DE69205776T2

DE69205776T2 - Zusammensetzungen für die Krebstherapie.

Info

Publication number: DE69205776T2
Application number: DE69205776T
Authority: DE
Inventors: John Alfred Gorton Holt
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1992-08-21
Publication date: 1996-04-25
Anticipated expiration: 2012-08-22
Also published as: AU643156B2; EP0531031A1; DK0531031T3; ATE129635T1; DE69205776D1; EP0531031B1; NZ244141A; AU2209092A; JPH07179336A

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Anwendung in einer neuen Krebstherapie.
Die Anwendung einer Bestrahlung mit ultrahochfrequenten (UHF) elektromagnetischen Mikrowellen bei der humanen Krebstherapie ist bekannt. Wird beispielsweise ein Patient einer derartigen Bestrahlung vor der Röntgentherapie ausgesetzt, dann kann bekanntlich die Tötung von Krebszellen um das drei- bis hundertfache gesteigert werden, verglichen mit der Röntgentherapie allein.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung, daß durch die Bereitstellung zum Zeitpunkt der Anwendung der Mikrowellenbestrahlung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer ausgewählter chemischer Agenzien in der Nachbarschaft der Krebszellen die übliche nachfolgende Röntgentherapie oder andere Krebstherapien vermieden werden können, wobei jedoch gleichzeitig ein bemerkenswertes Maß an Krebszellenzerstörung erzielt wird. Das chemische Agens sollte insbesondere ausgewählt sein unter nicht-toxischen organischen Disulf iden und gewünschtenfalls oxidierenden Agenzien und organischen Sulfoximinen. Es können auch Mischungen von Verbindungen der gleichen Kategorie oder von verschiedenen Kategorien eingesetzt werden; in einigen Fällen können unterschiedliche aktive Agenzien nacheinander verabreicht werden, entweder aus Bequemlichkeit oder uni einen Abbau oder eine wechselseitige zuvorige Reaktion der Agenzien zu vermeiden. Werden beispielsweise sowohl organische Disulfide als auch oxidierende Agenzien eingesetzt, dann wird das oxidierende Agens normalerweise vor dem organischen Disulfid verabreicht, um den Abbau des Disulfides durch reduzierende Enzyme in dem Körper des Patienten zu minimieren.
Ohne an irgendeine Erklärung gebunden zu sein, wird angenommen, daß das chemische Agens in einen Redoxzyklus, bei dem N,N'-[Dithiobis[1-[(carboxymethyl)carbamoyl]-ethylene]]diglutamin, welche folgende Formel besitzt:
und Glutathion, welches folgende Formel besitzt:
eine Rolle spielen oder in assoziierte enzymkatalysierte Reaktionen, von denen angenommen wird, daß sie bei dem Wachstum von Krebszellen eine wichtige Rolle spielen, eingreift.
Ein erster Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung eines nicht-toxischen organischen Disulfids der folgenden allgemeinen Formel:
R-S-S-R¹ (III)
worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Alkylgruppen, die gewünschtenfalls mono- oder poly-substituiert sein können, bei der Herstellung einer Zusammensetzung oder von Zusammensetzungen in einem Krebstherapieverfahren, bei dem an einen Patienten eine wirksame Menge dieses nicht-toxischen Disulfids verabreicht wird und bei dem dieses Disulfid an dem Karzinomort des Patienten zugegen ist, wobei an den Karzinomort eine wirksame Menge einer elektromagnetischen Mikrowellenstrahlung mit einer Frequenz von etwa 400 bis 450 MHz verabreicht wird.
Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxisch" bezieht sich auf ein akzeptierbar niedriges Toxizitätsniveau, wenn eine Verbindung in einer wirksamen Menge zugegen ist, und nicht notwendigerweise auf eine völlige Abwesenheit von toxischen Effekten. Insbesondere Verbindungen, die lediglich eine temporär intoxifizierende Wirkung besitzen und keine dauerhaften Schädigungen hervorrufen, werden hier als "nicht-toxisch" bezeichnet und verstanden.
Erfindungsgemäß ist die Verwendung von nicht-toxischen Prekursoren dieser Agenzien umfaßt, die an den Patienten verabreicht und in vivo modifiziert werden, um das gewünschte Agens an dem Karzinomort bereitzustellen. So kann beispielsweise ein Thiol zusammen mit einem oxidierenden Agens verabreicht werden, um das entsprechende Disulfid und gewünschtenfalls einen Überschuß an dem oxidierenden Agens an dem Karzinomort bzw. Krebsort bereitzustellen.
