DE69112917T2

DE69112917T2 - Crystallization process to improve the crystal structure and size.

Info

Publication number: DE69112917T2
Application number: DE69112917T
Authority: DE
Inventors: Mauricio Futran; Paul D Liu; Michael Midler; Edward L Paul; Edwin F Whittington
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1996-05-15
Anticipated expiration: 2011-06-15
Also published as: ES2078447T3; CA2044706A1; US5314506A; IE67187B1; EP0461930A1; JP3282731B2; CA2044706C; JPH04231960A; DE69112917D1; IE912044A1; EP0461930B1

Description

Background of the invention

Kristallisation von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen oder deren Zwischenverbindungen aus einer Lösung ist die übliche, in der Industrie verwendete Reinigungsmethode. Die Unversehrtheit der erzeugten Kristalistruktur, oder der erzeugten Kristalitracht, und die Teilchengröße des Endproduktes sind wichtige Erwägungen im Kristallisationsverfahren.Crystallization of pharmaceutically active compounds or their intermediates from solution is the common purification method used in industry. The integrity of the crystal structure, or crystal costume, produced and the particle size of the final product are important considerations in the crystallization process.

Hohe Bioverfügbarkeit und kurze Auflösungszeit sind wünschenswerte oder oftmals notwendige Eigenschaften des pharmazeutischen Endproduktes. Jedoch wird die direkte Kristallisation von kleinen Teilchen mit großer Oberfläche üblicherweise in einer stark übersättigten Umgebung erreicht, was oftmals zu Material mit geringer Reinheit, hoher Brüchigkeit und verminderter Stabilität auf Grund der schlechten Kristallstrukturbildung führt. Da die Bindungskräfte in organischen Kristallgittern wesentlich häufiger Amorphismus erzeugen, als er in stark ionischen, anorganischen Feststoffen gefunden wird, ist das "Ausölen" von übersättigtem Material nicht unüblich, und solche Öle verfestigen oftmals strukturlos.High bioavailability and short dissolution time are desirable or often necessary properties of the final pharmaceutical product. However, direct crystallization of small, high surface area particles is usually achieved in a highly supersaturated environment, often resulting in material with low purity, high fragility and reduced stability due to poor crystal structure formation. Since the binding forces in organic crystal lattices produce amorphism much more frequently than is found in highly ionic inorganic solids, "oiling out" of supersaturated material is not uncommon, and such oils often solidify without structure.

Langsame Kristallisation ist eine üblicherweise angewandte Technik zur Verbesserung der Produktreinheit und zur Erzeugung einer stabileren Kristallstruktur, aber sie ist ein Verfahren, das die Produktivität des Kristallisationsgefäßes verringert und große Teilchen mit geringer Oberfläche, die anschließendes Mahlen mit hoher Intensität erfordern, erzeugt. Derzeit benötigen pharmazeutische Verbindungen nahezu immer zur Erhöhung der Teilchenoberfäche einen Mahlschritt im Anschluß an die Kristallisation, wobei ihre Bioverfügbarkeit verbessert wird. Mahlen mit hoher Energie hat jedoch Nachteile. Mahlen kann zu Ausbeuteverlusten, Lärm und Staubentwicklung sowie zu ungewollter Exposition des Personals mit hochwirksamen pharmazeutischen Verbindungen führen. Auch können sich Beanspruchungen, die während des Mahlens auf den Kristalloberflächen erzeugt werden, nachteilig auflabile Verbindungen auswirken. Insgesamt können die drei für das Endprodukt am wünschenswertesten Ziele, große Oberfläche, hohe chemische Reinheit und hohe Stabilität, nicht gleichzeitig unter Verwendung üblicher Kristallisationstechnologie ohne Mahlen mit hoher Energie optimiert werden.Slow crystallization is a commonly used technique to improve product purity and produce a more stable crystal structure, but it is a process that reduces the productivity of the crystallization vessel and produces large particles with low surface area that require subsequent high intensity grinding. Currently, pharmaceutical compounds almost always require a grinding step after crystallization to increase particle surface area and improve their bioavailability. However, high energy grinding has disadvantages. Grinding can lead to yield losses, noise and dust generation, and unwanted exposure of personnel to highly potent pharmaceutical compounds. Also, stress, generated on the crystal surfaces during milling can have a detrimental effect on labile compounds. Overall, the three most desirable objectives for the final product, high surface area, high chemical purity and high stability, cannot be simultaneously optimized using conventional crystallization technology without high energy milling.

Ein Standard-Kristallisationsverfahren umfaßt das Zusammenbringen einer übersättigten Lösung der zu kristallisierenden Verbindung mit einem passenden "Anti-Lösungsmittel" in einem Gefäß mit Rührer. In dem Gefäß mit Rührer leitet das Anti-Lösungsmittel die zur Kristallbildung führende primäre Keimbildung, manchmal unter Zuhilfenahme eines Impfkristalls, und das Digerieren des Kristalls während eines Alterungsschrittes ein. Das Vermischen innerhalb des Gefäßes kann mittels verschiedener Rührer (z.B. Rushton oder Turbinen mit winklig angestellten Laufrädern, Intermig, usw.) erreicht werden, und das Verfahren wird chargenweise ausgeführt.A standard crystallization procedure involves combining a supersaturated solution of the compound to be crystallized with an appropriate "anti-solvent" in a stirred vessel. In the stirred vessel, the anti-solvent initiates primary nucleation leading to crystal formation, sometimes with the aid of a seed crystal, and digestion of the crystal during an aging step. Mixing within the vessel can be achieved using various types of stirrers (e.g. Rushton or angled turbines, Intermig, etc.) and the process is carried out in batches.

Bei Anwendung der üblichen Technologie der umgekehrten Zumischung zur direkten Kristallisation kleiner Teilchen kann ein Konzentrationsgefälle während der anfänglichen Kristallbildung nicht verhindert werden, da die Einbringung der Einsatzmateriallösung zum Anti-Lösungsmittel im Gefäß mit Rührer keine gründliche Durchmischung der zwei Flüssigkeiten vor der Kristallbildung ergibt. Die Anwesenheit von Konzentrationsgefällen, und daher eine uneinheitliche Flüssigkeitsumgebung am Ort der ursprünglichen Kristallbildung, verhindert optimale Kristallstrukturbildung und verstärkt den Einschluß von Verunreinigungen. Wird eine langsame Kristallisationstechnik verwendet, kann eine gründlichere Vermischung der Flüssigkeiten vor der Kristallbildung erreicht werden, welche Kristallstruktur und -reinheit verbessern wird, die erzeugten Kristalle werden aber groß und es wird notwendig sein, die Kristalle zu mahlen, um die Bioverfügbarkeitsanforderungen zu erfüllen.When using the usual reverse admixture technology to directly crystallize small particles, a concentration gradient cannot be avoided during initial crystal formation because the introduction of the feed solution to the anti-solvent in the stirred vessel does not result in thorough mixing of the two liquids prior to crystal formation. The presence of concentration gradients, and therefore a non-uniform liquid environment at the site of initial crystal formation, prevents optimal crystal structure formation and increases the entrapment of impurities. If a slow crystallization technique is used, more thorough mixing of the liquids prior to crystal formation can be achieved which will improve crystal structure and purity, but the crystals produced will be large and it will be necessary to grind the crystals to meet bioavailability requirements.

Ein weiteres Standard-Kristallisationsverfahren verwendet Temperaturänderungen einer Lösung des zu kristallisierenden Materials, um die Lösung zu ihrem Übersättigungspunkt zu bringen, aber dies ist ein langsames Verfahren, das große Kristalle erzeugt. Auch sind, trotz der Beseitigung eines Lösungsmittelgefälles durch dieses Verfahren, die resultierenden Kristallmerkmale der Größe, Reinheit und Stabilität schwierig zu kontrollieren und von Charge zu Charge verschieden.Another standard crystallization process uses temperature changes of a solution of the material to be crystallized to bring the solution to its supersaturation point. but this is a slow process that produces large crystals. Also, despite the elimination of a solvent gradient by this process, the resulting crystal characteristics of size, purity and stability are difficult to control and vary from batch to batch.

