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DE69200901T2 - Cyclopropenonderivate. - Google Patents

Cyclopropenonderivate.

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DE69200901T2
DE69200901T2 DE69200901T DE69200901T DE69200901T2 DE 69200901 T2 DE69200901 T2 DE 69200901T2 DE 69200901 T DE69200901 T DE 69200901T DE 69200901 T DE69200901 T DE 69200901T DE 69200901 T2 DE69200901 T2 DE 69200901T2
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DE
Germany
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group
optionally substituted
compound
hydrogen atom
compound according
Prior art date
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DE69200901T
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DE69200901D1 (de
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Ryoichi Ando
Yasuhiro Morinaka
Chizuko Takahashi
Yoshikuni Tamao
Akirhiro Tobe
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopropenonderivate. Insbesondere betrifft diese Erfindung neue Cyclopropenonderivate mit einer potenten inhibitorischen Aktivität gegen Thiolproteasen, wie Papain, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Calpain oder dergleichen.
    • Hintergrund der Erfindung:
  • Im Verlaufe der Klärung der in vivo-Aktivität von Thiolproteasen, wie Papain, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Calpain oder dergleichen, wurde gefunden, dass ihre ausserordentliche Hypersthenie (überhöhter Tonus) verschiedene Krankheiten verursacht. Ausserdem nehmen Berichte zu, die zeigen, dass Thiolproteaseinhibitoren auf solche Krankheiten in Tiermodellen wirksam sind.
  • Man vermutet, dass Thiolproteasen, wie Calpain, Cathepsin B oder dergleichen, am anfänglichen Prozess, beispielsweise dem Verschwinden der Z-Linie durch die Zersetzung von Muskelfaserprotein, beim Kollaps von Skelettmuskeln, wie man ihn bei Muskelkrankheiten, wie muskulärer Dystrophie, Amyotrophie oder dergleichen, sieht [Taisha (Metabolism), 25, 183 (1988)] beteiligt sind. Ausserdem wurde berichtet, dass E-64-d, ein Thiolproteaseinhibitor, einen lebensverlängernden Effekt bei einem Experiment mit einem Hamster mit Muskeldystrophie hatte [Journal of Pharmacobiodynamics, 10, 678 (1987)]. Daher erwartet man, dass solche Thiolproteaseinhibitoren nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung der muskulären Dystrophie, Amyotrophie oder dergleichen sind.
  • Die Hauptursache der postischämischen zellulären Störungen, die während ischämischer Krankheiten, wie Herzinfarkt, Schlaganfall und dergleichen, auftritt, ist aktiver Sauerstoff, der durch Xanthinoxidase produziert wird. Es wurde berichtet, dass während der Ischämie die Erhöhung der Ca²&spplus;- Konzentration zur Aktivierung von Calpain führt, die restriktiv die Xanthindehydrogenase, einen Vorläufer der Xanthinoxidase, zersetzt und so Xanthinoxidase ergibt (New England Journal of Medicine, 312, Seite 159 (1985)]. Es wurde auch berichtet, dass die Aktivierung von Calpain direkt die Nekrose von Myocardialzellen oder Neurozyten verursachen kann [Saishin Igaku, 43, Seite 783 (1988)]. Es wurde berichtet, dass NCO-700, ein Calpaininhibitor, beim Test an Tiermodellen effektiv bei Herzinfarkt ist [Arzneimittelforschung/Drug Research, 36, Seite 190, Seite 671 (1986)] und dass E-64-C den Abbau von Mikrotubuli-assoziiertem Protein nach Hirnischämie inhibiert [Brain Research, 526, Seite 177 (1990)]. Diese Berichte weisen darauf hin, dass ein Calpaininhibitor zur Behandlung von ischämischen Krankheiten, wie Herzinfarkt, Schlaganfall und dergleichen, verwendbar sein kann.
  • Die Ursache von senilem Plaque, das insbesondere im Hirn von Patienten, die an der Alzheimer'schen Krankheit leiden, gefunden wird, ist bekannterweise ausgefälltes Amyloid, ein Protein, das durch die Zersetzung eines Amyloid-Vorläuferproteins (APP) erzeugt wird. Obwohl APP nicht Amyloid als normalen Metaboliten ergibt, kann es zu Amyloid nach einem anomalen Metabolismus umgewandelt werden, bei dem Proteasen extrem aktiviert werden, und wird als seniles Plagtie ausgefällt [Scientific American (11), Seite 40, (1991)]. Daher erwartet man, dass Proteaseinhibitoren zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit verwendbar sind.
  • Die Calpainaktivierung wurde in einem Hirntraumamodell beim Kaninchen beobachtet [Neurochemical Research, 16, Seite 483 (1991)]. Es wurde auch beobachtet, dass die Verabreichung von Leupetin, einem Calpaininhibitor, die Axons in Hirntraumamodellen von Ratten schützen kann [Journal of Neurosurgery, 65, Seite 92 (1986)]. So nimmt man an, dass Calpaininhibitoren verwendbar sind zur Verbesserung von Bewusstseinsstörungen oder motorischen Störungen, die durch Hirntrauma verursacht werden.
  • Es wurde auch berichtet, dass das Myelin-assoziierte Protein, das in den Dendriten von Neurozyten existiert, durch Calpain zersetzt wird [Journal of Neurochemistry, 47, Seite 1007 (1986)], was darauf hinweist, dass Calpaininhibitoren bei Krankheiten, die durch die Demyelinierung von Neurozyten verursacht werden, wie z.B. bei multipler Sklerose, peripherer nervöser Neuropathie und dergleichen, wirksam sein können.
  • Die Hauptursache der Trübung beim Katarakt sind Hydrolyseprodukte eines wasserlöslichen kristallinen Proteins durch Protease in der Linse. Bei Linsen von kataraktösen Tiermodellen und einigen Modellen von menschlichem Katarakt wurde eine Erhöhung der Calciumkonzentration beobachtet [Investigative Ophthalmology & Visual Science, 28, Seite 1702 (1987) Experimental Eye Research, 34, Seite 413 (1982)]. Die dominante Protease, die in der Linse enthalten ist, ist Calpain [Lens and Eye Toxicity Research, 6, Seite 725 (1989)]. Diese Fakten deuten darauf hin, dass ein anomaler Tonus von Calpain eine der Ursachen von Katarakt sein kann. Es gibt einen Bericht, dass E-64, ein Calpaininhibitor, wirksam bei Katarakt in Tiermodellen ist [Investigative Ophthomology & Visual Science, 32, Seite 533 (1991)], was darauf hindeutet, dass Calpaininhibitoren bei der Behandlung von Katarakt verwendbar sein können.
  • Neutrophile, die eng mit Entzündung verbunden sind, zeigen die Degranulierung oder Produktion von Superoxiden als Reaktion auf die Stimulation durch einen chemotaxischen Faktor oder Phorbolester durch einen Mechanismus, der anscheinend durch Proteinkinase C (PKC) vermittelt wird. Calpain nimmt an der Aktivierung von PKC auf die Weise teil, dass es die Degranulierung fördert und die Produktion von Superoxiden inhibiert [Journal of Biological Chemistry, 263, Seite 1915 (1988)]. In einem weiteren Report heisst es, dass die Konzentration von Cathepsin B bei Makrophagen in der Ratte das 30- bis 40-fache derer der Leukozyten und Neutrophilen beträgt und dass die Konzentration des Enzyms bei Entzündungs-Makrophagen das 6-fache derer von normalen Makrophagen beträgt [Journal of Biochemistry, 98, Seite 87 (1985)]. Diese Fakten weisen darauf hin, dass Thiolproteaseinhibitoren als entzündungshemmende Mittel verwendbar sind.
  • Die Typ I-Allergiereaktion wird durch Immunoglobulin E (IgE) vermittelt, das im mit einem Antigen immunisierten Subjekt erzeugt wird. Es wurde berichtet, dass Estatin A, ein Thiolproteaseinhibitor, spezifisch die Produktion von IgE inhibiert, ohne die Produktion von IgG zu beeinflussen [The Journal of Antibiotics, 42, Seite 1362 (1989)]. Daher vermutet man, dass Thiolproteaseinhibitoren als antiallergische Arzneimittel verwendbar sind.
  • Im Fall der Nekrose von Leberzellen glaubt man, dass die Verschlechterung der Zellmembran zu einer Erhöhung der Ca²&spplus;-Permeabilität, einem Anstieg der intrazellulären Ca²&spplus;-Konzentration, einer Aktivierung von Calpain führt, und dass als Ergebnis findet die Zersetzung seines Substrats, wie beispielsweise Skelettprotein, auftritt, was zum Zelltod führt. Daher kann ein Calpaininhibitor als therapeutisches Mittel für die fulminante Hepatitis verwendet werden.
  • Cathepsine, wie Cathepsin B und Cathepsin L, sind an der Zersetzung des Knochenkollagens in Osteoclasten beteiligt. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung eines Cathepsininhibitors, E-64 oder Estatin A, an eine Ratte, die durch Verabreichung von Parathyroidhormonen eine erhöhte Knochenzerstörung aufweist, zu einer Abnahme der Calciumkonzentration und Hydroxyprolinkonzentration in Blut führt [Biochemical and Biophysical Research Communication, 125, Seite 441 (1984); JP-OS 218610/1990]. Daher nimmt man an, dass ein Inhibitor von Cathepsin ein therapeutisches Mittel für die Osteoporose, Hypercalcämie und dergleichen sein kann.
  • Als Substrat für Calpain existieren Sexualhormonrezeptoren, wie der Östrogenrezeptor und Androgenrezeptor, und es ist bekannt, dass Calpain diese Rezeptoren aktiviert. Daher nimmt man an, dass ein anomaler Tonus von Calpain Krankheiten verursacht, von denen man annimmt, dass sie durch eine anomale Aktivierung der Sexualhormonrezeptoren verursacht werden, beispielsweise Brustkarzinom, Prostatakarzinom oder Prostatamegalie. Man nimmt an, dass ein Calpaininhibitor ein therapeutisches Mittel für die obigen Krankheiten sein kann.
  • Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) werden ebenfalls wahrscheinlich in Verbindung mit der Krebsentartung von Zellen aktiviert. Es ist bekannt, dass Calpain die EGF-Rezeptoren als Substrat aktiviert. Ausserdem wurde berichtet, dass Calpain in Zellen aktiviert wird, die mit menschlichem T-Zellen-Humanleukozytenvirus (ATLV/HTLV-1) infiziert wurden [Seikagaku, 57, Seite 1202 (1985)]. Andererseits wird gesagt, dass Cathepsin B stark an dem Prozess der Krebsmetastase beteiligt ist, da es die Zersetzung von Kollagen beschleunigt, was ein wichtiger Schritt für die Krebsmetastase ist, oder direkt Kollagen zersetzt, und da es eine profunde Korrelation mit der Plasmamembran von neoplastischen Zellen hat [Tumor Progression and Markers, Seite 47 (l982), Journal of Biological Chemistry, 256, Seite 8536 (1984)]. Diese Fakten legen nahe, dass ein Thiolproteaseinhibitor die Fähigkeit zur Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen und zur Verhinderung der Metastase von Krebs hat.
  • Die Aktivierung von Blutplättchen verursacht ihre Aggregation, was die Ursache eines Thrombus ist. Es wurde berichtet, dass ein Calpaininhibitor, E-64-d, die Aggregation von Blutplättchen, die durch Thrombin verursacht wird, unterdrückte [Thrombosis Research, 57, Seite 847 (1990)]. Daher kann ein Calpaininhibitor als Inhibitor gegen die Blutplättchenaggregation verwendet werden.
  • Wie oben beschrieben, verursacht ein anomaler Tonus von Thiolproteasen verschiedene Krankheiten und der Wert verschiedener Thiolproteaseinhibitoren in Tiermodellen wurde berichtet. Jedoch sind die meisten bekannten Inhibitoren, beispielsweise Epoxysuccinatderivate, wie E-64 [Agricultural and Biological Chemistry, 42, Seite 529 (1978)], E-64-d [Journal of Biochemistry, 93, Seite 1305 (1983)] , NCO-700 [JP-OS 126879/1983] und Estatin A und B [The Journal of Antibiotics, 42, Seite 1362 (1989)] oder ein α- substituiertes Keton eines Peptids, wie z.B. Chlormethylketon [Journal of Biochemistry, 99, Seite 173 (1986)] und Acyloxynethylketon [Biochemistry, 30, Seite 4678 (1991)] irreversible Inhibitoren. Allgemein wird gesagt, dass die irreversiblen Inhibitoren hoch toxisch sind, da sie leicht nicht- spezifisch mit Komponenten reagieren, aus denen der lebende Körper besteht, und die von den Zielenzymen verschieden sind. Daher gab es bisher wenige Verbindungen, die für die klinische Verwendung verwendbar waren. Obwohl Peptidylaldehyde, wie Leupeptin [The Journal of Antibiotics, 22, Seite 183 (1969)], oder Carpeptin [Journal of Enzyme Inhibition, 3, Seite 195 (1990)] als reversible Inhibitoren bekannt sind, weisen sie auch Probleme bei der chemischen und in vivo-Stabilität, Zellmembranpermeabilität und dergleichen auf.