Bei dem nicht-toxischen organischen Disulfid können die Alkylgruppen in geeigneter Weise ausgewählt sein unter Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen. Die Substituenten dieser Alkylgruppen, sofern sie zugegen sind, können ausgewählt sein unter jedem Substituentenatom(en) und -gruppe(n), deren Anwesenheit als Substituent die Wirksamkeit der Agenzien in der beschriebenen Therapie nicht signifikant reduziert und nicht zu untolerierbaren Nebenwirkungen, beispielsweise Toxizität, führt.
Als Beispiele geeigneter Substituenten für R und/oder R¹ bei den Verbindungen der Formel (ITT) kann man nennen: Halogen (z.B. Fluor, Chlor und Brom), Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-carbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)-carbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-carbamoyl, Carboxy-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl )-carbamoyl und C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanamido sowie die Salze, Ester und anderen Derivate davon. Die bevorzugten Substituenten, sofern vorhanden, sind ausgewählt unter Amino- und Carboxy-Substituenten.
Die Alkylbereiche jedes Substituenten von R und/oder R¹ in den Verbindungen der Formel (III) können gewünschtenfalls durch NH&sub2; und/oder CO&sub2;H oder den Salzderivaten davon mono- oder polysubstituiert sein.
Ein besonders bevorzugtes Disulfid ist Cystin mit der folgenden Formel:
oder ein nicht-toxisches Salz davon.
Es kann eine optisch aktive Form von Cystin oder in alternativer Weise eine optisch inaktive Form (innere Kompensierung) oder ein racemisches Gemisch eingesetzt werden. Die linksrotatorische Form L-Cystin ist aus Gründen der Verfügbarkeit bevorzugt.
Als geeignetes organisches Disulfid kann man auch Penicillamin-disulfid (3,3,3',3'-Tetramethylcystin) nennen, welches folgende Formel besitzt:
Man kann auch ein nicht-toxisches Salz davon einsetzen. Zudem kann man eine optisch aktive Form des Penicillamin-disulfids oder eine racemische Mischung zur Anwendung bringen.
Gewünschtenfalls kann ein oxidierendes Agens eingesetzt werden, das vorzugsweise ausgewählt ist unter organischen Peroxiden und/oder -hydroperoxiden der folgenden allgemeinen Formeln:
R³-O-O-R&sup4; (VI)
und
R&sup5;-O-OH (VII)
worin R³, R&sup4; und R&sup5; die gleich oder verschieden sein können, organische Gruppen bedeuten, die am meisten bevorzugt ausgewählt sind unter Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl und t-Butylgruppen, die gewünschtenfalls mono oder polysubstituiert sein können. Bei den Substituenten der oben beschriebenen Agenzien der Formeln VI und VII kann es sich um ein beliebiges substituierendes Atom(e) oder substituierende Gruppe(n) handeln, deren Anwesenheit als Substituent die Wirksamkeit der Agenzien bei der beschriebenen Therapie nicht signifikant reduziert und nicht zu untolerierbaren Nebenwirkungen, beispielsweise Toxizität, führt.
Beispiele geeigneter Substituenten für R³, R&sup4; und R&sup5; sind beispielsweise Halogen (wie Fluor, Chlor und Brom), Nitroaryl (wie Phenyl) und substituiertes Aryl (wie Aryl), das durch Alkyl, Halogen und/oder Nitro mono- oder polysubstituiert ist. Bevorzugte Substituenten sind, sofern vorhanden, Arylgruppen.
Bei einem besonders bevorzugten oxidierenden Agens handelt es sich um Cumolhydroperoxid. Jedes der Hydroperoxide von Cumol kann eingesetzt werden. Insbesondere kann t-Butylhydroperoxid als oxidierendes Agens erwähnt werden.
Zudem kann gewünschtenfalls ein organisches Sulfoxim der allgemeinen Formel:
worin R&sup6; und R&sup7;, die gleich-oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl, s-Butyl- und t-Butylgruppen, gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein können, und R&sup8; für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propy-, n-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe steht, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein kann, eingesetzt werden.
