[go: up one dir, main page]

DE69205562T2 - Dicarbonsäure-derivate von 6-12 kohlenstoffatomen sowie anwendung dieser derivate sowie der freien dicarbonsäuren zur herstellung von arzneimitteln zur enteralen und parenteralen ernährung. - Google Patents

Dicarbonsäure-derivate von 6-12 kohlenstoffatomen sowie anwendung dieser derivate sowie der freien dicarbonsäuren zur herstellung von arzneimitteln zur enteralen und parenteralen ernährung.

Info

Publication number
DE69205562T2
DE69205562T2 DE69205562T DE69205562T DE69205562T2 DE 69205562 T2 DE69205562 T2 DE 69205562T2 DE 69205562 T DE69205562 T DE 69205562T DE 69205562 T DE69205562 T DE 69205562T DE 69205562 T2 DE69205562 T2 DE 69205562T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
pharmacologically acceptable
chain
straight
acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69205562T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69205562D1 (de
Inventor
Marco I-00168 Roma Castagneto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
PINAROO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PINAROO Ltd filed Critical PINAROO Ltd
Publication of DE69205562D1 publication Critical patent/DE69205562D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69205562T2 publication Critical patent/DE69205562T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dicarbonsäurederivate mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und die Verwendung sowohl der C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäuren als auch der neuen Derivate hiervon bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur enteralen und parenteralen Ernährung.
  • Sebacinsäure (C10), pharmakologisch akzeptable Salze der Sebacinsäure, das Triglycerid der Sebacinsäure und pharmakologisch akzeptable Salze des Triglycerids von Sebacinsäure sollen von den C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäuren und Derivaten hiervon ausgenommen sein. Folglich sollen, selbst wenn der Einfachheit wegen im Verlaufe der vorliegenden Beschreibung c&sub6;-C&sub1;&sub2;- Dicarbonsäuren und ihre Derivate genannt werden, Sebacinsäure und ihre obigen Derivate ausgenommen sein.
  • Die Einarbeitung von Lipiden in eine parenterale Gesamternährung (TPN) stellte in den letzten zwanzig Jahren einen wichtigen klinischen Durchbruch dar. Ihre prinzipiellen Vorteile liegen darin, daß a) die verwendeten Emulsionen mit Plasma isoosmolar sind und folglich durch eine periphere Vene verabreicht werden können, b) langkettige Triglyceride (LCT) ein Kalorienäquivalent besitzen, das deutlich über dem von Glucose (9 kcal/g) liegt, c) die Oxidation der Fettsäuren durch einen respiratorischen Quotienten (RQ) von 0,7 charakterisiert ist und somit mit einer niedrigen CO&sub2;-Bildung verbunden ist, die selbstverständlich bei Patienten mit Lungenleiden wichtig ist, und d) ihr Metabolismus nicht insulinabhangig ist.
  • Ihr Hauptnachteil steht jedoch mit der Möglichkeit einer verringerten Plasmatriglyceridklärung infolge einer veränderten Funktion des Lipoproteinlipaseenzyms (LPL) und anschließenden Mikroembolien im Cerebral- und Pulmonarkapillarbereich in Verbindung. Ferner führt die daraus resultierende Hyperlipämie zu einer Depression der immunologischen und Granulocytenantwort und manchmal zu einer intrahepatischen Cholestase.
  • Bei manchen pathalogischen Zuständen, bei denen eine verringerte Gewebenutzbarmachung herkömmlicher Substrate (von Glucose und langkettigen Triglyceriden) (LCT)) erfolgt, wie einer kompensationsgestörten Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, einem Zustand einer unvollständigen Enzymreife, wie bei Frühgeburten, einem Hypercatabolismuszustand infolge von Streß, Trauma, Verbrennungen und einer fortgeschrittenen Phase eines septischen Prozesses, kann eine Einführung neuer Substrate hinsichtlich der effektiven Energieausbeute und der Korrektur des einfachen metabolischen Blocks bessere Ergebnisse liefern.