    • Zusammenfassung der Erfindung:
  • Die vorliegenden Erfinder untersuchten verschiedene Verbindungen mit dem Ziel der Entwicklung von reversiblen Inhibitoren gegen Thiolproteasen, die ausgezeichnete Eigenschaften bezüglich der Aufnahme bei der oralen Verabreichung, Verteilung im Gewebe und Zellmembranpermeabilität haben, und fanden, dass bestimmte Cyclopropenonderivate solche gewünschten Eigenschaften haben.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung Cyclopropenonderivate der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;- ist (worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylsulfonylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe) ; R², R&sup4; und R&sup6; sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe; R³, R&sup5; und R&sup7; sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe; R&sup8; ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe; R&sup7; und R&sup6; können zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe bilden; R&sup9; ist eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe; R¹&sup0; ist ein Wasserstoffatom; R&sup9; und R¹&sup0; können zusammengenommen eine Oxogruppe bilden; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder -C(R¹³)(R¹&sup4;)-OH (worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe sind, oder R¹³ und R¹&sup4; zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe bilden können); und n ist 0 oder 1, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die als Wirkstoff ein Cyclopropenonderivat der Formel (I) oder eines seiner Salze enthalten. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropenonderivaten der Formel (I) zur Verfügung.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung: Definitionen:
  • Zum Zwecke der Erfindung werden die folgenden Begriffe hier wie folgt definiert verwendet:
  • In der Definiton von R¹²: Beispiele von C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppen schliessen ein: eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe, Undecylgruppe, Dodecylgruppe, Tridecylgruppe, Tetradecylgruppe, Pentadecylgruppe, Hexadecylgruppe, Heptadecylgruppe, Octadecylgruppe, Nonadecylgruppe, Eicosylgruppe und dergleichen. Eine solche Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein mit einer oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, wie beispielsweise einer Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe, Cyclooctylgruppe, Cyclononylgruppe, Cyclodecylgruppe, Cycloundecylgruppe, Cyclododecylgruppe, Cyclotridecylgruppe, Cyclotetradecylgruppe, Cyclopentadecylgruppe oder dergleichen; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, wie einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Anthrylgruppe; einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxygruppe, wie einer Cyclopropyloxygruppe, Cyclobutyloxygruppe, Cyclopentyloxygruppe, Cyclohexyloxygruppe, Cycloheptyloxygruppe, Cyclooctyloxygruppe, Cyclodecyloxygruppe, Cyclopentadecyloxygruppe oder dergleichen; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, wie einer Phenoxygruppe, 1-Naphthoxygruppe, 2-Naphthoxygruppe oder dergleichen; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, wie einer Phenylthiogruppe, 1-Naphthylthiogruppe, 2-Naphthylthiogruppe oder dergleichen; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylsulfonylgruppe, wie einer Phenylsulfonylgruppe, 1-Naphthylsulfonylgruppe, 2-Naphthylsulfonylgruppe oder dergleichen; einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, wie einer Benzyloxygruppe, 1-Phenylethoxygruppe, 2-Phenylethoxygruppe, 1-Phenylpropoxygruppe, 2-Phenylpropoxygruppe, 3-Phenylpropoxygruppe, 4-Phenylbutoxygruppe, 5-Phenylpentyloxygruppe, 1-Naphthylmethoxygruppe, 2-Naphthylmethoxygruppe, 1-(1-Naphthyl)ethoxygruppe, 2-(1- Naphthyl) ethoxygruppe, 1-(2-Naphthyl)ethoxygruppe, 2-(2- Naphthyl)ethoxygruppe oder dergleichen; einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, unter Bildung eines Rings, wie eines Furanrings, Dihydrofuranrings, Tetrahydrofuranrings, Pyranrings, Dihydropyranrings, Tetrahydropyranrings, Benzofuranrings, Isobenzofuranrings, Chromenrings, Chromanrings, Isochromanrings, Thiophenrings, Benzothiophenrings, Pyrrolrings, Pyrrolinrings, Pyrrolidinrings, Imidazolrings, Imidazolinrings, Imidazolidinrings, Pyrazolrings, Pyrazolinrings, Pyrazolidinrings, Triazolrings, Tetrazolrings, Pyridinrings, Pyridinoxidrings, Piperidinrings, Pyrazinrings, Piperazinrings, Pyrimidinrings, Pyridazinrings, Indolidinrings, Indolrings, Indolinrings, Isoindolrings, Isoindolinrings, Indazolrings, Benzoimidazolrings, Purinrings, Chinolidinrings, Chinolinrings, Phthalazinrings, Naphthylidinrings, Chinoxalinrings, Chinazolinrings, Cinnolinrings, Pyridinrings, Oxazolrings, Oxazolidinrings, Isoxazolrings, Isoxazolidinrings, Thiazolrings, Thiazolidinrings, Isothiazolrings, Isothiazolidinrings, Dioxanrings, Dithianrings, Morpholinrings, Thiomorpholinrings oder dergleichen; einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe, wie einer Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Pentyloxycarbonylgruppe, Hexyloxycarbonylgruppe, Heptyloxycarbonylgruppe, Octyloxycarbonylgruppe, Decyloxycarbonylgruppe oder dergleichen; einer Oxogruppe; einer Hydroxylgruppe und einer Carboxylgruppe. Beispiele von C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppen, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen sind dieselben wie die, die bei der Definition von Substituenten der C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe angeführt wurden.
  • In der Definition von R², R&sup4; und R&sup6; schliessen Beispiele einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylgruppe eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe und dergleichen ein. Eine solche Alkylgruppe kann wahlweise substituiert sein mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Isopentyloxygruppe oder dergleichen; oder einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, Butylthiogruppe, Isobutylthiogruppe, tert- Butylthiogruppe, Pentylthiogruppe, Isopentylthiogruppe oder dergleichen. In der Definiton von R³, R&sup5; und R&sup7; sind Beispiele von C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppen, die gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituiert sind, und von C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppen dieselben, wie sie in der Definition von R¹² angeführt wurden, ausser dass die Cycloalkylgruppe eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe ist. Beispiele von C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppen sind eine Benzylgruppe, 1-Phenethylgruppe, 2-Phenethylgruppe, 1-Phenylpropylgruppe, 2-Phenylpropylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 5-Phenylpentylgruppe, 1-Naphthylmethylgruppe, 2-Naphthylmethylgruppe, 1-(1- Naphthyl)ethylgruppe, 1-(2-Naphthyl)ethylgruppe, 2-(1-Naphthyl)ethylgruppe, 2-(2-Naphthyl)ethylgruppe und dergleichen.
  • In der Definition von R&sup6; sind Beispiele von C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppen dieselben wie die, die in der Definition von R¹² angeführt wurden.
  • Beispiele einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, die R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen bilden können, sind dieselben wie die, die in der Definition von R¹² angeführt wurden.
  • In der Definition von R&sup9; sind Beispiele einer C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe Alkylcarbonyloxygruppen, wie eine Acetoxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, Valeryloxygruppe und dergleichen.
  • In der Definition von R¹¹ sind Beispiele von C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppen, die gegebenenfalls mit C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppen substituiert sind, von C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppen, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen dieselben wie die, die in der Definition von R¹² erläutert wurden, und Beispiele von C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppen sind eine Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe, Allylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Pentenylgruppe, 4-Pentenylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 2-Hexenylgruppe, 3-Hexenylgruppe, 4-Hexenylgruppe, 5-Hexenylgruppe, 1-Heptenylgruppe, 1-Octenylgruppe, 1-Nonenylgruppe, 1-Decenylgruppe, 1-Dodecenylgruppe, 1-Pentadecenylgruppe und dergleichen. Beispiele von C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppen sind dieselben, wie sie bei der Definition von R³, R&sup5; und R&sup7; angeführt wurden.
  • In der Definition von R¹³ und R¹&sup4; sind Beispiele für eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe dieselben wie die, die in der Definition von R¹² angeführt wurden, und Beispiele einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind dieselben, wie sie bei der Definition von R³, R&sup5; und R&sup7; angegeben wurden.
  • Beispiele einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, die R¹³ und R¹&sup4; zusammen bilden können, sind dieselben wie die, die in der Definition von R¹² angegeben wurden.
  • Die aromatischen und heterocyclischen Gruppen, die am Ende jedes wie oben definierten Substituenten positioniert sein können, können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: Halogenatomen, wie einem Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder dergleichen; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, wie z.B. einer Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe oder dergleichen; einer Trifluormethylgruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Isopentyloxygruppe oder dergleichen; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylendioxygruppe, wie einer Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe, Propylendioxygruppe oder dergleichen; einer Hydroxylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxygruppe, wie einer Acetoxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, Valeryloxygruppe oder dergleichen; einer Carboxylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, wie einer Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Pentyloxycarbonylgruppe oder dergleichen; einer Oxogruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, wie z.B. einer Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Valerylgruppe oder dergleichen; einer Aminogruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe, Isobutylaminogruppe, tert-Butylaminogruppe, Pentylaminogruppe, Isopentylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, Ethylmethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Methylpropylaminogruppe, Diisopropylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylaminogruppe, wie einer Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe, Isopropionylaminogruppe, Butyrylaminogruppe, Valerylaminogruppe oder dergleichen; einer Carbamoylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylgruppe, wie einer Methylcarbamoylgruppe, Ethylcarbamoylgruppe, Propylcarbamoylgruppe, Isopropylcarbamoylgruppe, Butylcarbamoylgruppe, tert-Butylcarbamoylgruppe, Pentylcarbamoylgruppe oder dergleichen; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, wie einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder dergleichen; und einer Trimethylsilylgruppe.
  • Obwohl alle oben definierten Verbindungen (I) zum Zweck der Erfindung verwendbar sind, gibt es einige bevorzugte Verbindungen. So sind Verbindungen, die zur folgenden Gruppe A gehören bevorzugt und unter Verbindungen der Gruppe A sind solche, die zur Gruppe B gehören, besonders bevorzugt.
    • Gruppe A:
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹²-CO, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;- ist (worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe); R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig sind: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe substituiert ist; R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist; R&sup9; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen eine Oxogruppe bilden können; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder -C(R¹³) (R¹&sup4;)-OH ist (worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe sind); und n 0 oder 1 ist.
    • Gruppe B:
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹, R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe und einer Oxogruppe; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist); R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe sind; und R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom ist; R&sup9; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist; und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sup6;&supmin;¹&sup0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
  • Ausserdem sind unter den Verbindungen in Gruppe B die Verbindungen, die zur Gruppe C und Gruppe D gehören, bevorzugt, und von den Verbindungen in Gruppe C sind die in Gruppe E und Gruppe F stärker bevorzugt. Unter den Verbindungen in Gruppe D sind die in Gruppe G stärker bevorzugt.
    • Gruppe C:
  • Verbindungen der Formel (I) worin R¹ R¹²-CO-, R¹²-O-CO- oder R¹²-NH-CO- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe und einer Oxogruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist) ; R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe sind; R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom ist; R&sup9; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
    • Gruppe D:
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹ R¹²-SO&sub2;- ist (worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe und einer Oxogruppe; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist) ; und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
    • Gruppe E:
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹ R¹²-O-CO- ist (worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe oder einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe), R&sup4; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom sind; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist; und n 0 ist.
    • Gruppe F:
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹ R¹²-O-CO- ist (worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist) ; R&sup4; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom sind; R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, oder eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup9; eine Hydroxylgruppe ist, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist, R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist und n 0 ist.
    • Gruppe G:
  • Verbindungen der Formel (I), worin R¹² eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
  • Wie aus der Struktur zu entnehmen ist, können die Cyclopropenonderivate der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele solcher Salze schliessen, wenn eine saure Gruppe vorliegt, Metallsalze ein, wie beispielsweise ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz oder dergleichen, und Ammoniumsalze, wie das Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz, Trimethylammoniumsalz, Dicyclohexylammoniumsalz oder dergleichen, und, wenn eine basische Gruppe vorliegt, Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder dergleichen, und organische Säuresalze, wie das Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Malat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat, Mandelat, Cinnamat, Lactat oder dergleichen.
  • Hinsichtlich der Stereochemie der Positionen an der Doppelbindung, die in den Cyclopropenonderivaten der Formel (I) vorliegt, können diese Verbindungen die (E)-, (Z)- oder (EZ)-Form annehmen. Bezüglich der Stereochemie des asymmetrischen Kohlenstoffatoms können die Verbindungen (I) unabhängig in (R)-, (S)- oder (RS)-Form vorliegen.