Bei den oben definierten Agenzien der Formel VIII kann es sich bei den Substituenten der Alkylgruppen, sofern vorhanden, um jedes beliebiges Substituentenatom (e) und Substituentengruppe (n) handeln, deren Anwesenheit als Substituent die Wirksamkeit der Agenzien bei der oben beschriebenen Therapie nicht signifikant reduziert und nicht zu untolerierbaren Nebeneffekten, beispielsweise Toxizität, führt.
Geeignete Substituenten für R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind beispielsweise Halogen (wie Fluor, Chlor und Brom), Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-carbonyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)-carbonyl sowie die Salze, Ester und andere Derivate davon. Bevorzugte Substituenten sind, sofern vorhanden, ausgewählt unter Amino und Carboxy.
Ein besonders bevorzugtes Sulfoximin ist Methioninsulfoximin der folgenden Formel:
Es wurde gefunden, daß bestimmte organische Alkohole, insbesondere Ethanol, zu vorteilhaften Wirkungen führen können, wenn sie zusätzlich zu dem/den oben beschriebenen aktiven Agens (Agenzien) an der Karzinomstelle während der Therapie vorhanden sind. Derartige Alkohole sind jedoch per se bei nicht-toxischen Dosierungen nicht wirksam.
Bei der Form der Zusammensetzung, in der das aktive Agens an den Patienten verabreicht wird, kann es sich um jede geeignete Form handeln. Zudem können geeignete übliche pharmazeutische Träger oder Excipienten Anwendung finden. Bei der Form der Zusammensetzung handelt es sich vorzugsweise um eine wässrige Lösung fär eine Tropfinfusion oder für eine intravenöse Injektion. Die intravenöse Tropfinfusion oder Injektion stellt den bevorzugten Verabreichungsweg dar, da auf diese Weise der Wirkstoff bzw. das aktive Agens unter minimalem Abbau des Wirkstoffes an den gewünschten Karzinomort bzw. Karzinomorte gebracht werden kann.
Die Lösung kann gewünschtenfalls weitere Bestandteile, beispielsweise Salze (wie Natriumchlorid), solubilisierende Agenzien und dergleichen, enthalten. Oxidanzien, wie Wasserstoffperoxid, können insbesondere dazu eingesetzt werden, um ein Aufspalten eines Disulfides in sein entsprechendes Thiol (e) zu verhindern. Die Dosis des chemischen Agens bzw. des chemischen Wirkstoffes wird unter Berücksichtigung des Körpergewichts des Patienten, der Toleranz des Patienten für diesen eingesetzten Wirkstoff, der Fähigkeit des Wirkstoffes, an dem Karzinomort oder in dem Blutstrom ohne Verlust oder Abbau zu verbleiben, der Wirksamkeit des bestimmten Wirkstoffes, der Schwere der zu behandelnden Krebserkrankung und der angenommenen Länge des gesamten Behandlungsprogrammes gewählt.
Eine wässrige Lösung von L-Cystin oder Penicillinamindisulfid in einer Konzentration von bis zu etwa 20 g/l (beispielsweise von etwa 10 bis 20 g/l, zweckmäßigerweise etwa 15 g/l) ist geeignet, wobei ein tägliches Injektionsvolumen zwischen etwa 30 und 150 ml (wie etwa 50 bis 60 ml) ermöglicht und eine tägliche Dosis von bis zu etwa 3 g abgegeben wird. Eine Therapie unter Einsatz einer derartigen Lösung kann zu einer Verbesserung nach in etwa 15 Behandlungstagen (typischerweise während eines Zeitraums von wenigen Wochen) führen und ist insbesondere bei langsam wachsenderen Karzinomen bzw. Krebs wirksam.
Um das in Lösunggehen von L-Cystin zu fördern, kann zweckmäßigerweise ein solubilisierendes Agens, wie n-Methyl-D-glucamin in der Lösung vorhanden sein. Eine geringe Menge eines oxidierenden Mittels, beispielsweise Wasserstoffperoxid, kann ebenfalls vorhanden sein, um einen Abbau des L-Cystins vor der Verabreichung in sein Thiolcystein zu verhindern.
Um jegliches Risiko eines Brechreizes zu verhindern, sollte L- Cystin bis zu einer Gesamttagesdosis von etwa 1,0 g oder weniger verabreicht werden. Höhere Dosen führen zu einem progressiv zunehmenden Brechreizrisiko bei dem Patienten, so daß eine zuvorige Untersuchung der Verträglichkeit des Patienten bei derartigen hohen Dosen wünschenswert sein kann.