Das neue Verfahren dieser Erfindung verwendet in scharfem Strahl lenkende Düsen, um hochintensive Mikromischung im Kristallisationsverfahren zu erreichen. Die hochintensive Mikrornischung ist eine gut bekannte Technologie bei mischabhängigen Reaktionen. Zuführungsstrategien, die die Fällung betreffen, wurden durch Mersmann, A. und Kind, M., Chemical Enqineering Aspects of Precipitation from Solution, Chem. Eng. Technol., Vol. 11, S. 264 (1988) bearbeitet. Beachtenswert unter weiteren Arbeiten, die sich in letzter Zeit mit der Wirkung der Mikrovermischung in Reaktionsverfahren beschäftigen, sind Garside, J. und Tavare, N. S., Mixing, Reaction and Precipitation: Limits of Micromixing in an MSMPR Crystallizer, Chem. Eng. Sci., Vol. 40, S. 1485 (1985); Pohorecki, R. und Baldyga, J., The Use of a New Model of Micromixing for Determination of Crystal Size in Precigitation, Chem. Eng. Sci. Vol. 38, S. 79 (1983). Die Anwendung von hochintensivem Mikromischen in der derzeitigen, keine chemische Reaktion umfassenden Kristallisationstechnologie ist jedoch nicht die Regel.The new process of this invention uses sharp jet nozzles to achieve high intensity micromixing in the crystallization process. High intensity micromixing is a well-known technology in mixing-dependent reactions. Delivery strategies involving precipitation have been reviewed by Mersmann, A. and Kind, M., Chemical Enrichment Aspects of Precipitation from Solution, Chem. Eng. Technol., Vol. 11, p. 264 (1988). Notable among other recent works dealing with the effect of micromixing in reaction processes are Garside, J. and Tavare, N. S., Mixing, Reaction and Precipitation: Limits of Micromixing in an MSMPR Crystallizer, Chem. Eng. Sci., Vol. 40, p. 1485 (1985); Pohorecki, R. and Baldyga, J., The Use of a New Model of Micromixing for Determination of Crystal Size in Precigitation, Chem. Eng. Sci. Vol. 38, p. 79 (1983). However, the application of high-intensity micromixing in current crystallization technology, which does not involve a chemical reaction, is not the rule.

In scharfem Strahl lenkende Düsen werden routinemäßig zum Mikromischen in der Reaktionsspritzguß(RSG)-Technologie in der Kunststoffindustrie verwendet, nicht jedoch, um Kristallisation zu bewirken. Die Verwendung einer Vorrichtung mit in scharfem Strahl lenkenden Düsen bei einem Kristallisationsprozeß zum Erreichen einer intensiven Mikrovermischung ist neu. Egal ob das Einsatzmaterial relativ rein oder unrein ist, ergeben sich durch die Verwendung von in scharfem Strahl lenkenden Düsen Kristalleigenschaften, die denen mit Standard-Kristallisationsmethoden erhaltenen überlegen sind.Jet nozzles are routinely used for micromixing in reaction injection molding (RIM) technology in the plastics industry, but not to induce crystallization. The use of a jet nozzle device in a crystallization process to achieve intense micromixing is new. Whether the feedstock is relatively pure or impure, the use of jet nozzles results in crystal properties superior to those obtained with standard crystallization methods.

Mit der vorliegenden Erfindung wird nun ein Verfahren zur Kristallisation pharmazeutischer Verbindungen oder deren Zwischenverbindungen zur Verfügung gestellt, das direkt Kristalle mit großer Oberfläche und mit stark verbesserter Stabilität und Reinheit als Endprodukte liefert und das die Notwendigkeit des nachträglichen Mahlens mit hoher Intensität zur Erfüllung der Bioverfügbarkeits-Erfordernisse beseitigt. Durch Beseitigung der Notwendigkeit des Mahlens vermeidet das neue Düsenverfahren damit verbundene Lärm- und Staubprobleme, senkt Ausbeuteverluste und spart die Zeit und Extraausgaben, die während des Mahlens entstehen. Es beseitigt auch eine zusätzliche Möglichkeit des Personals, mit einem hochwirksamen pharmazeutischen Wirkstoff in Berührung zu kommen, oder nachteiliger Auswirkungen auflabile Verbindungen. Die durch das Düsenverfahren erreichte kleine Teilchengröße ist innerhalb eines Versuchsdurchlaufes gleichmäßig, und, wie in Tabelle 1 gezeigt, sind die Ergebnisse bei mehreren Versuchsdurchläufen reproduzierbar. Reproduzierbarkeit ist eine Eigenschaft dieses Verfahrens, die für die zur Herstellung kleiner Kristalle typischerweise verwendeten Verfahren der "umgekehrten Zumischung" nicht üblich ist.The present invention now provides a process for the crystallization of pharmaceutical compounds or their intermediates that directly yields high surface area crystals with greatly improved stability and purity as final products and that eliminates the need for subsequent high intensity milling to meet bioavailability requirements. By eliminating the need for milling, the new jet process avoids associated noise and dust problems, reduces yield losses, and saves the time and extra expense incurred during milling. It also eliminates an additional opportunity for personnel to come into contact with a highly potent pharmaceutical agent or adversely affect labile compounds. The small particle size achieved by the jet process is consistent within a single run and, as shown in Table 1, the results are reproducible across multiple runs. Reproducibility is a property of this process that is not common for the "reverse admixture" processes typically used to produce small crystals.

Die aus dem Düsenverfahren hervorgehenden reinen Teilchen mit großer Oberfläche zeigen auch, verglichen mit Teilchen, die durch langsame Standard-Kristallisation und Mahlverfahren gebildet werden, bei Verwendung der gleichen Qualität und Art der eingesetzten Verbindung eine verbesserte Kristallstruktur. Verbesserungen in der Kristalistruktur führen zu Verringerungen der Zersetzungsgeschwindigkeit und deshalb zu einer längeren Haltbarkeitszeit des kristallisierten Produkts oder einer das kristallisierte Material enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung. Wie in Tabelle 2 gezeigt, weist das nach dem Düsenverfahren hergestellte Material gleichmäßigere Werte bei beschleunigten Stabilitätstests auf, als das nach dem herkömmlichen Chargenverfahren hergestellte.The pure, high surface area particles resulting from the jet process also exhibit improved crystal structure compared to particles formed by standard slow crystallization and milling processes using the same grade and type of compound used. Improvements in crystal structure result in reductions in the degradation rate and therefore a longer shelf life of the crystallized product or pharmaceutical composition containing the crystallized material. As shown in Table 2, the material produced by the jet process exhibits more consistent values in accelerated stability tests than that produced by the conventional batch process.

Wie durch Simvastatin unter Verwendung von Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie (HPLC) in Tabelle 3 gezeigt, ist die Reinheit des im Düsenverfahren hergestellten kristallisierten Materials höher als die der direkten Standard-Kristallisation kleiner Teilchen durch umgekehrte Zumischung. Langsame Standard-Chargenkristallisation erzielt eine Produktreinheit, die der durch das Düsenverfahren erhaltenen vergleichbar ist, das Düsenverfahren ist jedoch überlegen, da es, wie oben erwähnt wurde, neben hoher Reinheit auch Kristalltracht höherer Qualität und erhöhte Teilchenoberfläche liefert, wodurch die Notwendigkeit des Mahlens beseitigt wird.As shown by simvastatin using high performance liquid chromatography (HPLC) in Table 3, the purity of the crystallized material produced by the jet process is higher than that of the standard direct crystallization of small particles by reverse admixture. Slow Standard batch crystallization achieves product purity comparable to that obtained by the jet process, but the jet process is superior because, as mentioned above, in addition to high purity, it also provides higher quality crystal habit and increased particle surface area, eliminating the need for grinding.