  • Aus diesen Gründen wurden eine mittlere Kettenlänge aufweisende Triglyceride (MCT) mit eine mittlere Kettenlänge aufweisenden Monocarboxyfettsäuren (MCFA) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen vorgeschlagen und in eine TPN eingearbeitet. Im Gegensatz zu LCTs, die durch LPL hydrolysiert werden, werden MCTs in der Leber zu Glycerin und eine mittlere Kettenlänge aufweisenden Fettsäuren (MCFAs) hydrolysiert. Ein kleiner MCFA-Anteil wird wieder zu Triglyceriden verestert, während 80% eine β-Oxidation eingehen, wobei ihre Passage durch die Mitochondrienmembran ungeachtet der Anwesenheit von Carnitin erfolgt. Die rasche β-Qxidation von MCFA führt jedoch zu einer Akkumulation von Acetyl-CoA unter nachfolgender Bildung von Ketonkörpern, die beispielsweise eine Ketoacidose verursachen können.
  • Die DE-C-854 357 offenbart N-Methyladipaminsäure (CH&sub3;NHCO(OH&sub2;)&sub4;CCOH). Die US-A-4 999 417 offenbart Sebacyl (-CO(CH&sub2;)&sub8;CO-)- und Adipylmonoglycin. Chemical Abstracts Band 113 (1990), Abstract 113242a, Chemical Abstracts Band 91 (1979), Abstract 3700k und Chemical Abstract Band 85 (1976), Abstract 91264a offenbaren Suberylglycin. Chemical Abstracts Band 88 (1978), Abstract 132529f offenbart ein Monoglycin von Adipin- und Suberin (HOOC(CH&sub2;)&sub6;CQOH)-Säure. Chemical Abstracts Band 65 (1966), Abstract 53609 offenbart verschiedene Amide von Adipinsäure. Chemical Abstracts Band 61 (1964), Abstract 43109 offenbart:
  • Chemical Abstracts Band 55 (1961), Abstract 20934d offenbart Me&sub2;CNHCO(OH&sub2;)&sub1;&sub0;CO&sub2;me. Chemical Abstracts Band 60 (1964), Abstract 4209f offenbart verschiedene Amide von Adipin- und Sebacinsäure.
  • Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß eine mittlere Kettenlänge aufweisende Dicarbonsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und Derivate hiervon gemäß der im folgenden angegebenen Definition ein ausgezeichnetes Substrat für die Formulierung von Zubereitungen zur Verwendung bei einer enteralen und parenteralen Ernährung darstellen, ohne daß sie die Nachteile der Monocarbonsäuren mit derselben Kohlenstoffatomzahl aufweisen.
  • Eine mittlere Kettenlänge (C&sub6;-C&sub1;&sub2;) aufweisende Dicarbonsäuren der vorliegenden Erfindung sind geradkettige Säuren mit zwei Carbonsäuregruppen an ihren Enden. Diese Säuren haben bei Labortieren keinerlei toxische oder teratogene Wirkung gezeigt. Bei Versuchstieren und Menschen wurden diese Disäuren β-oxidiert, wobei die Kette jedesmal um zwei Kohlenstoffeinheiten verkürzt wurde, bis Malonsäure (für ungeradkettige Dicarbonsäuren) oder Bemsteinsäure (für geradkettige Dicarbonsäuren) gebildet wurde. Die β-Oxidation, die sich derselben enzymatischen Wege wie die Oxidation von Monocarbonfettsäuren bedient, erfolgt sowohl in den Mitochondrien über einen carnitinunabhängigen Mechanismus als auch in den Peroxisomen.