Im Falle eines oxidierenden Agens und eines Agens auf Basis eines organischen Disulfides können die Agenzien gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Es kann beispielsweise angezeigt sein, das oxidierende Agens zuerst zu verabreichen, um reduzierende Enzyme des Körpers des Patienten zu immobilisieren, welche ansonsten das Disulfid abbauen würden. Dann wird das Disulfid verabreicht. Im Anschluß an diese Verabreichung folgt unmittelbar die Mikrowellenbestrahlung, sobald die Agenzien den Karzinomort bzw. Krebsort erreicht haben. Diese nacheinander erfolgende Verabreichung kann auch dann wünschenswert sein, wenn die Agenzien ansonsten an einem von dem Karzinomort entfernten Ort miteinander reagieren würden oder wenn das zweite Agens in dem Blutstrom eine verhältnismäßig kurze Halbwertzeit besitzt.
Ein oxidierendes Agens, wie Cumolhydroperoxid oder t-Butylhydroperoxid, kann zweckmäßigerweise in einer wässrigen Lösung in einer Konzentration von bis zu etwa 1,5 g/l (z.B. etwa 0,25 bis 1 g/l, zweckmäßigerweise etwa 0,4 g/l) eingesetzt werden. Dies ermöglicht ein tägliches Tnjektionsvolumen von etwa 30 bis 150 ml (beispielsweise etwa 60 bis 120 ml) und die Abgabe einer täglichen Dosis von bis zu etwa 50 mg.
Zumindest einige der oben beschriebenen Zusammensetzungen sind als solche neu und stellen weitere erfindungsgemäße Gegenstände dar.
Ein weiterer Gegenstand ist daher eine neue parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung in einem erfindungsgemäßen Therapieverfahren, welche eine wässrige Lösung eines nicht-toxischen organischen Disulfids der allgemeinen Formel III, beispielsweise Cystin oder Penicillinamindisulfid (oder ein nicht-toxisches Salz davon) in einer Konzentration von bis zu etwa 20 g/l (z.B. etwa 10 bis 20 g/l) zusammen mit einem oxidierenden Agens der allgemeinen Formeln VI oder VII, beispielsweise Cumolhydroperoxid oder t-Butylhydroperoxid in einer Konzentration von bis zu etwa 1,5 g/l (beispielsweise etwa 1 g/l) und gewünschtenfalls ein Sulfoximin der allgemeinen Formel VIII, beispielsweise Methioninsulfoximin, enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neues Kit aus zwei oder mehr parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aktive Agenzien bzw. Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind unter Verbindungen der allgemeinen Formeln III, VI, VII und VIII zur schnell aufeinander abfolgenden Verabreichung in einem erfindungsgemäßen Therapieverfahren, einer ersten Zusammensetzung, die eine wässrige Lösung aufweist, welche ein erstes aktives Agens enthält, das ausgewählt ist unter den oben definierten Agenzien, und eine zweite Zusammensetzung, die eine wässrige Lösung aufweist, welche ein zweites aktives Agens enthält, das ausgewählt ist unter den oben definierten Agenzien, mit der Maßgabe, daß mindestens eines der ersten und zweiten aktiven Agenzien eine Verbindung der allgemeinen Formel III ist, wobei die erste und die zweite Zusammensetzung gewünschtenfalls zusammen mit einer weiteren Zusammensetzung oder weiteren Zusammensetzungen und Anweisungsliteratur für die Therapie vorliegen.
Die Zusammensetzungen werden mittels Standardmischtechniken hergestellt, welche dem Fachmann bekannt sind. Im Falle von nur geringfügig löslichen aktiven Agenzien sollte ein geeignetes Solubilisiermittel zuvor in dem wässrigen Medium gelöst werden. Nach Verabreichung des erfindungsgemäßen aktiven Agens und der aktiven Agenzien an den Patienten sollte eine Zeitspanne verstreichen, damit die Karzinomorte von dem oder den aktiven Agens (Agenzien) umgeben werden können. Danach sollte die Mikrowellenbestrahlung ohne weitere Verzögerung begonnen bzw. verabreicht werden. Die Bestrahlung sollte normalerweise zwischen einer und 15 min nach einer intravenösen Verabreichung des/der akiven Agenzien an den Patienten begonnen werden.