  • Die folgenden Tabellen 1 und 2 zeigen Beispiele von Cyclopropenonderivaten der Formel (I) im Fall, dass n = 0 bzw. n = 1 ist. TABELLE 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 1 Verb. Nr. TABELLE 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr. Fortsetzung Tabelle 2 Verb. Nr.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können durch beliebige bekannte Verfahren hergestellt werden. Es gibt jedoch einige vorteilhafte Verfahren, wie nachstehend im Detail erläutert wird. Produktion 1 Kationenaustauscherharz oder Säure Säure Kondensierungsmittel Säure Neutralisation Oxidationsmittel
  • (worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind, R¹&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkylgruppe ist und Boc die tert-Butoxycarbonylgruppe ist). Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Auflösung des Cyclopropenonketals der obigen allgemeinen Formel (II), das durch bekannte Verfahren leicht zur Verfügung steht [Tetrahedron Letters 32, 1339 (1991)] in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, und Zugabe einer starken Base, wie n-Butyllithium, Nethyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder dergleichen, in Gegenwart eines Zusatzstoffs, wie N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidon oder dergleichen bei -40ºC bis -100ºC unter Bildung einer Lithiumverbindung und anschliessende Zugabe des tert-Butoxycarbonylaminoaldehydderivats der Formel (III) hergestellt werden. Bei dieser Reaktion kann der Aldehyd der obigen allgemeinen Formel (III) zum cersalz der Lithiumverbindung, das zuvor durch Zugabe einer Suspension von wasserfreiem Cerchlorid in Tetrahydrofuran, n-Hexan oder dergleichen zu dieser Lithiumverbindung hergestellt wurde, zugegeben werden.
  • Dann wird die Verbindung (IV) mit einem Kationenaustauscherharz, wie Amberlist 15 oder mit einer Mineralsäure, wie verdünnter Schwefelsäure, behandelt, um eine selektive Entfernung der Ketal-Schutzgruppe zu erzielen, so dass das Cyclopropenonderivat der allgemeinen obigen Formel (V) erhalten werden kann. Weiter lässt man die Verbindung (V) mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Ethylacetat oder dergleichen, reagieren, so dass man ein Aminsalz (VI) als stabile Verbindung isoliert.
  • Alternativ kann das Aminsalz (VI) in einem schritt hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen obigen Formel (IV) mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Ethylacetat oder dergleichen, unter gleichzeitiger Entfernung sowohl der Ketal- wie auch der t-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe umsetzt. Dann können die Cyclopropenonderivate der obigen allgemeinen Formel (VIII) hergestellt werden, indem man das N-substituierte Aminosäurederivat der obigen allgemeinen Formel (VII) mit einem Kondensierungsmittel, wie Isobutylchloroformiat, Diphenylphosphorylazid, Carbonyldiimidazol, Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, aktiviert und es mit dem oben erhaltenen Aminsalz der allgemeinen Formel (VI) und einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, umsetzt.
  • Ausserdem kann das Aminsalz der obigen allgemeinen Formel (IX) erhalten werden, indem man es mit einer Nineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder dergleichen, oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfcnsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen, zur Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe behandelt. Dann kann die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (XI) hergestellt werden, indem man die Verbindung (IX) mit dem Acylchlorid der Formel R¹²-CO-Cl in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, in einem organischen Lösungsmittel, wie chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid oder dergleichen, umsetzt.
  • Ähnlich kann die Verbindung (XII) hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (IX) mit dem Chlorameisensäurederivat der Formel R¹²-O-CO-Cl umsetzt und die Verbindung (XIII), indem man die Verbindung (IX) mit dem Isocyanat der Formel R¹²-NCO umsetzt, und die Verbindung (XIV,, indem man die Verbindung (IX) mit dem Sulfonylchlorid der Formel R¹²-SO&sub2;-Cl umsetzt. Die Verbindung (X) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (IX) mit einer Alkalie, wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergleichen, oder einem Anionenaustauscherharz neutralisiert.
  • Ausserdem kann die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (XV) hergestellt werden, indem man die Verbindungen (X) bis (XIV) mit dem Säurechlorid der Formel R¹&sup9;-CO-Cl in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen umsetzt. Das Cyclopropanonderivat der obigen allgemeinen Formel (XVI) kann hergestellt werden, indem man die Hydroxygruppe des Cyclopropenonderivats der Formeln (X) bis (XIV) mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, wie Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex-Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid-Dimethylsulfoxid, Essigsäureanhydrid-Dimethylsulfoxid, N-Chlorsuccinimid, Chromchlorid-Pyridinkomplex oder dergleichen umsetzt. Produktion 2 Kondensierungsmittel
  • worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind und R¹&sup6; R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;- (wobei R¹² wie oben definiert ist) ist.
  • Das Cyclopropenonderivat der obigen allgemeinen Formel (XVIII) kann hergestellt werden, indem man die Carboxylgruppe des N-substituierten Aminosäurederivats der Formel (XVII) durch Zugabe eines Kondensierungsmittels, wie Isobutylchloroformiat, Diphenylphosphorylazid, Carbonyldiimidazol, Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen erforderlichenfalls in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, zugibt und dann mit einem Amin der obigen Formel (XXII) und einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, umsetzt. Produktion 3 Kondensierungsmittel
  • worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und Boc wie oben definiert sind. Die N-geschützte Aminosäure der obigen allgemeinen Formel (XIX) wird mit einem Kondensierungsmittel umgesetzt, wie in Produktion 1 beschrieben wurde, und dann mit einer Verbindung (IX) in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der obigen Formel (XX) zur Reaktion gebracht. Das Produkt (XX) kann in ein Aminsalz der Formel (XXI) durch Behandlung mit einer Säure, die aus denen ausgewählt wird, die in der Produktion 1 beschrieben wurden, umgewandelt werden. Annlich können die Aminogruppe und Hydroxylgruppe nach dem in Produktion 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Wie aus den Ergebnissen der nachstehenden Experimente ersichtlich sein wird, zeigten die Verbindungen (I) der Erfindung, dass sie eine potente inhibitorische Wirksamkeit gegen Thiolproteasen, wie Papain, Cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L, calpain oder dergleichen mit ausgezeichneten Eigenschaften bezüglich der oralen Aufnahme, Gewebeübertragung und Zellmembranpermeabilität besassen, was zeigt, dass sie klinisch verwendbar bei der Behandlung verschiedener Krankheiten sind, wie Muskeldystrophie, Amyotrophie, Herzinfarkt, Schlaganfall, der Alzheimer'schen Krankheit, Bewusstseinsstörungen und motorischen Störungen, die durch Hirntrauma verursacht werden, multipler Sklerose, Neuropathie von Periphernerven, Katarakt, Entzündung, Allergie, plötzlicher Hepatitis, Osteoporose, Hyperkalzämie, Brustkarzinom, Prostatakarzinom, Prostatamegalie oder dergleichen, und dass sie als Krebswachstumsinibitoren, Krebsmetastasen-verhindernde Mittel oder Blutplättchenaggregationsinhibitoren verwendet werden können.
  • Wenn die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung klinisch angewandt werden, können sie an zu behandelnde Patienten verabreicht werden, nachdem sie zu geeigneten Formen formuliert wurden, die als Wirkstoff eine therapeutische Menge der Verbindung (I) zusammen mit Trägern dafür enthalten. Das geeignete Verhältnis von Wirkstoff zu Trägerstoffen kann von etwa 1 bis etwa 90 Gew.% variieren. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, nachdem sie zu einer geeigneten Form formuliert wurden, z.B. als Granulat, Feingranulat, Pulver, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen oder dergleichen. Sie können intravenös, intramuskulär oder subkutan in Form von Injektionen verabreicht werden. Ausserdem können sie in Form von Suppositorien formuliert werden oder als Pulver, die für Injektionen zum Zeitpunkt der Verwendung hergestellt werden.
  • Erfindungsgemässe Formulierungen können unter Verwendung beliebiger bekannter Verfahren und unter Einsatz von herkömmlichen Trägerstoffen, einschliesslich organischer oder anorganischer, fester oder flüssiger, pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel, die zur oralen, enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden. Beispiele von Arzneiträgern, die zur Herstellung von festen Formulierungen verwendbar sind, sind Lactose, Sucrose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und dergleichen. Flüssige Formulierungen für die orale Verabreichung, wie eine Emulsion, Sirupe, Suspensionen, Lösungen oder dergleichen, schliessen im allgemeinen verwendbare inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, pflanzliche Öle oder dergleichen ein. Diese Formulierungen können weiter Hilfsstoffe, wie Feuchthaltemittel, Suspensionshilfen, Süssstofte, Aromastoffe, Farbstoffe oder Konservierungsstoffe zusätzlich zu den inerten Verdünnungsmitteln enthalten. Die Verbindungen (I) können zu Lösungen formuliert werden, die in absorbierbare Träger, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln, eingefüllt werden. Beispiele von Lösungs- und Suspendiermitteln, die zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, wie Injektionen, Suppositorien oder dergleichen verwendbar sind, sind Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und dergleichen. Beispiele von Basen, die für Suppositorien verwendbar sind, sind Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurinsäure, Wittep-Sol und dergleichen.
  • Die Dosis der Verbindung (I) kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie Alter, Zustand oder Symptomen des zu behandelnden Patienten und dergleichen, variieren. Geeignete Tagesdosen von erfindungsgemässen Verbindungen (I) bei der oralen Verabreichung an Erwachsene liegen im allgemeinen bei etwa 0,01 bis 1000 mg, obwohl es bevorzugt ist, die Menge für jeden Fall gemäss den oben erwähnten Bedingungen anzupassen. Die Tagesdosis der Verbindung (I) kann einmal oder in zwei oder drei Teilen in geeigneten Intervallen oder in Unterbrechungen verabreicht werden.
  • Ausserdem kann, wenn die Verbindung (I) in Form von Injektionen verabreicht wird, eine Dosis von 0,001 bis 100 mg dieser Verbindung vorzugsweise an Erwachsene kontinuierlich oder in Einzeldosen verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele beschrieben die vorliegende Erfindung in grösserem Detail, sind jedoch lediglich illustrativ und sollen nicht den Bereich der Erfindung beschränken.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von 2-{(2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1-hydroxy-3-methylbutyl}-3-phenylcyclopropenon-2,2-dimethyl-1,3-propandiylketal:
  • Zu einer Lösung von 3,51 g 2-Phenylcyclopropenon-2,2-dimethyl-1,3-propandiylketal in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 3,8 g N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin gegeben. Zu der auf -78ºC gekühlten Reaktionslösung wurde eine 1,55 Mol/l-Lösung von n-Butyllithium in 10,5 ml Hexan gegeben und die Mischung 20 Minuten gerührt. Dann wurden 30 ml einer Tetrahydrofuran-Suspension von wasserfreiem Cerchlorid, hergestellt durch Trocknung von 8,0 g Cerchloridheptahydrat bei 140ºC/1 mmHg während 2 Stunden, zur Mischung zugegeben, die während 20 Minuten gerührt wurde. Eine Lösung von 1,82 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-valinal in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben und die resultierende Mischung bei -78ºC 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 1 ml Wasser in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, die man dann auf Raumtemperatur aufwärmen liess und durch Celite filtrierte. Das Celite wurde gut mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und auf einer Silicagelsäule chromatografiert, wobei mit Hexan, das 20 % Ethylacetat enthielt, als Entwicklungsmittel eluiert wurde, so dass 2,71 g des Titelprodukts entstanden.
  • Ausbeute: 72 %
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3430, 2960, 1855, 1800, 1710, 1690,
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,95-1,60 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,95- 2,15 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,75-3,95 (m, 4H), 5,0-5,10 (m, 1H), 6,03 (d, J=10Hz, 0,33H), 6,23 (d, J=10Hz, 0,67H), 7,40-7,65 (m, 3H), 7,70-7,90 (m, 2H)
    • REFERENZBEISPIEL 2 Herstellung von 2-{(2S)-2-Amino-1-hydroxy-3-methylbutyl}-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid:
  • Zu 8 ml einer Dioxanlösung von 3,12 g 2-{(2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-1-hydroxy-3-methylbutyl}-3-phenylcyclopropenon-2,2-dimethyl-1,3-propandiylketal, das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, wurden 0,2 ml Wasser und 24 ml einer Dioxanlösung von 4 N Chlorwasserstoffsäure gegeben und die Mischung 20 Minuten gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert und mit Dioxan gewaschen, so dass 1,87 g Titelprodukt entstanden.
  • Ausbeute: 94 %
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3200, 1855, 1618
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 1,21 (t, J=7Hz, 4,5H), 1,24 (t, J=7Hz, 1,5 H), 2,0-2,2 (m, 0,25H), 2,2-2,4 (m, 0,75H), 3,38 (t, J=6Hz, 0,25H), 3,45 (t, J=6Hz, 0,75H), 5,21 (d, J=6Hz, 0,75H), 5,45 (d, J=6Hz, 0,25H), 7,60-7,80 (m, 3H), 8,10-8,20 (m, 2H)
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 77 in Tabelle 1):
  • Zu einer Lösung von 2,46 g N-Cyclohexylmethoxycarbonyl-(S)-leucin in 40 ml Methylenchlorid, die auf -5ºC gekühlt wurde, wurden 0,92 g Triethylamin und 1,15 g Isobutylchloroformiat gegeben und die resultierende Mischung 15 Minuten gerührt. Weiter wurden 1,87 g 2-{(2S)-2-Amino-1-hydroxy- 3-methylbutyl-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid, das in Referenzbeispiel 2 hergestellt wurde, und 0,97 g Triethylamin zugegeben und 1 Stunde später wurden 10 ml 0,5 N Salzsäure zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid geschüttelt und die organische Schicht mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule chromatografiert, mit Hexan:Ethylacetat (1:1) als Entwicklungsmittel eluiert, und das Produkt aus Diethylether umkristallisiert, so dass 1,86 g Titelprodukt entstanden.