  • Folglich ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung neuer geradkettiger Derivate von Dicarbonsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere von
  • a) Amiden der obigen Säuren mit Aminosäuren, die unter Gly cm, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Lysin, Arginin, Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Serin und Threonin, Hydroxyprolin ausgewählt sind, oder mit aliphatischen Monoamin- oder Diaminverbindungen und pharmakalogisch akzeptablen Salzen hiervon,
  • b) Estern der obigen Säuren mit Serin, Threonin und Hydroxyprolin (unter Bildung der Ester zwischen der Serin-, Threonin- und Hydroxyprolinhydroxygruppe (-OH) und einer der Carboxygruppen der Säuren) und pharmakologisch akzeptablen Salze hiervon,
  • c) Estern der obigen Säuren mit L-Carnitin und/oder Aminosäurebindung zwischen der im Carnitinmolekül vorhandenen Aminogruppe und der anderen Carboxylgruppe der Dicarbonsäu ren und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon,
  • d) Estern der obigen Säuren mit Gallensäuren (Cholinsäure, Desoxycholinsäure und Lithocholinsäure) entweder in freier Form oder in tauro- oder glycokonjugierter Form und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon,
  • e) Estern der obigen Säuren mit primären, sekundären und tertiären aliphatischen Alkoholen und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon,
  • f) Triglyceriden der obigen Säuren und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon unter Ausschluß des Triglycerids von Sebacinsäure und der pharmakologisch akzeptablen Salze hiervon.
  • Vorzugsweise sind die pharmakologisch akzeptablen Salze der Verbindungen (a) bis (f) die Natrium- und Kahumsalze.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der obigen Verbindungen (a) bis (f), der Dicar bonsäuren selbst und der pharmakologisch akzeptablen Salze hiervon (mit der Ausnahme von Sebacinsäure und ihren pharmakologisch akzeptablen Salzen) zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit einer Eignung zur enteralen und parenteralen Ernährung.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung derselben Verbindungen (a) bis (f) und der obigen Säuren und pharmakologisch akzeptablen Salze hiervon zur Herstellung einer Zubereitung, die oral verabreicht werden kann und sich als diätetischer oder energetischer Integrator eignet.
  • Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung derselben Komponenten (a) bis (f) und der obigen Säuren und pharmakologisch akzeptablen Salze hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die oral oder parenteral zur Verbesserung einer Nerventransmission und/oder Muskelmotilität verabreicht werden kann.
  • Eine spezielle Verwendung der Ester (d) besteht in der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur oralen Verabreichung, um Gallenblasen- oder Choledochussteine aufzulösen.
  • Folglich besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ferner darin, oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zubereitungen bereitzustellen, die als Wirkstoff eine zur Erreichung eines therapeutischen Ziels wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen (a) bis (f) oder der obigen Dicarbonsäuren oder der pharmakologisch akzeptablen Salze hiervon umfassen.
  • Die Menge dieser Verbindungen liegt bei Formulierung in einer Wasserlösung in einem Bereich von 0,2 bis 1 mol/l der Verbindung (a) bis (f) oder einer Dicarbonsäure oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes einer Dicarbonsäure gemäß der obigen Beschreibung.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen in Einheitsform umfassen 0,5 bis 25 g eines Salzes oder Derivats der Dicarbonsäuren. Die Zubereitungen können als energetische Integratoren bei sowohl normalen als auch pathalogischen Zuständen, wie Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Atherosklerose und Alterung, verwendet werden. Bei diesen patha logischen Zuständen (und insbesondere bei Fettleibigkeit) ist es möglich, diese Substanzen als Arzneimittel zu verwenden.
  • Salze der obigen Dicarbonsäuren werden durch Umsetzung der Disäuren mit NaOH oder KOH unter Verwendung von 2 mol der Base erhalten.
  • Zur Herstellung der Natrium- oder Kahumsalze der Monoester der obigen Dicarbonsäuren ist es notwendig, zuvor die Säurechloride der Dicarbonsäuren durch Eintragen von Thionylchlorid (Kp 79ºC), das in frisch destilliertem Dioxan gelöst ist, in Lithium- oder Aluminiumhydroxid (Molverhältnis Dicarbonsäure/Thionylchlorid 1/2 g/g) und Kochen des Gemisches während 4-8 h unter Verwendung von Caesiumchlorid als Katalysator herzustellen. Durch Entfernen von Dioxan unter Vakuum wird das Säurechlorid der jeweiligen Dicarbonsäure erhalten.
  • Die Synthese der Ester der Dicarbonsäuren erfolgt nach dem Schotten-Baumann-Verfahren, das aus einem Schütteln des Säurechlorids mit dem den geeigneten Alkohol enthaltenden wäßrigen Natriumhydroxid zur Aufrechterhaltung eines pH- Werts in der Lösung von etwa 8 besteht. Am Ende der Reaktion weist der Ester kein Säurechlorid und keinen Chlorwasserstoff mehr auf und kann extrahiert und augenblicklich getrocknet werden. Die Reaktion ist bei kleinen Reagenzienmengen in etwa 30 bis 60 min beendet. NaCl wird anschließend durch 24stündiges Dialysieren der Lösung gegen doppelt destilliertes Wasser entfernt.