Die Kristallisation nach dem Düsenverfahren ist für kontinuierliche Verfahrensweise geeignet. Standard-Kristallisationsverfahren werden in der Regel chargenweise durchgeführt. Eine kontinuierliche Verfahrensweise bietet zwei Vorteile. Erstens kann durch die kontinuierliche Verfahrensweise dieselbe Menge an eingesetzter Verbindung in bedeutend weniger Volumen kristallisiert werden, als es bei Verwendung eines chargenweisen Verfahrens möglich wäre. Zweitens fördert die kontinuierliche Verfahrensweise die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, da alles Material unter einheitlichen Bedingungen kristallisiert. Eine solche Einheitlichkeit ist bei Verwendung der Chargenverfahren nicht möglich, bei denen sich Konzentration, Löslichkeit und andere Parameter mit der Zeit ändern. TABELLE 1 DÜSENKRISTALLISIERTES SIMVASTATIN Charge Oberfläche (m²/g) bei 45-55ºC Durchschnitt: Standardabweichung: *durchgeführt bei 50-51ºC. TABELLE 2 BESCHLEUNIGTER STABILITÄTSTEST BEI 60ºC DÜSENKRISTALLISIERTES SIMVASTATIN Wochen (bei 60ºC) Charge Oberfläche LANGSAM CHARGENWEISE KRISTALLISIERTES SIMVASTATIN (GEMAHLEN) * Wärme-Kälte-Verfahren verwendet. TABELLE 3 Simvastatin-Kristallisationsverfahren* Temp. (ºC) HPLC-Reinheit (Gew.-%) 969 Verunreinigung** (Gew.-%) Kontinuierlich, in scharfem Strahl lenkende Düsen Chargenweise, umgekehrte Zugabe Langsames Chargenverfahren Produktspezifikation * Ein 50:50-Volumenverhältnis von MeOH:H&sub2;O wurde bei dem Verfahren mit in scharfem Strahl lenkenden Düsen verwendet; ein 50:50-Endvolumenverhältnis von MeOH:H&sub2;O wurde bei dem Verfahren der umgekehrten Zugabe und den langsamen Chargenverfahren verwendet. ** Offene Ringform von SimvastatinJet crystallization is suitable for continuous processing. Standard crystallization processes are usually carried out in batches. Continuous processing offers two advantages. First, continuous processing allows the same amount of input compound to be crystallized in significantly less volume than would be possible using a batch process. Second, continuous processing promotes reproducibility of results because all material crystallizes under uniform conditions. Such uniformity is not possible using batch processes where concentration, solubility and other parameters change over time. TABLE 1 JET CRYSTALLIZED SIMVASTATIN Batch Surface area (m2/g) at 45-55ºC Average: Standard deviation: *performed at 50-51ºC. TABLE 2 ACCELERED STABILITY TEST AT 60ºC JET CRYSTALLIZED SIMVASTATIN Weeks (at 60ºC) Batch Surface SLOW BATCH CRYSTALLIZED SIMVASTATIN (GROUND) * Heat-cold method used. TABLE 3 Simvastatin Crystallization Method* Temp. (ºC) HPLC Purity (wt%) 969 Impurity** (wt%) Continuous jet nozzle Batchwise reverse addition Slow batch method Product Specification * A 50:50 volume ratio of MeOH:H₂O was used in the jet nozzle method; a 50:50 final volume ratio of MeOH:H₂O was used in the reverse addition and slow batch methods. ** Open ring form of simvastatin

Summary of the invention

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristallisation von Proscar, Simvastatin oder Lovastatin.This invention relates to a process for the crystallization of proscar, simvastatin or lovastatin.

Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf die Verwendung von in scharfem Strahl lenkenden Düsen zum Erreichen von hochintensiver Mikromischung von Flüssigkeiten, um eine homogene Zusammensetzung vor dem Beginn der Keimbildung in einem kontinuierlichen Kristallisationsverfahren zu bilden. Keimbildung und Fällung können durch Ausnützung des Effekts einer Temperaturerniedrigung auf die Löslichkeit der zu kristallisierenden Verbindung in einem bestimmten Lösungsmittel (Temperaturregelung) oder durch Ausnützung der Löslichkeitseigenschaften der Verbindung in Lösungsmittelgemischen oder durch irgendeine Kombination der zwei Technologien eingeleitet werden.In particular, this invention relates to the use of sharp-jet nozzles to achieve high intensity micromixing of liquids to form a homogeneous composition prior to the onset of nucleation in a continuous crystallization process. Nucleation and precipitation can be initiated by exploiting the effect of a temperature reduction on the solubility of the compound to be crystallized in a particular solvent (temperature control) or by exploiting the solubility properties of the compound in solvent mixtures or by any combination of the two technologies.

Das neue Verfahren dieser Erfindung liefert die direkte Kristallisation von sehr reinen und stabilen Teilchen mit großer Oberfläche.The new process of this invention provides the direct crystallization of very pure and stable particles with a large surface area.

Short description of the drawings

Zwei Ausführungsformen der Erfindung wurden zu Veranschaulichungs- und Beschreibungszwecken ausgewählt und sind in den begleitenden Zeichnungen gezeigt, die einen Teil der Patentschrift bilden, worin:Two embodiments of the invention have been chosen for purposes of illustration and description and are shown in the accompanying drawings which form a part of the specification, in which:

ABB. 1 eine schematische Darstellung ist, die ein Kristallherstellungssystem zeigt, das die Düsenkammer 3, die Transportleitung 4, das Gefäß 5 mit Rührer, die Rührvorrichtung 6 und den Eintrittspunkt von zwei Flüssigkeiten 1 und 2 in das System darstellt;FIG. 1 is a schematic diagram showing a crystal production system, illustrating the nozzle chamber 3, the transport line 4, the vessel 5 with stirrer, the stirring device 6 and the entry point of two liquids 1 and 2 into the system;

ABB. 2 eine vergrößerte Schnittansicht der Düsenkammer 3 ist, die eine Vorrichtung zur Einbringung zweier Flüssigkeiten durch in scharfem Strahl lenkende Düsen in das System zeigt;FIG. 2 is an enlarged sectional view of the nozzle chamber 3 showing a device for introducing two liquids into the system through sharp-jet nozzles;

ABB. 3 eine Ansicht der Düsenkammer 3 von oben ist;FIG. 3 is a top view of the nozzle chamber 3;

ABB. 4 die Teilchenoberfläche als Funktion des Übersättigungsverhältnisses bei Verwendung des Düsenkristallisationsverfahrens mit Simvastatin zeigt; undFIG. 4 shows the particle surface area as a function of the supersaturation ratio using the jet crystallization method with simvastatin; and

ABB. 5 eine schematische Darstellung ist, die ein Kristallherstellungssystem zeigt, das zwei Flüssigkeiten, 11 und 12, zeigt, die direkt in das Gefäß 13 mit Rührer, das Flüssigkeit 14 (die Flüssigkeit ist Lösungsmittel und/oder Anti-Lösungsmittel) enthält, eintreten, wobei die Düsen 16 Flüssigkeitsdüsenstrahlen abgeben, die nahe dem abfließenden Strom des Rührflügels 15 zusammenprallen und sich mikrovermischen.FIG. 5 is a schematic diagram showing a crystal production system having two liquids, 11 and 12, entering directly into the stirred vessel 13 containing liquid 14 (the liquid being solvent and/or anti-solvent) with nozzles 16 emitting liquid jets which collide and micromix near the outflow stream of the stirrer blade 15.