  • Ausbeute: 55 %
  • Schmelzpunkt: 85 bis 89ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3330, 1858, 1695, 1658, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,65-1,80 (m, 26H), 2,25-2,45 (m, 1H), 3,55-3,85 (m, 3H), 4,0-4,15 (m, 1H), 5,12 (d, J=4Hz, 1H), 5,30-5,45 (m, 1H), 7,40-7,65 (m, 4H), 7,95-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-{(S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyryl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 77 in Tabelle 1):
  • Das Titelisomer wurde als Produkt der Chromatografie auf einer Silicagelsäule in Beispiel 1 erhalten.
  • Ausbeute: 18 %
  • Schmelzpunkt: 148 bis 149ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3260, 1860, 1825, 1715, 1653, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60-1,80 (m, 26H), 2,05-2,25 (m, 1H), 3,60-3,85 (m, 2H), 4,05-4,20 (M, 2H), 5,15 (d, J=3Hz, 1H), 5,20-5,40 (m, 1H), 7,05 (d, J=8Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,95-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 2-[(1R,2S)-1-Acetoxy-2-{(S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino}-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 78 in Tabelle 1):
  • Zu 5 ml einer Methylenchloridlösung von 149 mg 2-[(1R,2S)-2-{(S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon, das in Beispiel 2 erhalten wurde, wurden 81 mg Acetylchlorid und 102 mg Triethylamin zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, mit verdünnter Salzsäure gemischt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule chromatografiert, wobei mit Hexan:Ethylacetat 1:1 eluiert wurde, so dass 73 mg Titelprodukt entstanden.
  • Ausbeute: 45 %
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3280, 1868, 1758, 1720, 1704, 1670, 1635
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,79 (d, J=7,0Hz, 3H), 0,81 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,70-0,95 (m, 2H), 1,02 (d, J=6Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,05-1,35 (m, 4H), 1,35-1,85 (m, 8H), 2,03 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,06 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,12 (d, J4,2Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,84 (d, J=7,1Hz, 2H)
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen 4 bis 120 wurden auf dieselbe Weise wie in den Referenzbeispielen 1 bis 2 und den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellt. Die physikochemischen Eigenschaften jeder Verbindung werden nachstehend gezeigt.
    • BEISPIEL 4 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]cyclopropenon (Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1825, 1690, 1650
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,80 (m, 26H), 1,90-2,35 (m, 2H), 3,60-4,25 (m, 4H), 4,87-5,05 (m, 1H), 5,05-5,45 (m, 1H), 6,85-7,03 (m, 0,3H), 7,35-7,52 (m, 0,7H), 8,54 (s, 0,7H), 8,62 (s, 0,3H) BEISPIEL 5 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-methylpentyl]cyclopropenon (Verbindung Nr. 10 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1825, 1697, 1652
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,05 (m, 12H), 1,40-1,80 (m, 6H), 4,05-4,32 (m, 2H), 4,68-4,87 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,90-5,60 (m, 2H), 6,85-7,10 (m, 1H), 7,34 (s, 5H), 8,43 (s, 0,95H), 8,62 (s, 0,05H)
    • BEISPIEL 6 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl]cyclopropenon (Verbindung Nr. 15 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1830, 1690, 1650
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,05 (m, 11H), 1,10-1,88 (m, 18H), 2,24 (s, 1H), 3,73-3,95 (m, 2H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,80-4,93 (m, 1H), 5,20-5,35 (m, 0,2H), 5,35-5,55 (m, 0,8H), 5,55-5,75 (m, 0,8H), 6,95-7,05 (m, 0,2H), 8,57 (s, 0,8H), 8,68 (s, 0,2H)
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 2-[(2S)2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 16 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1828, 1690, 1645
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,0 (m, 9H), 1,15-1,85 (m, 9H), 2,25 (s, 1H), 3,98- 4,27 (m, 2H), 4,68-4,87 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,45-5,80 (m, 1,8H), 6,95- 7,05 (m, 0,2H), 7,32 (s, 5H), 8,43 (s, 0,8H), 8,57 (s, 0,2H)
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 2-[(2S)-1-Acetoxy-2-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)hexyl]cyclopropenon (Verbindung Nr. 20 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3320, 1845, 1755, 1725, 1710, 1668
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 9H), 1,20-1,75 (m, 9H), 2,15 (s, 0,45H), 2,20 (s, 2,55H), 4,08-4,23 (m, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,18 (d, J=7Hz, 0,85H), 5,22 (d, J=7Hz, 0,15H), 5,70 (d, J=4Hz, 0,88H), 6,78 (d, J=4Hz, 0,15H), 6,43 (d, J=8Hz, 0,15), 6,46 (d, J=8Hz, 0,85H), 7,35 (s, 5H), 8,49 (s, 0,85H), 8,52 (s, 0,15H)
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 2-[(25)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-phenylpropyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 26 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3330, 1830, 1700, 1655
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,65-0,95 (m, 6H), 1,10-1,65 (m, 3H), 1,93 (s, 1H), 2,75-3,25 (m, 2H), 3,90-4,55 (m, 2H), 4,60-4,83 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,15-5,85 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 10H), 8,39 (s, 0,8H), 8,53 (s, 0,2H)
    • BEISPIEL 10 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl)-3-methylcyclopropenon (Verbindung Nr. 34 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1845, 1690, 1653, 1630
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,10 (m, 11H), 1,10-1,95 (m, 18H), 2,33 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 3,75-3,97 (m, 2H), 3,97-4,28 (m, 2H), 4,73-4,90 (m, 1H) 5,20-5,85 (m, 1,6H), 7,10-7,50 (m, 0,4H)
    • BEISPIEL 11 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-methylpentyl)-3-ethylcyclopropenon (Verbindung Nr. 40 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3330, 1845, 1700, 1658, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,05 (m, 12H), 1,30 (g, J=7Hz, 3H), 1,40-1,75 (m, 6H), 1,83 (s, 1H), 2,58-2,78 (m, 2H), 3,80-4,30 (m, 2H), 4,65-4,85 (m, 1H), 4,90-5,03 (m, 0,5H), 5,09 (m, 2H), 5,37-5,65 (m, 1,5H), 5,70-5,85 (m, 0,5H), 7,05-7,25 (m, 0,5H), 7,34 (s, 5H)
    • BEISPIEL 12 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl)-3-isopentylcyclopropenon (Verbindung Nr. 44 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1838, 1720, 1698, 1652, 1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,10 (m, 17H), 1,10-1,85 (m, 21H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,73-3,93 (m, 2H), 3,93-4,25 (m, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 5,25-5,85 (m, 1,6H), 7,30-7,45 (m, 0,4H)
    • BEISPIEL 13 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl]-3-((Z)-1-hexenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 55 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 138 bis 140ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3290, 1838, 1711, 1655, 1630
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,83-1,08 (m, 14H), 1,10-2,05 (m, 22H), 2,56 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,22-5,48 (m, 2H), 6,26 (d, J=10Hz, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) BEISPIEL 14 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl]-3-((Z)-1-hexenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 56 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 87 bis 94ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1836, 1689, 1645
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,03 (m, 12H), 1,22-1,80 (m, 13H), 2,56 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,24 (d, J=9,9Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,33 (s, 5H)
    • BEISPIEL 15 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl]-3-((E)-1-hexenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 58 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3308, 1842, 1698, 1655
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,0 (m, 12H), 1,15-1,90 (m, 13H), 2,27 (dt, J=6,8Hz, 6,5Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,57 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,24 (d, J=16Hz, 1H), 6,90 (dt, J=16Hz, 6,8Hz, 1H), 7,10 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,32 (s, 5H)
    • BEISPIEL 16 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylaminopropionylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 68 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 156 bis 158ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3290, 1850, 1690, 1643, 1618
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,98 (d, J=5,9Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,19 (d, J=7,0Hz, 3H), 2,36 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,90-5,15 (m, 3H), 5,47 (m, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,25-7,65 (m, 5H), 7,95 (d, J=7,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 17 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylaminopropionylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 68 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1852, 1696, 1642, 1618
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,30 (m, 9H), 2,11 (m, 0,4H), 2,34 (m, 0,6H), 3,64 (m, 0,6H), 4,02-4,28 (m, 1,4H), 4,85-5,20 (m, 3H), 5,49 (m, 0,4H), 5,62 (m, 0,6H), 6,99 (d, J=7,7Hz, 0,6H), 7,15-7,38 (m, 5,4H), 7,15-7,65 (m, 4H), 7,88-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 18 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 70 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 157 bis 158ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1850, 1697, 1643, 1618
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,74 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,08 (d, J-6,6Hz, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 3H), 5,47 (d, J=8,2Hz, 1H) , 6,15 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,93-8,0 (m, 2H)
    • BEISPIEL 19 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr.70 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 63 bis 71ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1860, 1700, 1660, 1630
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,79 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,80 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,98 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,92 (d, J=12Hz, 1H), 5,03 (d, J=12Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,42 (d, J=7,0Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,40-7,63 (m, 4H), 7,97 (d, J=7,0Hz, 2H)
    • BEISPIEL 20 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-((S)-2-isobutoxycarbonylamino- 4-methylvalerylamino)-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 72 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 145 bis 146ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1848, 1692, 1644, 1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,77 (d, J=4,3Hz, 6H), 0,87 (d, J=6,7Hz, 6H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,60-3,87 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 5,12 (d, J=3,5Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,38-7,60 (m, 4H), 7,98 (d, J=6,9Hz, 2H)
    • BEISPIEL 21 Herstellung von 2-[(1R,2S)-1-Hydroxy-2-((S)-2-isobutoxycarbonylamino- 4-methylvalerylamino)-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 72 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 173 bis 174ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3260, 1863, 1828, 1722, 1655, 1626
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J=4,1Hz, 6H), 0,84 (d, J=6,6Hz, 6H), 1,08 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 3,55-3,90 (m, 2H), 3,98-4,18 (m, 2H), 5,03-5,18 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 7,40-7,63 (m, 3H), 7,99 (d, J=7,8Hz, 2H) BEISPIEL 22 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 73 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 158 bis 161ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3330, 1858, 1685, 1655, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,75 (d, J=6,4Hz, 6H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,17-1,60 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,39 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 5,02-5,18 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,95-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 23 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 73 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 182 bis 183ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3380, 3260, 1860, 1825, 1708, 1655, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,68 (d, J=5,6Hz, 6H), 1,08 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,25-1,55 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 2,13 (m, 1H), 3,98-4,13 (m, 2H), 5,04 (d, J=5,9Hz, 1H), 5,13 (dd, J=6,4Hz, 3,0Hz, 1H), 5,35 (d, J=6,4Hz, 1H), 8,95 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H, 7,98-8,07 (m, 2H)
    • BEISPIEL 24 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{N-((S)-2-cyclohexylcarbonylamino-4-methylvaleryl)-N-methylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 80 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3416, 1856, 1716, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,86 (d, J=7,1Hz, 3H), 0,92 (d, J=7,1Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,65-1,80 (m, 14H), 2,64 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,05-3,40 (m, 2H), 3,53 (dd, J=11Hz, 7,0Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,87 (d, J=8,7Hz, 1H), 5,10 (dd, J=9,1Hz, 4,3Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,35- 7,60 (m, 3H), 7,93 (d, J=7,2Hz, 2H)
    • BEISPIEL 25 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyryl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 83 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 84 bis 94ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1855, 1700, 1655, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60-0,85 (m, 6H), 0,97 (d, J=6Hz, 3H), 1,07 (d, J=6Hz, 3H), 1,20-1,60 (m, 3H), 1,85-2,25 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 4,04-4,10 (m, 1H), 4,85-5,15 (m, 3H), 5,53 (d, J=8Hz, 1H), 7,29 (s, 5H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,90-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 26 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 83 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1855, 1700, 1655, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60-1,55 (m, 15H), 2,05-2,25 (m, 1,6H), 2,25-2,45 (m, 0,4H), 3,55-3,70 (m, 0,4H), 3,95-4,25 (m, 1,6H), 4,85-5,20 (m, 3H), 5,53 (d, J=8Hz, 0,6Hz), 5,62 (d, J=8Hz, 0,4H), 7,08 (d, J=8Hz, 0,6Hz), 7,50 (s, 5H), 7,40-7,65 (m, 3,4H), 7,90-8,10 (m, 2H)
    • BEISPIEL 27 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 85 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 117ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3335, 3298, 1858, 1699, 1672, 1628
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,90 (m, 6H), 0,96 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,25-1,65 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,07 (d, J=4,9Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,04 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,38-7,58 (m, 3H), 7,94 (d, J=6,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 28 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-{(S)-2-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 85 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 112ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 3283, 1863, 1703, 1661, 1632
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,70 (d, J=8,4Hz, 3H), 0,73 (d, 6,7Hz, 3H), 0,96 (d, J=5,1Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,40-1,70 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,48 (t, J=7,3Hz, 1H), 4,94-5,20 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,38-7,62 (m, 3H), 7,98 (d, J=6,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 29 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(2-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino}butyl)-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 97 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 158 bis 160ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3279, 1854, 1738, 1676, 1630, 1615
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,52 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,95-1,33 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 3,97-4,16 (m, 2H), 5,21 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,28 (d, J=15Hz, 1H), 5,43 (d, J=15Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,97-8,15 (m, 4H), 8,61 (td, J=8,0Hz, 1,5Hz, 1H), 8,81 (d, J=5,2Hz, 1H)
    • BEISPIEL 30 Herstellung von 2-[(1R,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(2-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino}butyl-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 97 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 52 bis 59ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1858, 1715, 1660, 1630
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J=7,4Hz, 6H), 1,03 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,38-1,65 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,95-5,28 (m, 3H), 5,43 (m, 1H), 5,78 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,15-7,38 (m, 3H), 7,38-7,62 (m, 3H), 7,62-7,78 (m, 1H), 7,97 (d, J=7,0Hz, 2H), 8,54 (s, 1H)
    • BEISPIEL 31 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 99 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 122 bis 129ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3260, 1858, 1720, 1650, 1640, 1615
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,53 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,79-1,20 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 4,0-4,18 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,24 (d, J=20Hz, 1H), 5,30 (d, J=20Hz, 1H), 7,53-7,70 (m, 3H), 7,95-8,15 (m, 4H), 8,82 (d, J=6,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 32 Herstellung von 2-[(1R,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 99 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116 bis 134ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3260, 1857, 1720, 1660, 1635, 1620
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,82 (d, J=6,3Hz, 6H), 0,84 (d, J=6,4Hz, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 4,0-4,25 (m, 2H), 5,05 (d, J=7,0Hz, 1H), 5,32 (d, J=17Hz, 1H), 5,43 (d, J=17Hz, 1H), 7,53-7,70 (m, 3H), 7,90-8,10 (m, 4H), 8,82 (d, J=6,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 33 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2-phenoxycarbonylamino)valerylamino]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 102 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 105 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3304, 1856, 1717, 1657, 1626
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,75 (d, J=6,1Hz, 3H), 0,77 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,0 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,09 (dd, J=8,3Hz, 4,1Hz, 1H), 6,17 (d, J=9,1Hz, 1H), 6,21 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,7Hz, 2H), 7,16 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,4Hz, 2H), 7,42-7,62 (m, 3H), 7,70 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,94 (d, J=6,7Hz, 2H)
    • BEISPIEL 34 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 105 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 147 bis 153ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3260, 1858, 1675, 1616