  • Amide der Dicarbonsäuren werden durch Umsetzen eines Amins (primären, sekundären oder tertiären Amins) mit dem Säurechlorid der Dicarbonsäure in einem basischen Medium hergestellt. Beispielsweise erfolgt die Reaktion im Falle eines tertiären Amins, wie Triethylamin, wie folgt:
  • ClCO-(CH&sub2;)n-COCL-3 R-NH&sub2;-H&sub2;OTHOOC-(CH&sub2;)n-CONH-R+2-NH&sub3;Cl
  • Dicarbonsäurederivate mit Carnitin unter Verwendung des Säurechlorids der Dicarbonsäure besitzen die folgende Formel:
  • Die Salze der obigen Dicarbonsäuren oder die ihrer Derivate sind bei Labortieren - zumindestens was die akute Toxizität bei oraler oder ip-Verabreichung betrifft - nicht toxisch. Die Toxizität hängt jedoch von der Menge des verabreichten Natriums oder Kaliums ab.
  • Dicarbonsäurederivate mit Aminosäuren, Carnitin und Glycerin (Dicarbonsäuretriglyceride) können bei einer parenteralen Ernährung ebenso wie das Natrium- oder Kaliumsalz hiervon verwendet werden. In der Tat zeigen sie einen geringen Harnverlust, wobei die mit dem Urin ausgeschiedene Dicarbonsäuremenge scheinbar umgekehrt proportional zu ihrer Kettenlänge ist. Je länger die Kette ist, desto geringer ist die Urinausscheidung (Dicarbonsäuren mit einer Kettenlänge von mehr als 12 Kohlenstoffatomen sind jedoch nicht in Wasser löslich). Darüber hinaus
  • - liefern Dicarbonsäuren eine gute Gewebeausnutzung, da geradzahlige Dicarbonsäuren vollständig zu H&sub2;O und CO&sub2; oxidiert werden und ungeradzahlige Dicarbonsäuren zu Malonil-CoA, das nicht weiter oxidiert werden kann und die Ausgangssubstanz für die Synthese von Fettsäuren bildet, β-oxidiert werden;
  • - werden Dicarbonsauren in die Mitochondrien transportiert, um über einen carnitinunabhängigen Weg β-oxidiert zu werden;
  • - werden Dicarbonsäuren rasch auf dem Peroxysomenniveau oxidiert;
  • - zeigen Dicarbonsäuren eine direkte zelluläre Bioverteilbarkeit, da sie keine hydrolytische Stufe auf dem LPL-Niveau (ähnlich LCT) oder dem Leberniveau (ähnlich MCT) erfordern;
  • -können die Dicarbonsäuren aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit in Salzform direkt durch eine periphere Vene verabreicht werden und erfordern keine komplexen und teuren industriellen Präparationen.

Claims (13)

1. Amide geradkettiger Dicarbonsäuren mit einer Kohlenstoffatomzahl zwischen 6 und 12 mit
i) Aminosäuren, die unter Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Lysin, Arginin, Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Serin, Threonin und Hydroxyprolin ausgewählt sind,
ii) aliphatischen Mono- und Diaminen;
und pharmakalogisch akzeptable Salze hiervon, wobei gilt, daß wenn das Amid ein Monoamid ist, die Aminosäure nicht Glycin oder Alanin ist, wenn die Carbonsäure Adipin-, Suberin- oder Sebacinsäure ist.
2. Ester geradkettiger C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäuren mit Serin, Threonin, Hydroxyprolin, L-Carnitin, Cholin, Desoxycholin oder Lithocholinsäure entweder in freier oder tauro- oder glycokonjugierter Form, aliphatischen, primären, sekundären oder tertiären Alkoholen und pharmakologisch akzeptable Salze hiervon.