Zur Verabreichung der Mikrowellenbestrahlung, welche zumindest den Karzinomort(e) oder gewünschtenfalls den gesamten Körper des Patienten, sofern dies am geeignetesten ist, abdeckt, wird der Patient in die Nähe einer geeigneten Zahl von Mikrowellenantennen (beispielsweise 3 oder 4 Antennen, die so angeordnet sind, daß sie den Körper des Patienten einkreisen) gebracht. Die Antennen werden dann mit Energie versorgt, um die UHF-Mikrowellenstrahlen zu übertragen. Zumindest eine Fläche mit einein Radius von mindestens etwa 30 cm um jeden Karzinomort sollte bestrahlt werden. Zu diesem Zweck kann der Patient in geeigneter Weise unter den Antennen bewegt werden.
Die gesamte Antennenleistung sollte weniger als etwa 8 kW (beispielsweise einstellbar zwischen etwa 3 und etwa 8 kW) betragen, damit sie für einen normalen Patienten tolerierbar bleibt. Die Patienten können vorzugsweise in zwei oder mehr Sitzungen, vorzugsweise mindestens 10 Sitzungen, in täglichen Abständen oder jeden zweiten oder dritten Tag während eines Behandlungszeitraums von bis zu etwa 4 Wochen behandelt werden. Vorzugsweise sollte bei jedem Sitzungstag das aktive Agens verabreicht werden, worauf dann unmittelbar etwa 1 bis etwa 5 Mikrowellenbestrahlungen (beispielsweise 3 Bestrahlungen) erfolgen. Jede Bestrahlung dauert etwa 5 bis 30 min, wobei eine Pause von 5 bis 40 min zwischen den Bestrahlungen vorgesehen wird. Die Gesamtlänge der Behandlung an jedem Sitzungstag hängt von der Zeitspanne, während derer der oder die Agenzien ohne wesentlichen Verlust an dem Karzinomort oder in dem Blutstrom verbleiben und der Länge der Pausen zwischen den Bestrahlungen, welche der Patient erfordert, ab. Kleine Körper, beispielsweise von Kindern, können normalerweise eine Bestrahlungsleistung von etwa 3 bis 4 kW pro Sitzung tolerieren, wobei größere Körper etwa 6 bis 8 kW aushalten können. Wird eine zu hohe Leistung zur Anwendung gebracht, erhöht sich die Temperatur des Körpers des Patienten, was wiederum zu möglichen gefährlichen Konsequenzen führen kann.
Wie bereits oben dargelegt, sollte die Mikrowellenstrahlung im Frequenzbereich von etwa 400 bis 450 MHz liegen. Die Frequenz sollte vorzugsweise im Bereich von etwa 425 bis 450 MHz und insbesondere bevorzugt bei 432 bis 436 MHZ (beispielsweise etwa 34 MHz) liegen.
Bei den Antennen handelt es sich um geeignete, im Handel erhältliche Standardmikrowellenantennen einer geeigneten Größe und Form, um der Körperform des Patienten Rechnung zu tragen. Gefaltete Dipolantennen sind geeignet. Diese können vorzugsweise mit einstellbaren Induktionsspulen in bekannter Weise ausgestattet sein, damit sie vorwiegend H-Wellen-Mikrowellenstrahlung mit einer Wellenlänge von etwa 65 bis 75 cm (am meisten bevorzugt etwa 69 cm) emittieren. In alternativer Weise kann jede Antenne aus einer kreisförmigen Windung mit einem Durchmesser von etwa 19 cm (der Durchmesser wird so gewählt, daß eine Resonanz bei der Frequenz des Transmitters auftritt) bestehen, wobei die Ebene der kreisförmigen Antenne im wesentlichen tangential an die Krümmung des Körpers des Patienten gehalten wird. Eine derartige kreisförmige Antenne kann im wesentlichen H-Wellenstrahlung in Richtung des Körpers des Patienten emittieren. Obwohl die Anwesenheit von E-Wellenstrahlung die Wirksamkeit der Bestrahlung nicht notwendigerweise hindert, kann sie zu einer stärkeren Erhitzung der Haut des Patienten führen, was unerwünscht ist.
Jede Antenne wird in geeigneter Weise mit einem UHF-Generator über ein Koaxialkabel über Zirkulatoren verbunden, um eine nachteilige Wechselwirkung zwischen den Antennen zu verhindern. Jeder Generator kann auf eine geringfügig unterschiedliche Frequenz bei oder um eine Zentralfrequenz im bereits erwähnten Bereich (vorzugsweise etwa 434 MHz) eingestellt werden. Alle Gegenstände innerhalb eines Bereiches von 2 Metern um die Antennen sollte aus nicht-metallischen Materialien, beispielsweise Holz oder Kunststoff bestehen. Dazu zählt auch beispielsweise der Tragetisch für den Patienten.
Untersuchungen haben die folgenden Daten ergeben, die lediglich zum leichteren Verständnis der vorliegenden Erfindung aufgeführt sind und keine Beschränkung des Umfangs der Erfindung beinhalten.