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,47 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,71 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,81 (dd, J=8,9Hz, 6,1Hz, 1H), 4,11 (dd, J=9,7Hz, 2,2Hz, 1H), 5,23 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,55-7,70 (m, 3H), 8,03-8,13 (m, 2H)
    • BEISPIEL 35 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-((S)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 105 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 133 bis 136ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3260, 1860, 1675, 1620
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,82 (d, J=5,6Hz, 3H), 0,85 (d, J=5,7Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,58-1,80 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,03 (t, J=7,0Hz, 1H), 5,18 (d, J=6,6Hz, 1H), 7,55-7,70 (m, 3H), 8,07 (d, J=6,9Hz, 2H)
    • BEISPIEL 36 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Acetylamino-4-methylvalerylamino)- 1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 106 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 94 bis 105ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1858, 1645-1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,73 (d, J=6,3Hz, 6H), 0,99 (d, J=7,1Hz, 3H), 1,09 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,27-1,55 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,14 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,3Hz, 1H), 1,45-7,60 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,0Hz, 1,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 37 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-((S)-2-isohexanoylamino-4-methylvalerylamino)-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 114 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 148 bis 151ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3293, 1856, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,73 (d, J=5,9Hz, 3H), 0,74 (d, J=6,0Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,2Hz, 6H), 0,98 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 6H), 2,11 (t, J=6,7Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,13 (dd, J=7,9Hz, 4,2Hz, 1H), 6,16 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,53 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,98 (dd, J=7,7Hz, 1,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 38 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-((S)-2-lauroylamino-4-methylvalerylamino)-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 120 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 123 bis 127ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3293, 1856, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J=5,9Hz, 3H), 0,73 (d, J=5,9Hz, 3H), 0,87 (t, J=6,2Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,15-1,45 (m, 16H), 1,45-1,80 (m, 5H), 2,10 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,13 (dd, J=7,9Hz, 3,9Hz, 1H), 6,22 (J=8,3Hz, 1H), 6,6 4 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,42-7,60 (m, 3H), 7,67 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,98 (dd, J=8,0Hz, 1,7Hz, 2H)
    • Beispiel 39 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-{(3-cyclohexylpropionylamino)-4- methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 124 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 126 bis 128ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1858, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,74 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,75 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,70-0,95 (m, 2H), 0,98 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,08 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,05-1,35 (m, 4H), 1,35-1,55 (m, 5H), 1,55-1,75 (m, 5H), 2,11 (t, J=8,7Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,42 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,99 (dd, J=8,0Hz, 1,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 40 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-cyclohexylcarbonylamino-4-methylvalerylamino)-l-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 129 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116 bis l20ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,72 (d, J=5,4Hz, 3H), 0,74 (d, J=4,2Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,95-1,55 (m, 8H), 1,55-1,80 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,13 (dd, J=7,8Hz, 4,IHz, 1H), 6,21 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,38-7,55 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,98 (dd, J=7,8Hz, 1,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 41 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2- phenylacetylvalerylamino)butyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 132 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 152 bis 154ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1856, 1635
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,68 (d, J=5,5Hz, 6H), 0,91 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,18-1,43 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,39 (d, J=15Hz, 1H), 3,47 (d, J=15Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,37 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,96 (dd, J=7,7Hz, 1,2Hz, 2H)
    • BEISPIEL 42 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(3- phenylpropionylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 133 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 148ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3287, 1854, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,67 (d, J=3,9Hz, 6H), 0,95 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,18-1,40 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,43 (t, J-7,9Hz, 2H), 3,70- 3,90 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,19 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,07-7,30 (m, 5H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,96 (dd, J=6,6Hz, 1,7Hz, 2H)
    • BEISPIEL 43 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(4- phenylbutyrylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 134 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 91 bis 96ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3293, 1856, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,72 (d, J=5,1Hz, 6H), 0,97 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25-1,55 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,55 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,19 (d, J=8,lHz, 1H), 6,62 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 5H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,66 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,96 (d, J=6,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 44 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-[(S)-4-methyl-2(4- oxovalerylamino)valerylamino]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 137 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 89 bis 93ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3299, 1856, 1719, 1643
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,76 (d, J=6,1Hz, 3H), 0,77 (d, J=5,8Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,27-2,50 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,18 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,55 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,98 (dd, J=7,9Hz, 1, 7Hz, 2H)
    • BEISPIEL 45 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(3-Benzylpropionylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 140 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 83 bis 88ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3292, 1856, 1684, 1641
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,78 (d, J=6,1Hz, 3H), 0,79 (d, J=s,9Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,48-1,68 (m, 2H), 2,40 (m, 1H) 2,54 (m, 2H), 3,22-3,48 (m, 1H), 3,42-3,75 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,57 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,35-7,60 (m, 6H), 7,74 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,90-8,05 (m, 4H)
    • BEISPIEL 46 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(3-Ethoxycarbonylpropionylamino)- 4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 142 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 111 bis 112ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3293, 1856, 1738, 1643
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,90 (m, 6H), 0,97 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 1H), 1,25 (t, J-7,2Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,30-2,65 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,47 (d, J-7,1Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,66 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,5Hz, 1,0Hz, 2H)
    • BEISPIEL 47 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2-succinylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 143 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 104 bis 106ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1858, 1719, 1650, 1630
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,56 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,63 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,05-1,33 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 5,20 (d, J=2,9Hz, 1H), 7,47-7,65 (m, 3H), 7,90-8,10 (m, 3H)
    • BEISPIEL 48 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 148 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 138 bis 139ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3290, 1856, 1648, 1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,78 (d, J=5,8Hz, 6H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,26 (d, J=15Hz, 1H), 4,37 (d, J=15Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,4Hz, 1H) 7,25-7,38 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 7,66 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,85-7,98 (m, 2H)
    • BEISPIEL 49 Herstellung von 2-[(1R,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 148 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 74 bis 84ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1859, 1658, 1627
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,64 (d, J=6,3Hz, 6H), 1,06 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,30-1,65 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,39 (d, J=15Hz, 1H), 4,47 (d, J=15Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,15 (dd, J=6,6Hz, 2,8Hz, 1H), 5,26 (d, J=6,6Hz, 1H), 6,85-6,95 (m, 3H), 7,02 (t, J=7,4Hz, 1H), 7,20- 7,40 (m, 3H), 7,45-7,60 (m, 3H), 8,01 (dd, J=7,8Hz, ,3Hz, 2H)
    • BEISPIEL 50 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2-chlorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 152 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3287, 1856, 1653, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80 (d, J=5,2Hz, 3H), 0,82 (d, J=5,1Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,35-1,60 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,30 (d, J=15Hz, 1H), 4,40 (d, J=15Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,14 (dd, J=7,8Hz, 4,1Hz, 1H), 6,17 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,97 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,32- 7,48 (m, 4H), 7,71 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H)
    • BEISPIEL 51 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(4-chlorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 154 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 88 bis 90ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3295, 1856, 1653, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,79 (d, J=3,7Hz, 6H), 1,02 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,33-1,60 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,21 (d, J=15Hz, 1H), 4,34 (d, J=15Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,14 (dd, J=8,3Hz, 4,1Hz, 1H), 6,12 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,9Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,69 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,90 (dd, J=6,6Hz, 2,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 52 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2,3-Dichlorphenoxyacetylamino)-4- methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 155 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 121 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3291, 1856, 1651, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,81 (d, J=5,0Hz, 3H), 0,83 (d, J=5,1Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,38-1,63 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,31 (d, J=14Hz, 1H), 4,40 (d, J=14Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (dd, J=8,3Hz, 4,0Hz, 1H), 6,20 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,07-7,22 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,74 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,88 (d, J=5,2Hz, 2H)
    • BEISPIEL 53 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-{(S)-2-(2-methoxyphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino)}-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 161 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3278, 1854, 1672, 1645
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,85 (m, 6H), 0,96 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,55 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,41 (d, J=15Hz, 1H), 4,49 (d, J=15Hz, 1H), 5,10 (dd, J=7,3Hz, 4,6Hz, 1H), 6,08 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,82-6,95 (m, 3H), 6,95-7,08 (m, 1H), 7,33-7,57 (m, 5H), 7,94 (dd, J=6,1Hz, 1,7Hz, 2H)
    • BEISPIEL 54 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxyacetylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 166 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 59 bis 69ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3293, 1856, 1651, 1623
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,65-0,85 (m, 6H), 0,99 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,76 (d, J=15Hz, 1H), 3,88 (d, J=15Hz, 1H), 4,30-4,55 (m 3H), 5,08 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,69 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,93 (d, J=6,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 55 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(3- phenoxypropionylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 167 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 92 bis 95ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3291, 1856, 1643, 1605
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,73 (d, J=6,3Hz, 6H), 0,89 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,25-1,58 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,59 (t, J=4,0Hz, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,07 (dd, J=8,lHz, 4,2Hz, 1H), 6,28 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,95 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,19-7,35 (m, 2H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,96 (dd, J=6,8Hz, l,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 56 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2- phenylthioacetylaminovalerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 168 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 133ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3287, 1854, 1643, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,55-0,80 (m, 6H), 0,93 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,05-1,40 (m, 3H), 2,28 (m, 1H), 3,43 (d, J=17Hz, 1H), 3,58 (d, J=17Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,11 (dd, J=8,3Hz, 4,1Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,35-7,60 (m, 4H), 7,95 (dd, J=7,5Hz, 1,6Hz, 2H)
    • BEISPIEL 57 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(3- phenylsulfonylpropionylamino)valerylamino}butyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 170 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 100 bis 106ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3295, 1856, 1644
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,74 (d, J=4,2Hz, 6H), 0,99 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,25-1,65 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,27-3,43 (m, 1H), 3,43-3,65 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,14 (dd, J=8,9Hz, 5,0Hz, 1H), 6,18 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,67 (t, J=7,4Hz, 2H), 7,90 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,98 (d, J=6,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 58 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-Benzoylamino-4-methylvalerylamino)- 1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 171 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 150 bis 154ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856, 1632
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,63-0,80 (m, 6H), 0,91 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,35-1,65 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,23 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,28-7,55 (m, 6H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,81 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H)
    • BEISPIEL 59 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2,6-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 175 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 111 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1858, 1647, 1626
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,72 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,74 (d, J=6,2Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (d, T=6,7Hz, 3H), 1,30-1,65 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,01 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,0Hz, 7,9Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,37-7,55 (m, 4H), 7,64 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,91 (d, J=6,7Hz, 2H)
    • BEISPIEL 60 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2-chlorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 178 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 99 bis 104ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856, 1637
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,76 (d, J=5,7Hz, 3H), 0,78 (d, J=5,1Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,38-1,65 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,05 (dd, J=8,4Hz, 4,3Hz, 1H), 6,14 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 4H), 7,35-7,58 (m, 4H), 7,71 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,91 (d, J=6,7Hz, 2H)
    • BEISPIEL 61 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(3-chlorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 179 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 179ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856' 1634
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J-6,2Hz, 3H), 0,74 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,93 (d, J=8,8Hz, 3H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 1H), 7,35- 7,55 (m, 4H), 7,64 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,80-8,03 (m, 4H)
    • BEISPIEL 62 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(4-chlorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 180 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116 bis 120ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856, 1631
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J=5,5Hz, 3H), 0,73 (d, J=5,4Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,65 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 6,26 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,38-7,58 (m, 3H), 7,67 (d, J=7,5Hz, 2H), 2,70-7,95 (m, 4H)