Detailed description of the invention

Das neue Verfahren dieser Erfindung umfaßt die Verwendung von Düsen zur Erzeugung zusammenprallender Flüssigkeitsdüsenstahlen und erreicht damit eine hochintensive Mikrovermischung der Flüssigkeiten vor der Keimbildung in einem Kristallisationsverfahren. Zwei oder mehrere Düsen können zur Mikrovermischung von zwei oder mehreren Flüssigkeiten verwendet werden. Vorzugsweise werden zwei Düsen zur Mikrovermischung von zwei Flüssigkeiten verwendet. Bei der Verwendung von zwei Düsen sollten die zwei zusammenprallenden Düsenstrahlen vorzugsweise im wesentlichen einander diametral entgegengerichtet sein, d.h. sie sollten sich, von oben betrachtet, in oder nahe einem Winkel von 180 Grad zueinander befinden. ABB. 1 zeigt eine Ausführungsform dieser Erfindung, worin zwei Düsen verwendet werden; die Flüssigkeiten 1 und 2 treten in die Düsenkammer 3 ein, wo das Mikromischen stattfindet. ABB. 5 zeigt eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung, worin 2 Düsen verwendet werden und die Düsenstrahlen direkt im Gefäß 13 mit Rührer zusammenprallen und sich mikrovermischen. Die Bezeichnungen Gefäß mit Rührer und Alterungsgefäß haben, so wie sie hier verwendet werden, dieselbe Bedeutung und sind gegeneinander austauschbar.The new process of this invention involves the use of nozzles to create colliding jets of liquids, thereby achieving high intensity micromixing of the liquids prior to nucleation in a crystallization process. Two or more nozzles may be used to micromix two or more liquids. Preferably, two nozzles are used to micromix two liquids. When using two nozzles, the two colliding jets should preferably be substantially diametrically opposed to each other, i.e., they should be at or near an angle of 180 degrees to each other when viewed from above. FIG. 1 shows an embodiment of this invention in which two nozzles are used; liquids 1 and 2 enter the nozzle chamber 3 where micromixing takes place. FIG. 5 shows another embodiment of this invention in which 2 nozzles are used and the jets collide and micromix directly in the stirred vessel 13. The terms stirred vessel and aging vessel, as used herein, have the same meaning and are interchangeable.

Die in dem neuen Verfahren dieser Erfindung verwendeten zwei Flüssigkeiten können von unterschiedlicher Lösungsmittelzusammensetzung sein, wobei eine Flüssigkeit eine Lösung der zu kristallisierenden Verbindung in einem passenden Lösungsmittel oder einer Kombination von Lösungsmitteln ("Einsatzmateriallösung") ist, und die andere Flüssigkeit ein passendes Lösungsmittel oder eine Kombination von Lösungsmitteln ("Anti- Lösungsmittel") ist, das/die in der Lage ist/sind, die Fällung dieser Verbindung aus der Lösung einzuleiten, und das/die wegen seiner/ihrer relativ geringen Lösungseigenschaften in Bezug auf diese Verbindung ausgewählt wird/werden. Solche Lösungsmittel und Anti-Lösungsmittel sind u.a. Methanol, Ethylacetat, halogenierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Essigsäure, Hexane, Ether und Wasser, sind aber nicht auf diese beschränkt.The two liquids used in the novel process of this invention may be of different solvent composition, one liquid being a solution of the compound to be crystallized in an appropriate solvent or combination of solvents ("feed solution"), and the other liquid being an appropriate solvent or combination of solvents ("anti- Solvent") capable of inducing precipitation of said compound from solution and selected for its relatively poor solvency with respect to said compound. Such solvents and anti-solvents include, but are not limited to, methanol, ethyl acetate, halogenated solvents such as methylene chloride, acetonitrile, acetic acid, hexanes, ethers, and water.

Oder die zwei in diesem Verfahren verwendeten Flüssigkeiten können beide Lösungen der zu kristallisierenden Verbindung in demselben geeigneten Lösungsmittel oder in derselben geeigneten Lösungsmittelkombination sein, aber jede bei einer unterschiedlichen Temperatur, und die Keimbildung/Fällung kann durch unverzügliche Temperaturerniedrigung eingeleitet werden. Die Temperatur und Zusammensetzung jeder Lösung wird so gewählt, daß 1) kein Material stromaufwärts der in scharfem Strahl lenkenden Düsen kristallisiert und 2) sich eine ausreichende Übersättigung in den in scharfem Strahl lenkenden Düsen bildet, um Keimbildung hervorzurufen. Mikrovermischen erzeugt konstante Temperatur und Zusammensetzung überall in der Mischung vor dem Beginn der Keimbildung.Or the two liquids used in this process can both be solutions of the compound to be crystallized in the same suitable solvent or solvent combination, but each at a different temperature, and nucleation/precipitation can be initiated by immediate temperature reduction. The temperature and composition of each solution is chosen so that 1) no material crystallizes upstream of the jet nozzles and 2) sufficient supersaturation forms in the jet nozzles to induce nucleation. Micromixing produces constant temperature and composition throughout the mixture before nucleation begins.

Nach dem Mikromischen in einer Düsenkammer verläßt das Material die Düsenkammer wie in Abb. 1 dargestellt, bewegt sich entweder direkt oder über eine Transportleitung 4 in ein Gefäß 5 mit Rührer, und, nach einer angemessenen Alterungszeit, fließt die Produktsuspension wie durch den Pfeil A angedeutet aus dem Gefäß. Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung umfaßt die Mikrovermischung von zwei zusammenprallenden Düsenstrahlen direkt in dem Gefäß mit Rührer ohne die Verwendung einer Düsenkammer oder Transportleitung, wie es in ABB. 5 dargestellt ist. Zur Kristallisation von Simvastatin ist das bevorzugte Verfahren für zwei Düsenstrahlen das direkte Zusammenprallen in dem Gefäß mit Rührer. Hat das Material das Gefäß mit Rührer verlassen, werden geeignete Wiedergewinnungstechnologien zur Isolierung der Produktkristalle verwendet. Das Material fließt vorzugsweise in einem kontinuierlichen Verfahren durch das System, obwohl es, ein Gefäß mit ausreichendem Volumen vorausgesetzt, möglich ist, das Verfahren in einer chargenweisen Art beim Alterungsschritt im Gefäß mit Rührer anzuhalten.After micromixing in a jet chamber, the material exits the jet chamber as shown in FIG. 1, moves either directly or via a transfer line 4 into a stirred vessel 5, and, after an appropriate aging period, the product suspension flows out of the vessel as indicated by arrow A. Another embodiment of this invention involves micromixing two colliding jets directly in the stirred vessel without the use of a jet chamber or transfer line, as shown in FIG. 5. For crystallization of simvastatin, the preferred method for two jets is direct colliding in the stirred vessel. Once the material has exited the stirred vessel, appropriate recovery technologies are used to isolate the product crystals. The material preferably flows through the system in a continuous process, although a vessel with sufficient Volume provided, it is possible to stop the process in a batch manner during the ageing step in the vessel with stirrer.

Wie in ABB. 2 und ABB. 3 gezeigt, ist die Düsenkammer 3 vorzugsweise zylindrisch geformt, und, wie in ABB. 2 gezeigt, hat die Düsenkammer 3 vorzugsweise einen Boden 10, der schräg nach unten in konischer Form zum Bodenmittelpunkt, der in eine verbindende Transportleitung 4 oder direkt in ein Gefäß mit Rührer oder ein anderes geeignetes Gefäß mündet, abfällt. Der Durchmesser und die Zylinderwandhöhe der Kammer kann gemäß den Maßstabsbedürfnissen variieren.As shown in FIG. 2 and FIG. 3, the nozzle chamber 3 is preferably cylindrical in shape and, as shown in FIG. 2, the nozzle chamber 3 preferably has a bottom 10 which slopes downwards in a conical shape to the bottom center which opens into a connecting transport line 4 or directly into a vessel with agitator or other suitable vessel. The diameter and the cylinder wall height of the chamber can vary according to scale requirements.