3. Triglyceride von geradkettigen C-&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäuren und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon, ausschließlich des Triglycerids von Sebacinsäure und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form des Natrium- und Kahumsalzes.
5. Verwendung einer geradkettigen C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäure, ausgenommen Sebacinsäure, und von pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur enteralen und parenteralen Ernährung.
6. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur enteralen und parenteralen Ernährung.
7. Pharmazeutische Zubereitung mit einer Eignung zur enteralen und parenteralen Verabreichung mit einer geradkettigen C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäure, ausgenommen Sebacinsäure, oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz hiervon als Wirkstoff.
8. Pharmazeutische Zubereitung mit Eignung zur enteralen und parenteralen Verabreichung mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff.
9. Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8 in Form einer wäßrigen Lösung mit 0,2 bis 1 mol/1 Wirkstoff.
10. Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8 mit einer Eignung zur oralen Verabreichung in Einheitsdosisform, die 0,5 bis 25 g Wirkstoff umfaßt.
11. Oral verabreichbare Zubereitung in Einheitsdosisform, die 0,5 bis 25 g einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder einer geradkettigen C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäure oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes hiervon umfaßt, als diätetischen Integrator und/oder Energieintegrator.
12. Verwendung der Ester geradkettiger C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäuren mit Cholin-, Desoxycholin- oder Lithocholinsäure entweder in freier oder in tauro- oder glycokonjugierter Form zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitung zur Auflösung von Gallensteinen.
13. Verwendung einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder einer geradkettigen C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Dicarbonsäure oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung einer oral und parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitung zur Verstärkung der Nerventransmission und/oder Muskelmotilität.
DE69205562T 1991-01-29 1992-01-28 Dicarbonsäure-derivate von 6-12 kohlenstoffatomen sowie anwendung dieser derivate sowie der freien dicarbonsäuren zur herstellung von arzneimitteln zur enteralen und parenteralen ernährung. Expired - Fee Related DE69205562T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITRM910070A IT1244645B (it) 1991-01-29 1991-01-29 Derivati degli acidi dicarbossilici aventi da sei a dodici atomi di carbonio ed impiego di tali derivati e degli acidi stessi per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte all'alimentazione enterale parenterale.
PCT/IT1992/000006 WO1992012960A2 (en) 1991-01-29 1992-01-28 Derivatives of dicarboxylic acids having six to twelve carbon atoms and use of these derivatives and dicarboxylic acids alone in the preparation of pharmaceutical compositions for enteral and parenteral nutrition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69205562D1 DE69205562D1 (de) 1995-11-23
DE69205562T2 true DE69205562T2 (de) 1996-06-20

Family

ID=11399808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69205562T Expired - Fee Related DE69205562T2 (de) 1991-01-29 1992-01-28 Dicarbonsäure-derivate von 6-12 kohlenstoffatomen sowie anwendung dieser derivate sowie der freien dicarbonsäuren zur herstellung von arzneimitteln zur enteralen und parenteralen ernährung.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0569393B1 (de)
JP (1) JP3011458B2 (de)
KR (1) KR100208498B1 (de)
AT (1) ATE129233T1 (de)
CA (1) CA2100868C (de)
DE (1) DE69205562T2 (de)
DK (1) DK0569393T3 (de)
IT (1) IT1244645B (de)
WO (1) WO1992012960A2 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL107715A0 (en) * 1992-11-25 1994-02-27 Baxter Int Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents
WO1995030643A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-16 The Burwood Corporation Limited Amide and imide compounds and their use as lubricant oils
GB2303133B (en) * 1994-05-04 1998-12-09 Burwood Corp Ltd The Amide and imide compounds and their use as lubricant oils
IT1291919B1 (it) 1997-05-30 1999-01-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sali idrosolubili dell'acido dodecandioico e composizioni farmaceutiche e nutrizionali contenenti tali sali