    • BEISPIEL 63 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(2-toluoylamino)valerylamino}butyl-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 184 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101 bis 105ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3295, 1856, 1656, 1631
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,75 (d, J=5,9Hz, 3H), 0,76 (d, J=5,8Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,40-1,65 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,88 (dd, J=8,9Hz, 4,0Hz, 1H), 6,14 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,08-7,32 (m, 2H), 7,38-7,60 (m, 3H), 7,78 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,2Hz, 1,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 64 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-{2-(4-methoxybenzoylamino)-4- methylvalerylamino}-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 190 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856, 1628
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,62-0,90 (m, 6H), 0,90-1,05 (m, 6H), 1,30-1,60 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,70-4,95 (m, 1H), 6,20-6,50 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,33-7,58 (m, 4H), 7,68-7,95 (m, 3H), 7,87 (d, J=7,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 65 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-{(S)-2-(4-methoxycarbonylbenzoylamino)-4-methylvalerylamino}-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 191 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 125 bis 128ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3301, 1856, 1728, 1634
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J=5,5Hz, 3H), 0,73 (d, J=5,3Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,93 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,33-1,65 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,84 (dd, J=8,9Hz, 3,5Hz, 1H), 6,25 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,76 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,85-8,03 (m, 6H)
    • BEISPIEL 66 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(1-Acetyl-4-piperidyl)carbonylamino-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3- phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 196 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 120 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1860, 1630
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,72 (d, J=2,7Hz, 6H), 0,96 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,30-1,90 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,95-2,40 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,70-3,93 (m, 2H), 4,35-4,60 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,70 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,43-7,65 (m, 4H), 7,97 (d, J=6,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 67 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2-Furoylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 197 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101 bis 105ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1857, 1640
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80 (d, J=5,8Hz, 6H), 1,01 (d, J=7,1Hz, 3H), 1,08 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,40-1,65 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,14 (d, J=4,4Hz, 1H), 6,43 (dd, J=3,7Hz, 1,8Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,01 (d, J=3,7Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,78 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,1Hz, 1,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 68 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(2- thenoylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 200 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 171 bis 172ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3301, 1856, 1665, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,69 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,72 (d, J-6,6Hz, 3H), 0,87 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,94 (dd, J=8,4Hz, 3,1Hz, 1H), 6,34 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,99 (dd, J=4,5Hz, 4,3Hz, 1H), 7,38-7,62 (m, 4H), 7,66 (dd, J=3,5Hz, 1H), 7,68-8,03 (m, 4H)
    • BEISPIEL 69 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(1,3-Dimethyl-5-pyrazolylcarbonylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 203 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 115 bis 118ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3289, 1856, 1636
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,80 (d, J=5,9Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,0Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,06 (d, J-6,7Hz, 3H), 1,42-1,60 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,58 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,89 (dd, J=7,8Hz, 1,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 70 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(6-methyl-2-pyridylcarbonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 207 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 98 bis 100ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3314, 1856, 1655
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,81 (d, J=5,7Hz, 3H), 0,82 (d, J=5,9Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,56 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,33 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,64 (dd, J=7,7Hz, 1H), 7,77-7,90 (m, 4H), 8,22 (d, J=4,1Hz, 1H)
    • BEISPIEL 71 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2-nicotinoylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 209 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 108 bis 115ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3299, 1856, 1642
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,63-0,80 (m, 6H), 0,92 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,34-1,72 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,92 (dd, J=6,7Hz, 1,4Hz, 2H), 8,02-8,18 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,59 (dd, J=4,8Hz, 1,5Hz, 1H), 9,11 (d, J=1,5Hz, 1H)
    • BEISPIEL 72 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-((S)-2-isonicotinoylamino-4-methylvalerylamino)-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 213 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 202 bis 203ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3299, 1856, 1647, 1625
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,54 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,69 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,95-1,60 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,24 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,45-7,70 (m, 3H), 8,07 (d, J=8,0Hz, 2H), 8,33 (d, J=6,8Hz, 2H), 8,44 (d, J=9,7Hz, 1H), 9,57 (d, J=6,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 73 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2-chlorisonicotinoylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 216 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 136-138ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3299, 1856, 1643
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,76 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,79 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,40-1,63 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,00 (d, J=3,5Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,62 (d, J=0,6Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (dd, J=7,9Hz, 1,3Hz, 2H), 8,41 (d, J=5,2Hz, 1H)
    • BEISPIEL 74 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methy1-2-{(S)-4-methyl-2-(2- chinolylcarbonylamino)valerylamino}butyl-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 219 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 156 bis 157ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3252, 1854, 1684, 1620
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,60 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,74 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,08-1,33 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 4,09 (dd, J=9,8Hz, 2,4Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,25 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,92 (m, 1H), 8,02-8,17 (m, 3H), 8,26 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,6Hz, 1,6Hz, 2H), 9,02 (d, J=8,5Hz, 1H)
    • BEISPIEL 75 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(3-Benzylureido)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 225 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 160ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3308, 1856, 1628
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,53 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,62 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,95-1,25 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 4,01 (dd, J=9,5Hz, 2,4Hz, 1H), 4,13 (dd, J=9,9Hz, 4,9Hz, 1H), 4,20 (d, J=14Hz, 1H), 4,26 (d, J=14Hz, 1H), 5,19 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,13-7,33 (m, 5H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,07 (dd, J=7,6Hz, 1,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 76 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(3- phenylureido)valerylamino)}butyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 227 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 165 bis 169ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3318, 1856, 1645, 1620
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,55 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,66 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,0-1,35 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 4,03 (dd, J=9,6Hz, 2,4Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10Hz, 5,0Hz, 1H), 5,22 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,94 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,50-7,67 (m, 3H), 8,07 (dd, J=8,2Hz, 1,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 77 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2-propylsulfonylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 232 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 195 bis 196ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3450, 3250, 1858, 1823, 1663, 1630
  • NMR(DMSO-d&sub6;): 0,37 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,58 (d, J=7,4Hz, 3H), 0,70-1,15 (m, 8H), 1,03 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 6,34 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,14 (d, J=10Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,93 (d, J=7,4Hz, 2H), 8,08 (d, J=10Hz, 1H)
    • BEISPIEL 78 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Benzylsulfonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 237 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 197ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3314, 1856, 1678, 1624
  • NMR(DMSo-d&sub6;): 0,39 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,57 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,78-1,0 (m, 2H), 0,95 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 3,83-4,07 (m, 2H), 4,05 (d, J=14Hz, 1H), 4,14 (d, J=14Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,20-7,45 (m, 1H), 7,53-7,73 (m, 3H), 7,94 (dd, J=7,1Hz, 1,5Hz, 2H), 8,14 (d, J=9,4 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 79 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-((S)-2-Benzylsulfonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 237 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 122 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1858, 1662, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,66 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,69 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,87 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,47 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,08-4,23 (m, 3H), 4,92 (d, J=6,4Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,60 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,41 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,53 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,93 (d, J=7,2Hz, 2H)
    • BEISPIEL 80 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((s)-4-methyl-2- phenylsulfonylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 239 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 207ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3450, 3300, 1858, 1665, 1625
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,38 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,40 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,78 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,75-0,95 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 3,71 (dd, J=10Hz, 4,4Hz, 1H), 3,92 (dd, J=9,4Hz, 2,5Hz, 1H), 5,14 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,42-7,70 (m, 6H), 7,81 (dd, J=8,4Hz, 1,6Hz, 2H), 8,03 (dd, J=7,6Hz, 1,2Hz, 2H)
    • BEISPIEL 81 Herstellung von 2-[(1R,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2- phenylsulfonylaminovalerylamino)butyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 239 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 193 bis 194ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1860, 1664, 1627
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,45 (d, J=5,9Hz, 3H), 0,69 (d, J=6,0Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,30-1,55 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,81 (d, J=8,0Hz, 1H), 5,11 (dd, J=7,9Hz, 3,2Hz, 1H), 6,04 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,40-7,65 (m, 6H), 7,83 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,97 (d, J=7,0Hz, 2H)
    • BEISPIEL 82 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Acetoxy-3-methyl-2-((S)-4-methyl-2- phenylsulfonylaminovalerylamino)butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 241 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 202 bis 204ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3274, 1863, 1751, 1678, 1630
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,58 (d, J=6,2Hz, 3H), 0,68 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,48 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,99 (d, J=5,0Hz, 1H), 6,42 (d, J=9,9Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,75-7,90 (m, 4H)
    • BEISPIEL 83 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(4-Fluorphenylsulfonylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 245 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 207 bis 208ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3561, 3272, 1858, 1667, 1634
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,39 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,46 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,74 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,86 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,03 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,72 (dd, J=llHz, 4,2Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 5,14 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,78-7,90 (m, 2H), 7,98-8,18 (m, 2H), 8,09 (d, J=9,6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 84 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2-chlorphenylsulfonylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl)-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 246 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 106 bis 109ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3327, 1856, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,23 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,53 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 5,21 (d, J=4,3Hz, 1H), 7,01 (d, J=6,2Hz, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,42-7,60 (m, 5H), 8,01 (dd, J=6,8Hz, 1,4Hz, 2H), 8,03 (d, J=7,3Hz, 1H)
    • BEISPIEL 85 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(4-chlorphenylsulfonylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 248 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 206ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3559, 3268, 1856, 1664, 1634
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,39 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,48 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,71 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,82 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 3,74 (dd, J=11Hz, 4,1Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 5,13 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,50-7,68 (m, 5H), 7,75-7,83 (m, 2H), 7,98-8,14 (m, 3H)
    • BEISPIEL 86 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(4- trisulfonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 251 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 203 bis 205ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3318, 1856, 1680, 1626
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,19 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,49 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,90-1,40 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,38 (s, H), 3,49 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 5,23 (dd, J=7,8Hz, 3,8Hz, 1H) 5,82 (d, J=8, 0Hz, 1H), 7,13-7,35 (m, 3H), 7,44-7,60 (m, 4H), 7,73 (d, J=8,2Hz, 2H), 8,0 (d, J=6,4Hz, 2H)
    • BEISPIEL 87 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-2-{(S)-2-(4-methoxyphenylsulfonylamino)-4-methylvalerylamino}-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 257 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 201 bis 202ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3335, 1856, 1680, 1626
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,23 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,51 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,08 (d, J-6,8Hz, 3H), 1,12 (d, J-6,7Hz, 3H), 0,93-1,37 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 5,22 (dd, J=8,1Hz, 3,8Hz, 1H), 5,81 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,03 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,42-7,61 (m, 4H), 7,78 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H)
    • BEISPIEL 88 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(1- naphthylsulfonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 259 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 109 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3360, 1856, 1640, 1603
  • NMR(DMSO-d&sub6;, δ): -0,01 (d, J=4,4Hz, 3H), 0,12 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,61 (d, J=6,1Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,80-1,22 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 3,58-3,78 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,24 (d, J=4,7Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,85-7,99 (m, 3H), 7,99-8,07 (m, 1H), 8,07-8,12 (m, 3H), 8,59 (d, J=9,1Hz, 1H)
    • BEISPIEL 89 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(2- naphthylsulfonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 260 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 214ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3551, 3474, 3264, 1856, 1669, 1634
  • NMR(DMSO-d&sub6;, δ): 0,23-0,45 (m, 9H), 0,75 (d, J=6,2Hz, 3H), 0,65-0,85 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 7,46-8,10 (m, 13H), 8,33 (m, 1H)