Unabhängig von der Anzahl der verwendeten Düsen, sollten die Strahldüsen so angeordnet werden, daß die Flüssigkeitsstrahlen, die sie abgeben, entweder innerhalb der Düsenkammer oder direkt im Gefäß mit Rührer zusammenprallen. Die Flüssigkeitsdüsen müssen in scharfem Strahl gelenkt werden, um einen sofortigen Zusammenstoß mit hoher Turbulenz zu erzeugen; konzentrische oder konvergente Düsen bilden gewöhnlich Turbulenzen, die zum Erreichen der erforderlichen Mikrovermischung unzureichend sind. Wenn, wie in ABB. 2 und ABB. 3 gezeigt, zwei Düsen mit einer Düsenkammer verwendet werden, sind die beiden Strahldüsen 7 vorzugsweise so angeordnet, daß sie im wesentlichen einander diametral gegenüberliegen, wobei ihre Austrittsspitzen so orientiert sind, daß sie gegeneinander gerichtet sind, d.h. die zwei Strahldüsen stehen, von oben betrachtet, in oder nahe einem Winkel von 180 Grad zueinander. Um dem fließenden Material die Bewegung nach unten und aus der Kammer zu erleichtern, kann vorzugsweise jede Strahlaustrittsdüse leicht, um ungefähr 10º Grad aus der Horizontalen nach unten abgewinkelt sein.Regardless of the number of nozzles used, the jet nozzles should be arranged so that the liquid jets they emit collide either inside the nozzle chamber or directly in the vessel with agitator. The liquid nozzles must be directed in a sharp jet to create an immediate collision with high turbulence; concentric or convergent nozzles usually create turbulence which is insufficient to achieve the required micromixing. When, as shown in FIG. 2 and FIG. 3, two nozzles are used with one nozzle chamber, the two jet nozzles 7 are preferably arranged so that they are substantially diametrically opposed to each other, with their exit tips oriented so that they are directed against each other, i.e. the two jet nozzles are at or near an angle of 180 degrees to each other when viewed from above. To facilitate the flowing material's movement downward and out of the chamber, preferably each jet exit nozzle may be slightly angled downwards by approximately 10º degrees from the horizontal.

Ebenso werden zwei direkt im Gefäß mit Rührer angeordnete Strahldüsen vorzugsweise so angeordnet, daß sie im wesentlichen einander diametral gegenüberliegen und ihre Austrittsspitzen gegeneinander gerichtet sind. Werden die Strahldüsen so angeordnet, kann jede Düse aus der Horizontalen leicht, um einen Winkel von 0 bis ungefähr 15 Grad nach oben oder unten abgewinkelt sein, aber vorzugsweise sind die beiden Düsen gerade ausreichend von der Horizontalen nach unten abgewinkelt (ca. 13 Grad), um sicherzustellen, daß der Flüssigkeitsstrahl der einen Düse nicht in das Austrittsloch der gegenüberliegenden Düse eintritt.Likewise, two jet nozzles arranged directly in the vessel with stirrer are preferably arranged so that they are substantially diametrically opposed to each other and their exit tips are directed towards each other. When the jet nozzles are arranged in this way, each nozzle can be angled slightly upwards or downwards from the horizontal by an angle of 0 to about 15 degrees, but preferably the two nozzles are angled downwards just enough from the horizontal (approx. 13 degrees) to ensure that the liquid jet from one nozzle does not enter the outlet hole of the opposite nozzle.

Eine Strahldüse wird zum Transport von einer der zwei Flüssigkeiten aus einer externen Quelle in die Kammer verwendet, und die andere Düse wird ähnlich zum Transport der anderen Flüssigkeit verwendet. Der Abstand zwischen den Düsenspitzen innerhalb der Düsenkammer oder des Gefäßes mit Rührer sollte so sein, daß die hydrodynamische Gestalt jedes Flüssigkeitsdüsenstrahls bis zum Punkt des Zusammenprallens im wesentlichen intakt bleibt. Daher wird der maximale Abstand zwischen den Düsenspitzen in Abhängigkeit von der linearen Geschwindigkeit der Flüssigkeiten in den Strahldüsen variieren. Um gute Ergebnisse für normalerweise nicht-viskose Flüssigkeiten zu erhalten, sollte die lineare Geschwindigkeit in den Strahldüsen wenigstens etwa 5 m/s, vorzugsweise oberhalb 10 m/s und besonders bevorzugt zwischen etwa 20 und 25 m/s betragen, obwohl die Obergrenze der linearen Geschwindigkeit nur durch die praktischen Schwierigkeiten, die ihre Erreichung betreffen, limitiert ist. Lineare Geschwindigkeit und Flußgeschwindigkeit können beide durch verschiedene bekannte Verfahren kontrolliert werden, wie etwa Änderung des Durchmessers des Eintrittsrohrs 8 und/oder des Durchmessers der Düsenaustrittsspitze 9 und/oder Variation der Stärke der externen Kraft, die die Flüssigkeit in und durch die Düse bewegt. Jede Düsenvorrichtung kann zum Erreichen eines gewünschtenendverhältnisses der Flüssigkeitszusammensetzung unabhängig gehandhabt werden. Wenn das gewünschte Flußverhältnis von einer Düse zur anderen nicht gleich ist, so wird vorzugsweise der Unterschied durch geeignete Größenwahl der Eintrittsrohre ausgeglichen. Wird zum Beispiel ein 4:1-Volumenverhältnis von Einsatzmateriallösung zu Anti-Lösungsmittel gewünscht, sollte der Durchmesser des Eintrittsrohrs, das die Einsatzmateriallösung zuleitet, doppelt so groß sein wie der des Eintrittsrohrs, das das Anti- Lösungsmittel zuleitet. Prallen die Düsenstrahlen innerhalb der Düsenkammer zusammen, ist die Verweilzeit der Flüssigkeit innerhalb der Düsenkammer typischerweise sehr kurz, d.h. weniger als zehn Sekunden.One jet nozzle is used to transport one of the two liquids from an external source into the chamber, and the other nozzle is similarly used to transport the other liquid. The spacing between the nozzle tips within the jet chamber or agitator vessel should be such that the hydrodynamic shape of each liquid jet remains substantially intact up to the point of impingement. Therefore, the maximum spacing between the nozzle tips will vary depending on the linear velocity of the liquids in the jet nozzles. To obtain good results for normally inviscid liquids, the linear velocity in the jet nozzles should be at least about 5 m/s, preferably above 10 m/s, and most preferably between about 20 and 25 m/s, although the upper limit of the linear velocity is only limited by the practical difficulties involved in achieving it. Linear velocity and flow rate can both be controlled by various known methods, such as changing the diameter of the inlet tube 8 and/or the diameter of the nozzle exit tip 9 and/or varying the strength of the external force moving the liquid into and through the nozzle. Each nozzle device can be operated independently to achieve a desired final ratio of liquid composition. If the desired flow ratio is not the same from one nozzle to another, it is preferable to compensate for the difference by appropriate sizing of the inlet tubes. For example, if a 4:1 volume ratio of feed solution to anti-solvent is desired, the diameter of the inlet tube supplying the feed solution should be twice that of the inlet tube supplying the anti-solvent. When the jets collide within the nozzle chamber, the residence time of the liquid is within the nozzle chamber is typically very short, i.e. less than ten seconds.

Eine Transportleitung 4, wie sie in ABB. 1 gezeigt ist, kann zur Zuleitung der Flüssigkeitsmischung aus der Düsenkammer in das Gefäß 5 mit Rührer verwendet werden, dies muß aber nicht sein. Lösungsmittel, Anti-Lösungsmittel oder Mischungen von diesen, die gegebenenfalls Impfkristalle enthalten und gegebenenfalls zur Erzielung optimaler Kristallisationsergebnisse erwärmt sind, können zu Beginn des Verfahrens, bevor die mikrovermischten Flüssigkeiten in das Gefäß mit Rührer eintreten, in das Gefäß 5 der ABB. 1 bzw. 13 der ABB. 5 mit Rührer eingebracht werden; diese Technik wird besonders bevorzugt, wenn die Düsenstrahlen direkt im Gefäß mit Rührer zusammenprallen. Kristalldigerierung (Ostwald-Reifung, Verbesserung der Oberflächenstruktur) findet innerhalb des Gefäßes mit Rührer statt.A transport line 4 as shown in FIG. 1 may be used to feed the liquid mixture from the nozzle chamber into the stirred vessel 5, but this need not be the case. Solvents, anti-solvents or mixtures of these, optionally containing seed crystals and optionally heated to achieve optimum crystallization results, may be introduced into the stirred vessel 5 of FIG. 1 or 13 of FIG. 5 at the beginning of the process before the micromixed liquids enter the stirred vessel; this technique is particularly preferred when the jets collide directly in the stirred vessel. Crystal digestion (Ostwald ripening, improvement of the surface structure) takes place within the stirred vessel.