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
ITMI20070953A1 (it) 2007-05-10 2008-11-11 Novamont Spa Processo di scissione catalitica di oli vegetali
KR101996124B1 (ko) * 2017-01-06 2019-07-03 연세대학교 산학협력단 수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
US11931330B2 (en) * 2018-02-20 2024-03-19 Korea University Research And Business Foundation Composition for promoting skeletal muscle activity via induction of mitochondrial biogenesis comprising of azelaic acid as an active ingredient
KR102173179B1 (ko) * 2018-10-18 2020-11-02 연세대학교 산학협력단 아젤라익산을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생, 근감소증 억제효과를 갖는 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE854357C (de) * 1944-12-05 1952-11-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten Halbamiden aliphatischer Dicarbonsaeuren
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HK1006452A1 (en) 1999-02-26
KR100208498B1 (ko) 1999-07-15
ATE129233T1 (de) 1995-11-15
WO1992012960A3 (en) 1992-09-17
CA2100868A1 (en) 1992-07-30
EP0569393B1 (de) 1995-10-18
ITRM910070A0 (it) 1991-01-29
DE69205562D1 (de) 1995-11-23
EP0569393A1 (de) 1993-11-18
KR930703241A (ko) 1993-11-29
DK0569393T3 (da) 1996-02-26
WO1992012960A2 (en) 1992-08-06
ITRM910070A1 (it) 1992-07-29
CA2100868C (en) 2001-08-21
IT1244645B (it) 1994-08-08
JP3011458B2 (ja) 2000-02-21
JPH06504996A (ja) 1994-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69409969T2 (de) Salze der mehrfach ungesättigten fettsäuren und diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen
DE602004011790T2 (de) Meldoniumsalze, verfahren zu deren herstellung und auf ihnen basierende pharmazeutische zusammensetzung
DE3207480A1 (de) Praeparat mit ausgezeichneten absorptionseigenschaften
EP0011237A1 (de) Polyäther-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2549783C3 (de) Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
DE69704561T2 (de) Stabile nicht-hygroskopische salze von l(-)carnitin und alkanoyl-l(-)carnitinen,ein verfahren zu deren herstellung und feste, oral verabreichbare zusammensetzungen, die solche salze enthalten
DE69205562T2 (de) Dicarbonsäure-derivate von 6-12 kohlenstoffatomen sowie anwendung dieser derivate sowie der freien dicarbonsäuren zur herstellung von arzneimitteln zur enteralen und parenteralen ernährung.
DE19527313B4 (de) Verwendung von Guanidinderivaten
DE3854121T2 (de) Arzneimittelzusammensetzungen zur behandlung von psoriasis.
EP0810989B1 (de) Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie, sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel
DE2229360A1 (de) Neues roentgenkontrastmittel und verfahren zu seiner herstellung
EP1450629A1 (de) Feste und stabile kreatin/citronensäure-zusammensetzung(en) und kohlenhydrate(e) bzw. deren hydrate enthaltende formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
EP0553384A1 (de) Acetylsalicyloyl-Carnitin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE3873696T2 (de) Derivate des cysteins, verfahren zur herstellung und verwendung davon.
DE2260969A1 (de) Aethylendiaminoxyalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE60316732T2 (de) Basisches salz von thioctansäure mit l-carnitin
EP0009777A1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2928594A1 (de) Neue verbindungen mit immunopotenzierender wirkung, arzneimittel, dieselben enthaltend, sowie verfahren zur herstellung derselben
DE69009481T2 (de) Anwendung von sebacinsäure und ihren derivaten für die herstellung von pharmazeutischen kompositionen für enterale und parenterale ernährung.
DE2422317A1 (de) Neue verbindung mit hypolipaemischer wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69911021T2 (de) Nicht-hygroskopische salze des l-karnitines und der alkanoyl-karnitine enthaltende feste zusammensetzungen zur oralen verabreichung
US20040034091A1 (en) Derivative of dicarboxylic acids having six to twelve carbon atoms and use of these derivatives and dicarboxylic acids alone in the preparation of pharmaceutical compositions for enteral and parenteral nutrition
DE2055039A1 (de) Wasserlösliche Salze von Bern steinsauretocopherylestern mit basischen Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Her stellung
DE60028339T2 (de) Verfahren zur Herstellung ursodeoxycholsäure enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen in flüssiger Form
DE2354143A1 (de) Salze der n-acetyl-thiazolidin-4-carbonsaeure

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A.,

8339 Ceased/non-payment of the annual fee