Beispiel

Zusammensetzungen und Verabreichungsvolumina

Eine erste wässrige Lösung aus Cumolhydroperoxid wird hergestellt, indem 0,4 ml (0,4 g) einer im Handel erhältlichen Cumollösung von Cumolhydroperoxid (80 % Cumolhydroperoxid in Cumol) in 1 l normaler (0,9 %) Kochsalzlösung verdünnt wird. Eine zweite wässrige Lösung von L-Cystin wird hergestellt, indem zuerst 58 g N-Methyl-d-glucamin in 1 l einer normalen (0,9 %) Kochsalzlösung gelöst werden. Dann werden 16 g L-Cystin gelöst 120 ml der ersten Lösung werden als intervenöse Tropfinfusion, wobei etwa eine 50 mg-Dosis an Cumolhydroperoxid abgegeben wird, verabreicht. Nach dem Ende dieser Verabreichung werden 60 ml der zweiten Lösung verabreicht, wobei etwa eine 1 g-Dosis an Cystin abgegeben wird.

Toxizität

Nach der i.v.-Injection wurde kein Brechreiz festgestellt. Es wurden ferner keine unmittelbaren oder späteren Veränderungen des Blutdrucks, der Nieren- oder Leberfunktion, der Elektrolyten oder der Hämatologie beobachtet.

Kontraindikationen

Vorwiegend zuvorige cytotoxische Chemotherapie, die jedoch vor langer Zeit durchgeführt wurde, und die die isolierenden Eigenschaften des normalen Gewebes zerstört hat, so daß Krebsgewebe und normales Gewebe elektrisch nicht mehr voneinander unterscheidbar sind.

Krankengeschichte

Nachstehend wird eine Krankengeschichte lediglich zu Erläuterungszwecken und beispielhaft zum leichteren Verständnis der vorliegenden Erfindung bar jeglichen beschränkenden Charakters geschildert.
PH, ein männlicher Asiat in einem Alter von 42 Jahren, wurde von einem Hals-, Nasen- und Ohrenchirurgen untersucht, da er seit ca. 3 Monaten folgende Beschwerden hatte: Blockade im rechten Nasenloch, blutgetränkter nasaler Ausfluß und ein fauliger Geschmack und Geruch im Mund. Die Untersuchung ergab die Anwesenheit eines Tumors, von dem eine Biopsie genommen wurde. Zudem wurde eine teilweise Resektion durchgeführt, um einen zeitweiligen Luftweg zu schaffen. Der pathologische Bericht ergab, daß der Tumor aus einem schwach differenzierten, squamösen Tumorgewebe bestand, das für primären nasopharyngealen Krebs typisch ist, welcher in Asien häufig auftritt, jedoch auf übliche Therapien nur ein schlechtes Langzeitansprechen zeigt.