Standardrührer 6, vorzugsweise Rushton-Turbinen, Intermig- Laufräder oder andere Rührwerke, die zum Rühren einer aufgeschlämmten Suspension geeignet sind, sorgen für das Rühren im Gefäß. Jedes Laufrad, das gute Zirkulation innerhalb des Gefäßes liefert, kann verwendet werden. Sind jedoch die Düsenstrahlen so angeordnet, daß sie direkt im Gefäß mit Rührer zusammenprallen, ist ein Rührer bevorzugt, der nicht in den durch die zusammenprallenden Düsenstrahlen belegten Raum innerhalb des Gefäßes eingreift, z.B. eine Rushton-Turbine. Wie in ABB. 5 darstellt, werden die zusammenprallenden Düsenstrahlen innerhalb des Gefäßes besonders bevorzugt in dem abfließenden Strom des Rührers angeordnet, und die Höhe der Flüssigkeit im Gefäß mit Rührer ist beim Arbeiten im kontinuierlichen Modus (d.h. eingehender Fluß ist gleich ausgehendem Fluß, ein konstantes Volumen wird aufrechterhalten) besonders bevorzugt zwischen etwa dem Zwei- bis Vierfachen der Höhe des Rührflügels.Standard agitators 6, preferably Rushton turbines, Intermig impellers or other agitators suitable for agitating a slurry suspension, provide agitation in the vessel. Any impeller which provides good circulation within the vessel may be used. However, if the jets are arranged to impinge directly in the vessel with agitator, an agitator which does not encroach on the space occupied by the impinging jets within the vessel, e.g. a Rushton turbine, is preferred. As shown in FIG. 5, the colliding jets within the vessel are most preferably located in the outgoing stream of the agitator, and the height of the liquid in the vessel with agitator when operating in continuous mode (i.e. incoming flow equals outgoing flow, a constant volume is maintained) is most preferably between about two to four times the height of the agitator blade.

Die Kristallisation wird vorzugsweise in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt, und die geeignete Verweilzeit zur Vervollständigung der Kristalldigerierung wird durch Anpassen der Volumenkapazität des Gefäßes mit Rührer erreicht, aber die Mischung kann für eine beliebig lange Alterungszeit im Gefäß gehalten werden, wenn eine chargenweise Verfahrensführung gewünscht wird. Zum Beispiel ist die Kristalldigerierung bei der Simvastatin-Kristallisation innerhalb von etwa 5 Minuten beendet, und ein Gefäßvolumen von ungefähr 5 Liter ist bei einer Verweilzeit von 5 Minuten bei einem Materialfluß von etwa 1 Liter pro Minute ausreichend. Proscar ist Simvastatin in Bezug auf die Alterungszeit ähnlich. In manchen Fällen, wenn die Flüssigkeiten innerhalb einer Düsenkammer zusammenprallen und sich mikrovermischen, können die Kristallisationsbedingungen so optimiert werden, daß Kristallfällung und -wachstum innerhalb der Transportleitung selbst oder sogar vor Eintritt in die Transportleitung vervollständigt werden, und die Kristalle können direkt, unter Umgehung jeglicher Alterungszeit im Gefäß mit Rührer, eingesammelt werden.The crystallization is preferably carried out in a continuous process and the appropriate residence time to complete the crystal digestion is determined by adjusting the volume capacity of the vessel with stirrer achieved, but the mixture can be held in the vessel for any length of ageing time if a batch process is desired. For example, in simvastatin crystallization, crystal digestion is complete in about 5 minutes, and a vessel volume of about 5 liters is sufficient for a residence time of 5 minutes at a material flow of about 1 liter per minute. Proscar is similar to simvastatin with respect to ageing time. In some cases, when the liquids collide and micromix within a jet chamber, the crystallization conditions can be optimized so that crystal precipitation and growth are completed within the transport line itself, or even before entering the transport line, and the crystals can be collected directly, bypassing any ageing time in the agitated vessel.

Manuelles Impfen kann an jedem Ort im System durchgeführt werden, d.h. im Gefäß mit Rührer, der Transportleitung oder der Düsenkammer selbst. In manchen Situationen kann der kontinuierliche Düsenprozeß "selbst-impfend" sein, d.h. die ersten Kristalle, die sich innerhalb der Düsenkammer (falls benützt), der Transportleitung (falls benützt) oder des Gefäßes mit Rührer (falls benützt) bilden, dienen als Impfkristalle für das anschließend durchfließende Material.Manual seeding can be performed anywhere in the system, i.e. in the agitator vessel, the transport line, or the nozzle chamber itself. In some situations, the continuous nozzle process can be "self-seeding," i.e. the first crystals that form within the nozzle chamber (if used), the transport line (if used), or the agitator vessel (if used) serve as seed crystals for the material that subsequently flows through.

Um die nützlichen Ergebnisse des Düsenkristallisationsverfahrens zu erzielen, muß das mikrovermischte Material stark übersättigt sein. Neben der temperaturregulierten Einleitung der Keimbildung beeinflußt auch die Temperaturvariation die Produktergebnisse, wenn zur Einleitung der Keimbildung ein Anti-Lösungsmittel wegen seines Einflusses auf die Übersättigung verwendet wird. Im allgemeinen können für pharmazeutische Verbindungen gute Ergebnisse erzielt werden durch Verwendung eines Volumenverhältnisses von Einsatzmateriallösung zu Anti-Lösungsmittel, das ein hohes Maß an Übersättigung in einem Temperaturbereich von etwa 24ºC bis 70ºC in der Düsenkammer liefert, obwohl die Höhe der Temperatur nur durch den Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels und durch den Zersetzungsbereich der Verbindung beschränkt ist. Temperaturen oberhalb der Umgebungstemperatur können verbesserte Produkteigenschaften ergeben. Beispielsweise werden bei Simvastatin optimale Ergebnisse hinsichtlich Oberfläche, Reinheit und Stabilität des Endproduktes durch Ausführen der Kristallisation bei einer erhöhten Temperatur von wenigstens 55ºC, besonders bevorzugt im Bereich von 60ºC bis 70ºC und ganz besonders bevorzugt bei 65ºC bis 68ºC und in einer 41:59-Volumenmischung von MEOH:H&sub2;O erzielt. In diesem Fall ist die Zusammensetzung in den zusammenprallenden Düsenstrahlen 50:50 MeOH:H&sub2;O, und die Zusammensetzung im Alterungstank wird durch eine separate, zusätzliche Wassereinspritzung (nicht durch die in scharfem Strahl lenkende Düse) direkt in das Gefäß mit Rührer auf 41:59 MeOH:H&sub2;O gebracht. Eine bei Raumtemperatur verwendete 75:25- Volumenmischung von MeOH:H&sub2;O erzeugt Kristalle, die im wesentlichen die gleichen sind wie die aus konventioneller Chargenkristallisation, d.h. sie benötigen Mahlen. Eine bei Raumtemperatur verwendete 41:59-Volumenmischung von MeOH:H&sub2;O ergibt Teilchen mit einer durchschnittlichen Oberfläche, die oberhalb des gewünschten Bereichs liegt, und verminderter Reinheit, wie es in ABB. 4 gezeigt ist. Für Proscar liefert das Düsenverfahren bei Umgebungstemperatur ausreichend gute Ergebnisse, und erhöhte Temperaturen sind daher nicht notwendig.To achieve the useful results of the jet crystallization process, the micromixed material must be highly supersaturated. In addition to temperature-controlled induction of nucleation, temperature variation also affects product results when an anti-solvent is used to induce nucleation because of its effect on supersaturation. In general, good results can be achieved for pharmaceutical compounds by using a volume ratio of feed solution to anti-solvent that provides a high degree of supersaturation in a temperature range of about 24ºC to 70ºC in the jet chamber, although the level of temperature is only limited by the boiling point of the solvent selected and by the decomposition range of the compound is limited. Temperatures above ambient temperature may give improved product properties. For example, with simvastatin, optimum results in terms of surface area, purity and stability of the final product are achieved by carrying out the crystallization at an elevated temperature of at least 55°C, more preferably in the range of 60°C to 70°C and most preferably at 65°C to 68°C and in a 41:59 volume mixture of MEOH:H₂O. In this case, the composition in the impinging jets is 50:50 MeOH:H₂O and the composition in the ageing tank is brought to 41:59 MeOH:H₂O by a separate, additional water injection (not through the sharp jet nozzle) directly into the stirred vessel. A 75:25 volume mixture of MeOH:H₂O used at room temperature produces crystals that are essentially the same as those from conventional batch crystallization, ie they require grinding. A 41:59 volume mixture of MeOH:H₂O used at room temperature produces particles with an average surface area above the desired range and reduced purity, as shown in FIG. 4. For Proscar, the jet process gives sufficiently good results at ambient temperature and elevated temperatures are therefore not necessary.

Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung dieser Erfindung angegeben und sollten nicht als Beschränkungen des Umfangs oder des Sinns der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden.The following examples are given to illustrate this invention and should not be construed as limitations on the scope or spirit of the present invention.

EXAMPLE 1 Crystallization of Proscar

100 Gramm Proscar wurden in 600 ml Eisessig gelöst; nach der vollständigen Auflösung wurden 400 ml entionisiertes Wasser zugefügt. Die Lösung wurde durch eine 0,2-Mikrometer-Membran in ein Druckgefäß filtriert. Der Ausgang des Druckgefäßes wurde mit einer Strahldüse mit einem Außendurchmesser von 1/16 Inch (1,59 mm) (Innendurchmesser 0,052 Inch) (Innendurchmesser 1,32 mm) verbunden. 5,5 Liter entionisiertes Wasser wurden durch eine 0,2-Mikrometer-Membran in ein zweites Druckgefäß filtriert und dessen Ausgang mit einer Strahldüse mit einem Außendurchmesser von 1/8 Inch (3,18 mm) (Innendurchmesser 0,0938 Inch) (Innendurchmesser 2,38 mm) verbunden. Jedes Druckgefäß wurde mit eingestelltem Stickstoff unter einen Druck von ca. 90 psi (6,2 x 10&sup5; Pa) gesetzt. Die in scharfem Strahl lenkenden Düsen wurden gleichzeitig gestartet. Die gewünschte Flußrate der Essigsäurelösung war 0,2 Gallonen/min (= 0,76 l/min) (lineare Geschwindigkeit ca. 550 m/min) und die gewünschte Flußrate des 100%igen Wassers war 1,1 Gallonen/min (= 4,16 l/min) (lineare Geschwindigkeit ca. 930 m/min). Die abfließende Aufschlämmung wurde von der Mischungskammer in einem mit Schaufelrührwerk ausgestattetem 12-l-Rundkolben gesammelt. Eine minimale Alterungszeit von zwei Minuten wurde zur Vervollständigung der Kristalldigerierung benötigt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser gewaschen, dann getrocknet.100 grams of Proscar were dissolved in 600 ml of glacial acetic acid; after complete dissolution, 400 ml of deionized water were added. The solution was filtered through a 0.2 micron membrane into a pressure vessel. The outlet of the pressure vessel was fitted with a jet nozzle with an outside diameter of 1/16 inch (1.59 mm) (0.052 inch inner diameter) (1.32 mm inner diameter). 5.5 liters of deionized water were filtered through a 0.2 micron membrane into a second pressure vessel and the outlet of the second pressure vessel was connected to a jet nozzle with an outer diameter of 1/8 inch (3.18 mm) (0.0938 inch inner diameter) (2.38 mm inner diameter). Each pressure vessel was pressurized to approximately 90 psi (6.2 x 10⁵ Pa) with adjusted nitrogen. The sharp jet nozzles were started simultaneously. The desired flow rate of the acetic acid solution was 0.2 gallons/min (= 0.76 L/min) (linear velocity approximately 550 m/min) and the desired flow rate of the 100% water was 1.1 gallons/min (= 4.16 L/min) (linear velocity approximately 930 m/min). The effluent slurry was collected from the mixing chamber in a 12 L round bottom flask equipped with a paddle stirrer. A minimum aging time of two minutes was required to complete crystal digestion. The solids were filtered, washed with water, then dried.

Die flockenförmigen Kristalle hatten einen Durchmesser von 10 bis 20 Mikrometer und eine Dicke von 1 Mikrometer; die Anforderungsrichtlinie ist 95% < kleiner als 25 Mikrometer.The flake-shaped crystals had a diameter of 10 to 20 micrometers and a thickness of 1 micrometer; the requirement guideline is 95% < smaller than 25 micrometers.

EXAMPLE 2 Crystallization of simvastatin

100 Gramm Simvastatin wurden in 1400 ml Methanol gelöst, und die Lösung auf etwa 55ºC erwärmt. Entionisiertes Wasser (1400 ml) wurde auf etwa 55ºC erwärmt. Das erwärmte Wasser wurde einem Druckgefäß und die erwärmte Methanollösung einem zweiten Druckgefäß zugeführt. Jeder Ausgang der Druckgefäße wurde mit einer Strahldüse mit einem 1-mm-Innendurchmesser verbunden. Jedes Druckgefäß wurde unter einen Druck von 25-35 psi (1,7 x 10&sup5; - 2,4 x 10&sup5; Pa) gesetzt, und die in scharfem Strahl lenkenden Düsen wurden gleichzeitig gestartet. Der Fluß einer jeden Düse betrug 1,1 l/min (lineare Geschwindigkeit ca. 23 m/s).100 grams of simvastatin was dissolved in 1400 ml of methanol, and the solution was heated to about 55ºC. Deionized water (1400 ml) was heated to about 55ºC. The heated water was fed to one pressure vessel and the heated methanol solution to a second pressure vessel. Each outlet of the pressure vessels was connected to a jet nozzle with a 1 mm inner diameter. Each pressure vessel was pressurized to 25-35 psi (1.7 x 10⁵ - 2.4 x 10⁵ Pa) and the jet nozzles were started simultaneously. The flow of each nozzle was 1.1 l/min (linear velocity approximately 23 m/s).

Die Düsenkammer hatte einen Durchmesser von etwa 2 Inch (50,8 mm) und eine Höhe von 1 Inch (25,4 mm) mit einem konischen Bodenauslaß. Der Abfluß aus dieser Kammer wurde in ein 4-Liter-Becherglas (ungefähr 6 Inch (152,4 mm) im Durchmesser) geleitet. Das Becherglas enthielt 2,5 Gramm Simvastatin-Impfkristalle (trocken - Oberfläche 2,5 bis 6 m²/g) und wurde bei 300 U/min durch drei Ekato-Intermig-Laufräder, jedes mit einem Durchmesser von 3,5 Inch (88,9 mm), gerührt. Nachdem die Gefäße leer waren (75 Sekunden), wurden sie belüftet. Altern (Rühren bei 300 U/min, keine Kühlung) fand im Becherglas für 5 bis 20 Minuten lang statt. Die Inhaltsstoffe wurden anschließend bei gleicher Rührtätigkeit durch Eintauchen in ein Eisbad auf weniger als 30ºC abgekühlt. Die Inhaltsstoffe wurden anschließend abfiltriert und 12 bis 16 Stunden auf einer Trockenschale getrocknet (40ºC bei 28-30 in.-Hg(9,5 x 10&sup4; -10,2 x 10&sup4; Pa)-Vakuum mit leichter Stickstoffspülung).The jet chamber was approximately 2 inches (50.8 mm) in diameter and 1 inch (25.4 mm) high with a conical bottom outlet. The effluent from this chamber was directed into a 4-liter beaker (approximately 6 inches (152.4 mm) in diameter). The beaker contained 2.5 grams of simvastatin seed crystals (dry - surface area 2.5 to 6 m2/g) and was stirred at 300 rpm by three Ekato-Intermig impellers, each 3.5 inches (88.9 mm) in diameter. After the vessels were empty (75 seconds), they were vented. Aging (stirring at 300 rpm, no cooling) occurred in the beaker for 5 to 20 minutes. The ingredients were then cooled to less than 30ºC by immersion in an ice bath with the same stirring rate. The ingredients were then filtered and dried on a drying tray (40ºC at 28-30 in.-Hg (9.5 x 10⁴-10.2 x 10⁴Pa) vacuum with a slight nitrogen purge) for 12 to 16 hours.