    • BEISPIEL 90 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(3-pyridylsulfonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 262 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 110 bis 112ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3285, 1856, 1672, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,13 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,42 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,87 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,23 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,29 (d, J=2,8Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,38- 7,55 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,01 (dd, J=7,6Hz, 1,4Hz, 2H), 8,17 (ddd, J=8,1Hz, 1,7Hz, 1,7Hz, 1H), 8,48 (d, J=7,0Hz, 1H), 8,74 (dd, J=4,8Hz, 1,5Hz, 1H), 9,10 (d, J=2,0Hz, 1H)
    • BEISPIEL 91 Herstellung von 2-[(1S,2S)-1-Hydroxy-3-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(8- chinolylsulfonylamino)valerylamino}butyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 265 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 132 bis 137ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3287, 1856, 1665, 1626
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): -0,03 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,41 (d, I=6,4Hz, 3H), 0,90-1,30 (m, 3H), 1,07 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,83 (d, J=6,7Hz, 3H), 2,42 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 5,09 (dd, J=7,8Hz, 5,8Hz, 1H), 5,70 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,65 (d, J=2,9Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,40-7,70 (m, 5H), 8,02 (dd, J=7,4Hz, 2,0Hz, 2H), 8,09 (dd, J=8,3Hz, 1,3Hz, 1H), 8,27-8,39 (m, 2H), 9,05 (dd, J=4,3Hz, 1,6Hz, 1H)
    • BEISPIEL 92 Herstellung von 2- [(1S,2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 276 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 175 bis 177ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1850, 1697, 1648, 1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6Hz, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,80 (dd, J=14Hz, 7,9Hz, 1H), 2,99 (dd, J=14Hz, 5,9Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,85-5,05 (m, 3H), 5,42 (, d J=6,2Hz, 1H), 5,99 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 10H), 7,35-7,60 (m, 4H), 7,92-8,03 (m, 2H)
    • BEISPIEL 93 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 276 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1855, 1693, 1645, 1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,84 (d, J=6,2Hz, 1,8Hz), 0,95 (d, J=6,7Hz, 1,2H), 1,02 (d, J=6,4Hz, 1,8H), 1,05 (d, J=6,0Hz, 1,2H), 2,03 (m, 0,4H), 2,27 (m, 0,6H), 2,75-2,88 (m, 0,6H), 2,90-3,05 (m, 1,4H), 3,58 (m, 0,6H), 4,05 (m, 0,4H), 4,41 (g, J=6,8Hz, 1H), 4,73 (m, 0,4H), 4,85-5,05 (m, 3,6H), 5,27- 5,45 (m, 1H), 5,94 (d, J=7,9Hz, 0,6H), 7,70 (d, J=7,6Hz, 0,4H), 7,05-7,37 (m, 10H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,95-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 94 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 280 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1855, 1790, 1755, 1725
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,65-0,75 (m, 1,2H), 0,75-1,05 (m, 7,8H), 1,10-2,0 (m, 20H), 2,07 (s, 1H), 3,65-3,90 (m, 2H), 4,0-4,20 (m, 1,7H), 4,20-4,35 (m, 0,3H), 4,95-5,05 (m, 1H),5,10-5,30 (m, 0,3H), 5,45-5,60 (m, 0,7H), 5,70-5,85 (m, 1H), 7,0-7,25 (m, 0,7H), 7,45-7,56 (m, 3,3H), 7,95-8,05 (m, 2H)
    • BEISPIEL 95 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylaminoi-1-hydroxyhexyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 281 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1855, 1700, 1655, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60-0,70 (m, 1,8H), 0,70-1,0 (m, 7,2H), 1,20-1,65 (m, 8H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,0 (s, 1H), 4,0-4,30 (m, 2H), 4,90-5,10 (m, 2,7H), 5,35 (d, J=7Hz, 0,3H), 5,70-5,85 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 0,7H), 7,30 (s, 5H), 7,45-7,56 (m, 3,3H), 7,95-8,10 (m, 2H)
    • BEISPIEL 96 Herstellung von 2-[(2S)-1-Hydroxy-2-{(S)-4-methyl-2-(2-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino}hexyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 282 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1855, 1715, 1655, 1628
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,65-0,75 (m, 1,8H), 0,75-0,95 (m, 7,2H), 1,10-1,70 (m, 8H), 1,70-2,0 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 4,05-4,35 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,13 (d, J=8Hz, 1H), 7,13-7,25 (m, 1H), 7,31 (d, J=7Hz, 1H), 7,35- 7,60 (m, 4H), 7,66 (t, J=7Hz, 1H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,51 (d, J=5Hz, 1H)
    • BEISPIEL 97 Herstellung von 2-[(RS)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-2-methylpropyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 290 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1858, 1690, 1650, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60-0,95 (m, 6H), 1,10- 1,70 (m, 18H), 3,92 (m, 1H), 4,65-4,92 (m, 2H), 6,63 (d, J=13Hz, 1H), 6,70-6,95 (m 1H), 7,20-7,45 (m, 3H), 8,01 (d, J=6,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 98 Herstellung von 2-t(RS)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-2-methylpropyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 289 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1857, 1695, 1648, 1623
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,65-1,05 (m, 8H), 1,05-1,90 (m, 18H), 3,68-3,95 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,70-4,88 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,50-6,93 (m, 2H), 7,40- 7,60 (m, 3H), 8,01 (dd, J=5,8Hz, 1,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 99 Herstellung von 2-[(RS)-2-((S)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-2-methylpropyl]-3-phenylcyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 294 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3250, 1857, 1678, 1615
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,90-1,10 (m, 6H), 1,29 (s, 1,5H), 1,46 (s, 1,5H), 1,51 (s, 1,5H), 1,57 (s, 1,5H), 1,55-1,85 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 5,42 (s, 0,5H), 5,76 (s, 0,5H), 7,55-7,75 (m, 3H), 8,0-8,10 (m, 2H)
    • BEISPIEL 100 Herstellung von 2-[(RS)-1-Hydroxy-2-methyl-2-((S)-4-methyl-2-phenylsulfonylaminovalerylamino)propyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 297 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3290, 3180, 1858, 1654, 1623, 1615
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,41 (d, J=6,4Hz, 1,5H), 0,52 (d, J=6,5Hz, 1,5H), 0,56 (d, J=6,6Hz, 1,5H), 0,66 (d, J=6,5Hz, 1,5H), 1,08-1,38 (m, 3H), 1,34 (s, 1,5H), 1,39 (s, 1,5H), 1,49 (s, 1,5H), 1,51 (s, 1,5H), 3,65 (m, 1H), 4,67 (d, J=10Hz, 0,5H), 4,90 (d, J=8,4Hz, 0,5H), 5,73 (d, J=8,2Hz, 0,5H), 6,27 (d, J=8,4Hz, 0,5H), 6,53 (d, J=7,6Hz, 0,5H), 6,90 (s, 0,5H), 6,98 (d, J=10Hz, 0,5H), 7,26 (s, 0,5H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,84 (t, J=6,7Hz, 2H), 8,00 (d, J=7,1Hz, 2H)
    • BEISPIEL 101 Herstellung von 2-[(RS)-1-Hydroxy-2-methyl-2-{(S)-4-methyl-2-(N- (methylthiomethyl)phenylsulfonylamino)valerylamino}propyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 298 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3280, 1856, 1670, 1624
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,33 (d, J=6,3Hz, 1,5H), 0,38 (d, J=6,3Hz, 1,5H), 0,48 (d, J=6,4Hz, 1,5H), 0,54 (d, J=6,5Hz, 1,5H), 0,65-1,15 (m, 3H), 1,51 (s, 1,5H), 1,59 (s, 1,5H), 162 (s, 1,5H), 1,71 (s, 1,5H), 2,27 (s, 1,5H), 2,28 (s, 1,5H), 3,92 (m, 0,5H), 3,95 (m, 0,5H), 4,23 (d, J=15Hz, 0,5H), 4,33 (d, J=15Hz, 0,5H), 4,61 (d, J=15Hz, 0,5H), 4,70 (d, J=15Hz, 0,5H), 4,82 (d, J=9,4Hz, 0,5H), 5,05 (d, J=7,8Hz, 0,5H), 6,28 (d, J=7,9Hz, 0,5H), 6,70 (d, J=9,5Hz, 0,5H), 6,73 (s, 0,5H), 7,18 (s, 0,5H), 7,45-7,70 (m, 6H), 7,80- 7,92 (m, 2H), 7,99-8,12 (m, 2H)
    • BEISPIEL 102 Herstellung von 2-[2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-2-methylpropionyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 299 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 42 bis 49ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3350, 1768, 1720, 1680
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,35 (m, 14H), 1,50 (s, 3H), 1,50-1,87 (m, 9H), 3,91 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,58-4,63 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 7,30-7,55 (m, 3H), 7,93-8,06 (m, 2H)
    • BEISPIEL 103 Herstellung von 2-[2-Methyl-2-((S)-4-methyl-2-phenylsulfonylaminovalerylamino)propionyl]-3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 301 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 53 bis 59ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3430, 3260, 1765, 1678
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60 (s, 2H), 0,79 (s, 1H), 0,95 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,97 (d, J=5,1Hz, 3H), 1,23 (s, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 3,86 (s, 0,3H), 4,11 (m, 1H), 4,15 (s, 0,7H), 5,24 (m, 1H), 7,33-7,62 (m, 7H), 7,80-7,95 (m, 4H)
    • BEISPIEL 104 Herstellung von 2-[1S,2S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 311 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 86 bis 90ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1858, 1693, 1656, 1625, 1602
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,79 (d, J=5,9Hz, 6H), 1,01 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,70-1,45 (m, 7H), 1,45-1,83 (m, 7H), 2,39 (m, 1H), 3,50-3,85 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,10 (dd, J=8,6Hz, 4,7Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 7,19 (dd, J=8,5Hz, 8,5Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,01 (dd, J=8,5Hz, 5,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 105 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 311 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 166 bis 168ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3260, 1861, 1714, 1655, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,63-1,03 (m, 8H), 1,07 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,03-1,80 (m, 12H), 2,14 (m, 1H), 3,55-3,85 (m, 2H), 3,95- 4,15 (m, 2H), 5,0-5,23 (m, 2H), 5,29 (d, J=5,7Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,5Hz, 8,5Hz, 2H) , 8,04 (dd, J=8,5Hz, 5,8Hz, 2H)
    • BEISPIEL 106 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 312 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 90 bis 96ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1858, 1687, 1655, 1635, 1600
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,77 (d, J=6,3Hz, 6H), 1,02 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,20-1,65 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,40 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 5,03-5,31 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,95-8,13 (m, 2H)
    • BEISPIEL 107 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 312 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1859, 1686, 1627
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,71 (d, J=5,7Hz, 6H), 1,08 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,20-1,70 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,14 (m, 1H), 3,98-4,15 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,39 (d, J=5,8Hz, 1H), 6,88 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,6Hz, 8,6Hz, 2H), 8,03 (dd, J=8,6Hz, 5,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 108 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-((S)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 314 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 141 bis 145ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3250, 1857, 1683, 1620, 1600
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,52 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,74 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,0-1,35 (m, 2H) , 1,43 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,23 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,18-7,42 (m, 2H), 8,10-8,25 (m, 2H)
    • BEISPIEL 109 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-((S)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 314 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3250, 1860, 1683, 1620, 1603
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,84 (d, J=S,9Hz, 3H), 0,88 (d, J=5,9Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,58-1,78 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,17 (d, J=6,7Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 2H)
    • BEISPIEL 110 Herstellung von 2-(4-Fluorpheny1)-3-[(1R,2S)-1-hydroxy-3-methyl-2- {(S)-4-methyl-2-(phenoxyacetylamino)valerylamino}butyl]cyclopropenon (Verbindung Nr. 315 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 75 bis 79ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3410, 3290, 1853, 1650, 1620
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,66 (d, J=6,2Hz, 6H), 1,05 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,41 (d, J=15Hz, 1H), 4,48 (d, J=15Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,13 (dd, J=6,4Hz, 2,5Hz, 1H), 5,29 (d, J=6,4Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,03 (t, J=7,4Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 3H), 7,31 (dd, J=8,5Hz, 7,5Hz, 2H), 8,04 (dd, J=8,7Hz, 5,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 111 Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(1S,2S)-1-hydroxy-3-methyl-2- ((S)-4-methyl-2-phenylsulfonylaminovalerylamino)butyl]cyclopropenon (Verbindung Nr. 317 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 211 bis 212ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3300, 1853, 1670, 1619
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,16 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,48 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,93 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,7Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,26 (dd, J=7,9Hz, 5,3Hz, 1H), 5,76 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,6Hz, 8,6Hz, 2H), 7,38-7,57 (m, 4H), 7,54 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,86 (d, J=6,7Hz, 2H), 8,04 (dd, J=8,6Hz, 5,5Hz, 2H)
    • BEISPIEL 112 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyethyl]-3-(4-fluorphenyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 319 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1857, 1698, 1652, 1625, 1600
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,75-0,98 (m, 9H), 1,15-1,95 (m, 9H), 3,95-4,30 (m, 2H), 4,88-5,12 (m, 3H), 5,39 (d, J=7,8Hz, 0,3H), 5,70-5,90 (m, 1,7H), 7,08-7,35 (m, 3H), 7,30 (s, 5H), 7,90-8,10 (m, 2H)
    • BEISPIEL 113 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxyhexyl]-3-(2-tolyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 328 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1845, 1692, 1655, 1615
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,60-1,05 (m, 11H), 1,05-2,0 (m, 18H), 2,66 (s, 2,1H), 2,68 (s, 0,9H), 3,65-3,95 (m, 2H), 3,95-4,35 (m, 2H), 4,95-5,12 (m, 1H), 5,24 (m, 0,3H), 5,55 (m, 0,7H), 7,05-7,35 (m, 6H), 7,35-7,50 (m, 3H), 8,05- 8,20 (m, 2H)
    • BEISPIEL 114 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-1-hexyl]-3-(5-trimethylsilyl-2-furyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 376 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1865, 1695, 1655, 1623
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,35 (s, 9H), 0,70-1,05 (m, 11H), 1,05-2,0 (m, 18H), 3,70-3,95 (m, 2H), 3,95-4,35 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,0-5,50 (m, 1H), 6,45- 6,85 (m, 1H), 6,76 (d, J=3,4Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H)
    • BEISPIEL 115 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-1-hexyl]-3-(S-trimethylsilyl-2- thienyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 387 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1853, 1695, 1655, 1615
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,35 (s, 9H), 0,70-1,05 (m, 11H), 1,10-2,0 (m, 18H), 3,73-3,90 (m, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,92 (d, J=4,8Hz, 1H) , 4,95-5,10 (m, 0,3H), 5,10-5,30 (m, 0,7H), 6,50-6,65 (m, 0,3H), 6,80-6,95 (m, 0,7H), 7,29 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,82 (d, J=3,6Hz, 0,7H), 7,84 (d, J=3,6Hz, 0,3H)
    • BEISPIEL 116 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-3-methylbutyl]-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 422 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 1840, 1696, 1655
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,80-1,0 (m, 9,9H), 1,03 (d, J=6,6Hz, 2,1H), 1,49 (s, 2,1H), 1,52 (s, 1,8H), 1,53 (s, 2,1H), 1,40-1,80 (m, 3H), 1,86-2,20 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,03 (d, J=2,2Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,18- 7,41 (m, 5H), 7,82 (d, J=8,3Hz, 0,3H), 7,98 (d, J=8,7Hz, 0,7H)
    • BEISPIEL 117 Herstellung von 2-[(2S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)cyclopropenon (Verbindung Nr. 444 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3399, 1846, 1696, 1647
  • NMR(CD&sub3;OD, δ): 0,85-1,10 (m, 12H), 1,30-1,75 (m, 3H), 1,85-2,10 (m, 1H), 3,85-4,23 (m, 2H), 4,94 (m, 0,3H), 5,03 (m, 0,7H), 5,08 (s, 2H), 5,75- 5,90 (m, 1H), 7,13-7,55 (m, 10H)
    • BEISPIEL 118 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]- 3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 467 in Tabelle 2):
  • Schmelzpunkt: 190 bis 192ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1848, 1687, 1638, 1625
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,77 (d, J=4,9Hz, 6H), 0,91 (d, J=5,4Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,1Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,08 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,80-1,85 (m, 17H), 2,37 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,75-4,0 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), S,28 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,88 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,45- 7,85 (m, 4H), 7,98 (d, J=7,lHz, 2H) BEISPIEL 119 Herstellung von 2-[(1R,2S)-2-{(S)-2-((S)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]- 3-phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 467 in Tabelle 2):
  • Schmelzpunkt: 109 bis 116ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1858, 1699, 1645
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,52 (d, J=S,6Hz, 3H), 0,59 (d, J=5,6Hz, 3H), 0,85 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,80-1,0 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05-1,40 (m, 4H), 1,40-1,85 (m, 11H), 2,20 (m, 1H), 3,70-3,93 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,85 (d, J=6,5Hz, 1H), 7,01 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,35-7,65 (m, 4H), 8,01 (d, J=6,9Hz, 2H)
    • BEISPIEL 120 Herstellung von 2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-((S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3- phenylpropionylamino)-4-methylvalerylamino}-1-hydroxy-3-methylbutyl]-3- phenylcyclopropenon (Verbindung Nr. 478 in Tabelle 2):
  • Schmelzpunkt: 128 bis 130ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1856, 1703, 1649, 1615
  • NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,69 (d, J=6,0Hz, 3fl) , 0,74 (d, J=5,8Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25-1,50 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,95- 3,10 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,33-4,53 (m, 2H), 4,95-5,15 (m, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,25 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 8H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,64 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,96 (dd, J=7,7Hz, 1,7Hz, 2H)
  • Die folgenden Experimente wurden ausgeführt, um die biologische Aktivität der in den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen (I) auszuwerten.
