstoffatom und R&sub6; einen Pyrrolidin-1-ylrest
darstellt, R&sub3; einen Phenylrest substituiert in 3-Stellung
durch einen Rest Tetrazolyl-5-methyl und R&sub4; einen
Phenylrest gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei
Halogenatome oder Methyl darstellt,
wobei die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyreste und die Alkyl-,
Alkylen- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader
oder verzweigter Kette enthalten und die Cycloalkylteile und
-reste 3 bis 12 kohlenstoffatome enthalten,
sowie ihre Salze, ihre Racemate und Enantiomeren, wenn sie
mindestens ein asymmetrisches Zentrum enthalten.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die R&sub7;
und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Heterozyklus bilden, ausgewählt unter den Ringen
Piperidino, Perhydroazepin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-1, Pyrrolidin-1-yl,
1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-2, Morpholino, Thiomorpholino oder Indolyl-1,
wobei diese Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Alkylreste substituiert sein können, ihre Salze, ihre
Racemate und Enantiomeren.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die R&sub1;
ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub2; einen Alkylrest oder
-CH(R&sub5;)COR&sub6; darstellt, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom
bedeutet und R&sub6; einen Rest -NR&sub7;R&sub8; bedeutet, worin R&sub7;
und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, R&sub3; bedeutet (a) einen
Phenylrest substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten ausgewählt unter den Resten -alk-SO&sub3;H, -alk-PO&sub3;H&sub2;,
-CH=NOH, -CH=NO-alk-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-
alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-CO-NHOH, -C(=NOH)-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk,
-alk-SO H -CH=CH-SO H -C(COOX)=N-O-alk-COOX,
Tetrazolylalkyl oder eine Gruppe der Formel
oder (b) einen Ring der Formel
worin R&sub9; einen Rest =NOX, =NO-alk-COOX, =CH-COOX, -alk-COOX,
-alk-SO&sub2;H oder -alk-SO&sub3;H bedeutet, R&sub1;&sub0; bedeutet
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Methylen- oder
Alkyliminorest, und R&sub1;&sub1; bedeutet einen Methylen- oder
Ethylenrest und R&sub4; bedeutet einen Phenylrest.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 3, für die
-NR&sub7;R&sub8; einen Pyrrolidin-1-ylring oder Piperidino bedeutet,
wobei diese Ringe nicht substituiert sind oder substituiert
sind durch einen oder mehrere Alkylreste, ihre Salze, ihre
Racemate und Enantiomeren.
5. Die folgenden Verbindungen:
(RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
(RS)-3-[3-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-phenylmethansulfonsäure,
(RS)-3-{3-[1-(N-Methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-2-oxo-5-
phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido-
3-phenyl-2(E)-propensäure
(RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-
phenylthio}-essigsäure,
(RS)-{3-{3-[1-(N,N-Diethyl-carbamoylmethyl)-2,3-dihydro-2-
oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
(RS)-(E)-N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-N'-(1-hydroxyimino-6-indanyl)-harnstoff,
(RS)-(E)-2-{3,4-Dihydro-6-[3-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-
5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-2H-benzopyran
nyliden-4}-essigsäure,
(RS)-(E)-3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-2-phenylmethylenaminooxy-essigsäure,
(RS)-2-{3-{3-[(2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenyl}-
2-(carboxymethyloxyimino)-essigsäure,
(RS)-5-{3-{3-L2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-benzyl}-
2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion,
(RS)-(E)-2-{3-{3-[1-(N,N-Diethylcarbamoylmethyl)-2,3-dihydro-
2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido]-phenyl}-
ethylensulfonsäure,
(RS)-5-{3-{3-[1-(N,N-Diethyl-carbamoylmethyl)-2,3-dihydro-
2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-benzyl}-
tetrazol,
(RS)-(E)-3-{3-[1-(N,N-Diethyl-carbamoylmethyl)-2,3-dihydro-
2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-alphahydroxyimino-phenylessigsäure,
(RS)-{3-{3-[1-(N,N-Diethyl-carbamoylmethyl)-2,3-dihydro-5-
(2-fluorophenyl)-2-oxo-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-
phenylthio}-essigsäure,
(RS)-{4-{3-[2,3-Dihydro-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido]}phenylthio}-essigsäure,
(RS)-(E)-3-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-