Erste Behandlung:

Diese wurde bald nach der Diagnose durchgeführt und bestand aus einer vollen kombinierten Mikrowellenund Röntgentherapie bis zu einer Gesamtdosis von 6000 rad. Dies führte zu einem zeitweiligen Ansprechen. 4 1/2 Jahre später trat jedoch der Tumor erneut auf (durch Biopsie bestätigt).

Zweite Behandlung:

Diese erfolgte mittels zytotoxischer Chemotherapie über drei Zeitspannen, die jedoch fehlschlug.

Dritte Behandlung:

Diese schloß sich einer Diät- und Meditationseinheit in China an, wozu auch zwei Verläufe einer zytotoxischen Therapie gehörten. Der Patient sprach jedoch immer noch nicht darauf an. Zudem bestätigten Biopsien zu diesem Zeitpunkt (1 Jahr nach dem Wiederauftreten) einen aktiven Krebs an verschiedenen Orten, wozu auch ein primäres Wiederauftreten in einer Größe von 4 cm, große bilaterale metastatische Nackenkarzinome in vielen zervikalen Lymphknoten und mit Hilfe von Röntgenstrahlen sichtbar gemachte knotige Ablagerungen im oberen Mediastinum zählten.

Vierte Behandlung:

Diese wurde dann erfindungsgemäß vorgenommen durch intravenöse Injektion einer Cumolhydroperoxidlösung und anschließend einer L-Cystinlösung. Daran schlossen sich unmittelbar drei Anwendungen einer elektromagnetischen Bestrahlung mit UHF-Mikrowellen von 434 MHz vom Scheitel des Schädels bis zu der den schwertfortsatzbetreffenden Verbindungsstelle an. Jede Mikrowellenbehandlung erfolgt mit Hilfe von vier Antennen, die jeweils mit etwa 0,8 kW (Gesamtleistung 3,2 kW) versorgt wurden. Jede Mikrowellenstrahlungsanwendung dauerte 4 min, getrennt durch Pausen von 20 min. Die Behandlung wurde insgesamt 15 mal in eine Zeitspanne von 3 Wochen wiederholt. Dieser dreiwöchige Behandlungsablauf wurde als solcher zwei weitere Male wiederholt, nämlich der erste zwei Monate später und der zweite nochmal vier Monate später.
Untersuchungen ein Monat nach dem Ende des letzten Behandlungsabschnittes zeigten, daß der gesamte Krebs verschwunden war. Eine nachfolgende Überwachung während eines Zeitraums von 6 Jahren zeigte keine Anzeichen von Krebs an der primären Stelle und keine klinischen oder radiologischen Anzeichen von Metastasen. Der Patient war gesund.

Claims

1. Verwendung eines nicht-toxischen organischen Disulfids der folgenden allgemeinen Formel:

R-S-S-R¹ (III)

worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Alkylgruppen, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein können, bei der Herstellung einer Zusammensetzung oder von Zusammensetzungen zur Anwendung in einem Verfahren der Krebstherapie, bei dem einem Patienten eine wirksame Menge dieses nicht-toxischen Disulfids verabreicht wird und bei dem, während dieses Disulfid an dem Karzinomort des Patienten vorhanden ist, an den Karzinomort eine wirksame Dosis einer elektromagnetischen Mikrowellenstrahlung mit einer Frequenz im Bereich von etwa 400 bis 450 MHz verabreicht wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der außerdem ein oxidierendes Agens verwendet wird, das ausgewählt ist unter organischen Peroxiden und Hydroperoxiden der allgemeinen Formeln:

R³-O-O-R&sup4; (VI)

und

R&sup5;-O-OH (VII)

worin R³, R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein können.

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der auch ein nicht-toxisches organisches Sulfoximin der folgenden allgemeinen Formel:

worin R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Alkylgruppen, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein können, und R&sup8; für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein kann, eingesetzt wird.

4. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Substituenten R und/oder R¹ in der allgemeinen Formel III ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylamino, di-C&sub1;&submin;&sub4;Alkylamino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)-carbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy)-carbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)carbamoyl, Carboxy-(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl )-carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub5;Alkanamido, Salzen und Estern davon sowie den Derivaten davon, bei denen eine Alkyleinheit eines beliebigen Substituenten von R und/oder R¹ durch NH&sub2; oder CO&sub2;H und/oder den Salzderivaten davon.