    • EXPERIMENT 1 Test der inhibitorischen Aktivität auf Thiolproteasen:
  • Die inhibitorische Aktivität gegen Papain (P-3125, Sigma) und Cathepsin B (C-6286, Sigma) wurde nach einem Verfahren untersucht, das in der Literatur beschrieben ist [Biochemical Journal, 201, 189 (1982)]. Cathepsin L wurde aus Rattennieren nach einem Literaturverfahren [Journal of Biochemistry, 100, 35 (1986)] hergestellt und die inhibitorische Aktivität gegen es wurde auf dieselbe Weise untersucht, wie in der obigen Literaturstelle für Cathepsin B beschrieben wurde. Ausserdem wurde m-Calpain aus Rattenhirn nach einem bekannten Verfahren gereinigt [Journal of Biological Chemistry, 244, Seite 3210 (1984)] und die inhibitorische Aktivität gegen es wurde nach einem Verfahren untersucht, das in einer Literaturstelle [Journal of Biological Chemistry, 259, 12489 (1984)] beschrieben wurde. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. Aus Tabelle 3 und 4 ist offensichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine potente inhibitorische Aktivität gegen Thiolproteasen, wie Papain, Cathepsin B, Cathepsin L, m-Calpain oder dergleichen, aufweisen. TABELLE 3 Verb.v.Beisp.Nr. (Verb.Nr.in Tabelle 1) Papain Cathepsin B Cathepsin L m-Calpain TABELLE 4 Inhibitorische Aktivität gegen m-Calpain Verb.v.Beisp.Nr. (Verb.Nr.in Tabellen 1,2) FORTSETZUNG VON TABELLE 4 Inhibitorische Aktivität gegen m-Calpain Verb.v.Beisp.Nr. (Verb.Nr.in Tabellen 1,2) FORTSETZUNG VON TABELLE 4 Inhibitorische Aktivität gegen m-Calpain Verb.v.Beisp.Nr. (Verb.Nr.in Tabellen 1,2)
    • EXPERIMENT 2 Akute Toxizität:
  • Eine Suspension der Verbindung der vorliegenden Erfindung in 0,5 % CMC-Na wässriger Lösung wurde oral an weibliche und männliche SD-Ratten verabreicht und die Ratten wurden 7 Tage beobachtet. Der LD&sub5;&sub0;-Wert der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (I) beträgt mehr als 2000 mg/kg.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele dienen nur zu Erläuterungszwecken:
    • FORMULIERUNG 1 (1) Tablette:
  • Die folgenden Bestandteile wurden auf herkömmliche Weise gemischt und in einer käuflichen Tablettenmaschine gepresst.
  • Verbindung in Beispiel 1 30 mg
  • kristalline Cellulose 60 mg
  • Maisstärke 100 mg
  • Lactose 200 mg
  • Magnesiumstearat 4 mg
    • (2) Weichgelatinekapsel:
  • Die folgenden Bestandteile wurden auf herkömmliche Weise gemischt und in Weichkapseln abgefüllt.
  • Verbindung in Beispiel 1 30 mg
  • Olivenöl 300 mg
  • Lecithin 20 mg
    • (3) Injektion:
  • Die folgenden Bestandteile wurden auf herkömmliche Weise gemischt und in eine Ampulle mit einem Volumen von 1 ml abgefüllt.
  • Verbindung in Beispiel 29 2,5 mg
  • Natriumchlorid 3,5 mg
  • destilliertes Wasser zur Injektion 1 ml

Claims (35)

1. Cyclopropenonderivat der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-Co- oder R¹²-SO&sub2;- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylsulfonylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxycarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe besteht; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist) ; R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylthiogruppe sind; R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist; R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe bilden können; R&sup9; eine Hydroxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist; oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen eine Oxogruppe bilden können; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder -C(R¹³) (R¹&sup4;)-OH ist (worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe sind, oder R¹³ und R¹&sup4; zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe bilden können); und n 0 oder 1 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹²-CO, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxycarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist); R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe sind; R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist; und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder -C(R¹³) (R¹&sup4;)-OH ist (wobei R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe sind).
3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R¹ eine R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;-Gruppe ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist); R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe sind; R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom ist; R&sup9; eine Hydroxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Acyloxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist; und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;- Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R¹ R¹²-CO-, R¹²-O-CO- oder R¹²-NH-CO- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe und einer Oxogruppe, substituiert ist; oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist); und R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind.
5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin R¹ R¹²-O-CO- ist (worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe, substituiert ist, oder eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe ist) ; R&sup4; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom sind; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe ist; und n 0 ist.
6. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin R¹ R¹²-O-CO- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe, substituiert ist) ; R&sup4; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom sind; R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, oder eine C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkylgruppe sind; R&sup9; eine Hydroxylgruppe ist, R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist und n 0 ist.
7. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R¹ R¹²-SO&sub2;- ist und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
8. Verbindung gemäss Anspruch 7, worin R¹² eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen umfasst.
10. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch Hypersthenie einer Thiolprotease verursacht wird.
11. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit aufgrund des Kollaps von Skelettmuskeln.
12. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Muskeldystrophie.
13. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Amyotrophie.
14. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ischämischen Krankheiten.
15. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche I bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzinfarkt.
16. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaganfall.
17. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen oder durch Hirntrauma verursachte motorische Störungen.
18. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch Demyelinierung von Neurozyten verursacht wird.
19. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von multipler Sklerose.
20. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Neuropathien peripherer Nerven.
21. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Katarakt.
22. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen.
23. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von allergischen Krankheiten.
24. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leberkrankheiten.
25. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von fulminanter Hepatitis.
26. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose.
27. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypercalcämie.
28. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die durch anomale Aktivierung von Sexualhormonen verursacht wird.
29. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Brustkarzinom.
30. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Prostatakarzinom.
31. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Prostatamegalie.
32. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen oder zur Verhinderung von Tumormetastasen.
33. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Blutplättchenaggregation.
34. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
35. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropenonderivats der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO- oder R¹²-SO&sub2;- ist (wobei R¹² eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylsulfonylgruppe, einer gegebenenfalls substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyloxygruppe, einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe, einer Oxogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxycarbonylgruppe und einer Carboxylgruppe; eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist); R², R&sup4; und R&sup6; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe; R³, R&sup5; und R&sup7; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe sind; R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist; R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe bilden können; R&sup9; eine Hydroxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe ist; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist; oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen eine Oxogruppe bilden können; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;- Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder -C(R¹³) (R¹&sup4;)-CH ist (worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe sind, oder R¹³ und R¹&sup4; zusammengenommen eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe bilden können); und n 0 oder 1 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welches umfasst:
(1) Neutralisieren einer Verbindung der Formel (IX-1):
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und n wie oben definiert sind und H-A eine Säure ist, durch eine Alkalie oder ein Anionenaustauscherharz, was eine Verbindung der Formel (X-1) ergibt:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und n wie oben definiert sind;
(2) Umsetzung der Verbindung (IX-1) mit einem Acylchlorid der Formel R¹²-CO-Cl, worin R¹² wie oben definiert ist, so dass eine Verbindung der Formel (XI-1) entsteht:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und n wie oben definiert sind;
(3) Umsetzung der Verbindung (IX-1) mit einem Chlorameisensäurederivat der Formel R¹²-O-COCl, worin R¹² wie oben definiert ist, was eine Verbindung der Formel (XII-1) ergibt:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹, R¹² und n wie oben definiert sind;
(4) Umsetzung der Verbindung (IX-1) mit einem Isocyanat der Formel R¹²-NCO, worin R¹² wie oben definiert ist, was eine Verbindung der Formel (XIII-1) ergibt:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹, R¹² und n wie oben definiert sind:
(5) Umsetzung der Verbindung (IX-1) mit einem Sulfonylchlorid der Formel R¹²-SO&sub2;Cl, worin R¹² wie oben definiert ist, was eine Verbindung der Formel (XIV-1) ergibt:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹, R¹² und n wie oben definiert sind;
(6) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXIII):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und n wie oben definiert sind, mit einem Acylchlorid der Formel R¹&sup5;COCl, worin R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl ist, was eine Verbindung der Formel (XV-1) ergibt
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹, R¹&sup5; und n wie oben definiert sind
(7) Behandlung der Verbindung (XXIII) mit einem Oxidationsmittel, was eine Verbindung der Formel (XVI-1) ergibt:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und n wie oben definiert sind;
(8) Umsetzung eines N-substituierten Aminosäurederivats der Formel (XVII)
worin R&sup4;, R&sup5; wie oben definiert sind und R¹&sup6; eine Gruppe ist, die ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus R¹²-CO-, R¹²-O-CO-, R¹²-NH-CO-, R¹²-SO&sub2;- wobei R¹² wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Kondensierungsmittels mit einer Verbindung der Formel (XXII):
worin H-A, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, so dass eine Verbindung der Formel (XVIII) entsteht:
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹&sup6; wie oben definiert sind;
(9) Umsetzung einer N-geschützten Aminosäure der Formel (VII)
worin R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und Boc eine tert- Butoxycarbonylgruppe ist, in Gegenwart eines Kondensierungsmittels mit einer Verbindung der Formel (VI):
worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und H-A wie oben definiert sind, und dann mit einer Säure, was eine Verbindung der Formel (IX) ergibt:
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und H-A wie oben definiert sind; oder
(10) Umsetzung einer N-geschützten Aminosäure der Formel (XIX):
worin R², R³ und Boc wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Kondensierungsmittels mit einer Verbindung der Formel (IX):
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und H-A wie oben definiert sind, und dann mit einer Säure, was eine Verbindung der Formel (XXI) ergibt:
worin R², R³, R&sup4;, RS, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹¹ und H-A wie oben definiert sind.
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