phenyl}-2-propensäure,
(RS)-{4-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
(RS)-Kalium-1-{3-[3-((RS)-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-methyl-
1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl)-ureido]-phenyl}-ethansulfonat,
(+)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido]}phenylthio}-essigsäure,
(-){3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,
(RS)-{3-{3-[(RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-
yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-
phenylsulfinyl}-essigsäure,
(RS)-{3-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-
carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-phenylsulfonyl}-essigsäure,
(RS)-2-{3-{3-[(RS)-2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-(pyrrolidin-
1-yl)-carbonylmethyl-1H-1,4-benzo[f]diazepin-3-yl]-ureido}-
phenylthio}-propionsäure,
und ihre Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur
Reaktion bringt ein reaktionsfähiges Derivat der Carbamidsäure,
erhalten gegebenenfalls in situ durch Einwirkung eines
reaktionsfähigen Derivats der Kohlensäure ausgewählt unter N,N'-
Diimidazolcarbonyl, Phosgen, Trichloromethylchlorformiat,
Bis(trichlormethyl)-carbonat oder p-Nitrophenylchlorformiat
auf ein Derivat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 haben, mit einem Derivat der Formel
H&sub2;N-R&sub3; (III)
worin R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat,
oder wenn R&sub3; einen Rest COOH, PO&sub3;H&sub2;, SO&sub2;H oder SO&sub3;H
enthält, ein Salz einer solchen Verbindung dann das Produkt
isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I),
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in
Formel (I) hat, mit einem Amin der Formel
H&sub2;N-R&sub3; (III)
zur Reaktion bringt worin R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 hat, oder wenn R&sub3; einen Rest COOH, PO&sub3;H&sub2;,
SO&sub2;H oder SO&sub3;H aufweist, ein Salz einer solchen Verbindung,
dann das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz
überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, mit Ausnahme solcher, für die R&sub3; entweder
einen Phenylrest substituiert durch -alk-PO&sub3;H&sub2;, CH=NOH,
-CH=N-O-alk-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO&sub2;-alk-COOX,
-CH=CH-COOX, -alk-CO-NHOH, -alk-N(OH)-CO-alk, -C(=NOH)-COOX,
-C(COOX)=NO-alk-COOX, -alk-SO&sub2;H oder Tetrazolylalkyl oder
einen Ring der Formel (A) bedeutet, worin R&sub9; einen Rest =NOX,
=NO-alk-COOX, =CH-COOX, -alk-COOX oder -alk-SO&sub3;H bedeutet,
und X ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch haben, mit einem Isocyanat der Formel
OCN-R&sub3;
worin R&sub3; die gleichen Bedeutung wie vorstehend hat, zur
Reaktion bringt das Produkt isoliert und es gegebenenfalls
in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I),
für die R&sub3; einen Phenylrest substituiert durch einen Rest
-SO-alk-COOX oder -SO&sub2;-alk-COOX bedeutet, und X einen
Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die
entsprechenden Verbindungen der Formel (I), für die R&sub3; einen
Phenylrest substituiert durch einen Rest -S-alk-COOX bedeutet, oxidiert,
das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz
überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, für die R&sub3; entweder einen Phenylrest
substituiert durch -CH=NO-alk-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,
-SO&sub2;-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -C(COOX)=N-O-alk-COOX
oder -C(=NOH)-COOX oder einen Ring der Formel (A) bedeutet,
worin R&sub9; einen Rest =CH-COOX, =NO-alk-COOX oder -alk-COOX
bedeutet, und X ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch
gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester zerlegt,
das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz
überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I),
für die R&sub3; einen Ring (A) bedeutet, worin R&sub9; einen Rest
=NOX oder =NO-alk-COOX darstellt, dadurch gekennzeichnet,
ddaß man ein Derivat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die gleichen
Bedeutungen wie in Formel (I) haben, mit einem Derivat der Formel
H&sub2;NOZ (VII)
worin Z ein Wasserstoffatom,einen Alkylrest oder -alk-COOX
bedeutet, zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz überführt.
12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 1 enthalten.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, Inhibitoren von CCK und
von Gastrin.
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