5. Verwendung nach Anspruch 2, bei der die Substituenten von R³, R&sup4; und/oder R&sup5; in den allgemeinen Formel VI und VII ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Aryl und substituiertem Aryl.

6. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Substituenten von R&sup6;, R&sup7; und/oder R&sup8; in der allgemeinen Formel VIII ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Amino, di-C&sub1;&submin;&sub4;Alkylamino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)-carbonyl, (C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy)-carbonyl und den Salzen und Estern davon.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das nicht-toxische organische Disulfid in einer wässrigen Lösung in einer Konzentration von bis zu etwa 20 g/l (z.B. in etwa 10 bis 20 g/l) vorhanden ist und das oxidierende Agens, wenn es in der Zusammensetzung oder in den Zusammensetzungen vorhanden ist, in einer Konzentration von bis zu etwa 1,5 g/l (z.B. in etwa 0,25 bis 1 g/l) in einer wässrigen Lösung vorhanden ist.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das organische Disulfid Cystin, Penicillamindisulfid oder ein nicht-toxisches Salz davon, das oxidierende Agens, sofern es vorhanden ist, Cumenhydroperoxid oder t- Butylhydroperoxid und das organische Sulfoximin, sofern es vorhanden ist, Methioninsulfoximin sind.

9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der zwei nacheinander verabreichbare Zusammensetzungen hergestellt werden, wobei eine erste das zuerst zu verabreichende Agens enthält, bei dem es sich um Cumenhydroperoxid oder t- Butylhydroperoxid handelt, und eine zweite das im Anschluß daran zu verabreichende Agens enthält, bei dem es sich um L-Cystin oder Penicillamindisulfid handelt.

10. Verwendung nach Anspruch 2 oder 9, bei der die Zusammensetzung(en) in Form von Dosierungseinheiten zur Verabreichung von Cumenhydroperoxid oder t-Butylhydroperoxid in einer Tagesdosis von bis zu etwa 50 mg vorliegt/vorliegen.

11. Verwendung nach Anspruch 1 oder 9, bei der die Zusammensetzung(en) in Form von Dosierungseinheiten zur Verabreichung von Cystin oder Penicillamindisulfid in einer Tagesdosis von bis zu etwa 3 g vorliegt/vorliegen.

12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der ein organischer Alkohol (z.B. Ethanol) ebenfalls bei der Herstellung von einer oder mehreren der Zusammensetzungen und/oder einer weiteren Zusammensetzung verwendet wird.

13. Parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung in einem Verfahren der Krebstherapie, wobei die Zusammensetzung eine wässrige Lösung eines nicht-toxischen organischen Disulfids der allgemeinen Formel

R-S-S-R¹ (III)

zusammen mit einem oxidierenden Agens der allgemeinen Formel

R³-O-O-R&sup4; (VI)

oder

R&sup5;-O-OH (VII)

gewünschtenfalls zusammen mit einem nicht-toxischen Sulfoximin der allgemeinen Formel

worin R bis R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Alkylgruppen, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein können, und R&sup8; für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein kann, aufweist.

14. Kit aus zwei oder mehr parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind unter den Verbindungen der allgemeinen Formeln

R-S-S-R¹ (III)

R³-O-O-R&sup4; (VI)

R&sup5;-O-OH (VII)

und

worin R bis R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Alkylgruppen, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein können, und R&sup8; für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, die gewünschtenfalls mono- oder polysubstituiert sein kann, zur schnell aufeinanderfolgenden Verabreichung in einem Verfahren zur Krebstherapie, wobei eine erste Zusammensetzung eine wässrige Lösung aufweist, welche einen ersten Wirkstoff enthält, der ausgewählt ist unter den oben definierten Wirkstoffen, und wobei eine zweite Zusammensetzung eine wässrige Lösung aufweist, die einen zweiten Wirkstoff enthält, der aus den oben definierten Agenzien ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der ersten und zweiten Wirkstoffe eine Verbindung der allgemeinen Formel III ist, wobei die erste und zweite Zusammensetzung gewünschtenfalls zusammen mit einer weiteren oder weiteren Zusammensetzung(en) vorliegen, und Anweisungsliteratur für die Therapie.