Der resultierende trockene Feststoff (88-99 Gramm) hatte eine Oberfläche von 3,1 +/- 0,4 Quadratmeter pro Gramm. Verluste der Stammlösung betrugen 1-2%, die restliche Ausbeute verblieb in der Apparatur. Das Produkt konnte zur Keimbildung in weiteren Chargen ohne weitere Behandlung verwendet werden.The resulting dry solid (88-99 grams) had a surface area of 3.1 +/- 0.4 square meters per gram. Losses of the stock solution were 1-2%, the remaining yield remained in the apparatus. The product could be used to nucleate subsequent batches without further treatment.

EXAMPLE 3 Crystallization of simvastatin, 66-68ºC

Die Kristallisation nach Beispiel 2, mit den folgenden Modifikationen:Crystallization according to Example 2, with the following modifications:

(1) Die Temperatur in der Zone der in scharfem Strahl lenkenden Düsen und bei der 5- bis 20minütigen Alterung wurde auf 66-68ºC durch Vorheizen der zugeführten Methanollösung auf 55ºC und des zugeführten Wassers auf 85ºC erhöht; und(1) The temperature in the zone of the sharp jet nozzles and during the 5- to 20-minute aging was increased to 66-68ºC by preheating the feed methanol solution to 55ºC and the feed water to 85ºC; and

(2) die endgültige Lösungsmittelzusammensetzung im Alterungstank wurde durch Suspension der ursprünglichen 2,5- Gram-Keimkristallcharge in 600 ml entionisiertem Wasser bei 70ºC auf 41% Methanol reduziert.(2) the final solvent composition in the aging tank was reduced to 41% methanol by suspending the original 2.5-gram seed crystal batch in 600 mL of deionized water at 70ºC.

Das Endprodukt war ähnlich bezüglich Teilchengröße, Oberfläche und Aussehen wie das Produkt aus Beispiel 2. Jedoch wurde die Lagerungsstabilität (60ºC) von sehr gut (Beispiel 2) auf außergewöhnlich (Beispiel 3) verbessert, was auf eine höhere Kristallordnung schließen läßt.The final product was similar in particle size, surface area and appearance to the product from Example 2. However, the storage stability (60ºC) was improved from very good (Example 2) to exceptional (Example 3), indicating a higher crystal order.

EXAMPLE 4 Crystallization of simvastatin, submerged nozzles

Die Kristallisation nach Beispiel 3, mit der Modifikation, daß die in scharfem Strahl lenkenden Düsen ohne umschließendes Gehäuse in das Alterungsgefäß mit Rührer nahe dem abfließenden Strom des Laufrades eingetaucht wurden. Um die eingetauchten Düsen aufzunehmen, wurde ein abgeschirmtes 6-Liter-Batterieglas (zylindrisch), 8,25 Inch (210 mm) im Durchmesser und 10 Inch (254 mm) hoch, durch eine Rushton-Turbine mit einem Durchmesser von 3 Inch (76,2 mm) gerührt. Die in scharfem Strahl lenkenden Düsen waren nahe der horizontalen Fläche des Laufrades, 1 bis 2 Inch (25,4 50,8 mm) vom äußeren Rand des Laufrades angebracht.Crystallization according to Example 3, with the modification that the jet nozzles were immersed, without an enclosing housing, in the aging vessel with agitator near the outflow stream of the impeller. To accommodate the immersed nozzles, a shielded 6-liter battery jar (cylindrical), 8.25 inches (210 mm) in diameter and 10 inches (254 mm) high, was stirred by a 3-inch (76.2 mm) diameter Rushton turbine. The jet nozzles were mounted near the horizontal surface of the impeller, 1 to 2 inches (25.4 50.8 mm) from the outer edge of the impeller.

Das Endprodukt war im wesentlichen identisch mit dem aus Beispiel 3. Ein Zusammenbacken von amorphem Feststoff an der Wand der Düsenkammer, wie es in ausgedehnten Versuchdurchläufen in den Beispielen 2 und 3 auftritt, wurde beseitigt, da keine Gehäusewand um die Düsen vorhanden war.The final product was essentially identical to that of Example 3. Caking of amorphous solids on the wall of the nozzle chamber, as occurred in extended test runs in Examples 2 and 3, was eliminated because there was no housing wall around the nozzles.

EXAMPLE 5 Crystallization of lovastatin

38 Gramm Lovastatin wurden zu 1260 ml Methanol und 140 ml entionisiertem Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren (Magnetrührer in geschlossenem Erlenmeyerkolben) auf 55ºC erwärmt. Aktivkohle (12,7 g, Calgon-Typ APA 12x40) wurde zugegeben, die Mischung bei 55ºC gerührt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde wieder auf 55ºC erwärmt (falls notwendig) und schnell zu einem Druckgefäß gegeben, das mit einer in scharfem Strahl lenkenden Strahldüsenvorrichtung (1,0 mm Durchmesser) verbunden war. 538 Millimeter 60ºC warmes entionisiertes Wasser wurde zu einem anderen Druckgefäß gegeben, welches mit der gegenüberliegenden Düse (0,5 mm Durchmesser) verbunden war. Beide Gefäße wurden unter Überdruck von 25-30 psi (1,7 x 10&sup5; -2,1 x 10&sup5; Pa) gesetzt und die Flüssigkeiten den jeweiligen Düsen zugeführt, was in 1 Minute 45 Sekunden beendet war. Das Becherglas mit Rührer (dasselbe wie in Beispiel 1) wurde bei der Düsenauslaßtemperatur (43ºC) 5 Minuten lang gealtert, unter Rühren auf weniger als 30ºC abgekühlt, filtriert und getrocknet.38 grams of lovastatin were added to 1260 ml of methanol and 140 ml of deionized water. The mixture was heated to 55ºC with stirring (magnetic stirrer in closed Erlenmeyer flask). Activated carbon (12.7 g, Calgon type APA 12x40) was added, the mixture was stirred at 55ºC and filtered hot. The filtrate was reheated to 55ºC (if necessary) and rapidly to a pressure vessel connected to a sharp-jet jet nozzle device (1.0 mm diameter). 538 millimeters of 60°C deionized water was added to another pressure vessel connected to the opposite nozzle (0.5 mm diameter). Both vessels were pressurized to 25-30 psi (1.7 x 10⁵ -2.1 x 10⁵ Pa) and the liquids fed to the respective nozzles, which was completed in 1 minute 45 seconds. The beaker with stirrer (same as in Example 1) was aged at the nozzle outlet temperature (43°C) for 5 minutes, cooled to less than 30°C with stirring, filtered and dried.

Das Endprodukt bestand aus feinen Nadeln mit annehmbarer Oberfläche von 1,6 m²/g. Die Reinheit glich der aus konventioneller Impfkristallisation.The final product consisted of fine needles with an acceptable surface area of 1.6 m²/g. The purity was similar to that from conventional seed crystallization.

Claims

1. A process for crystallizing proscar, simvastatin or lovastatin comprising high intensity micromixing of liquids by means of jet nozzles which produce colliding liquid jets of the liquid components, at least one of the liquids being a solution of the compound to be crystallized, causing the formation of a homogeneous supersaturated liquid composition prior to the onset of crystal nucleation.

2. The method of claim 1, wherein two jet nozzles are used and the two colliding jets are directed substantially diametrically opposite one another and the hydrodynamic shape of each liquid jet remains substantially intact up to the point of collision.

3. The process of claim 2, wherein supersaturation is achieved by using an anti-solvent or by momentary temperature reduction or by a combination of both.

4. The process of claim 3, wherein the temperature of the liquids to be micromixed is between 24-70ºC.

5. The process of claim 4, wherein the crystallization is a continuous process.

6. The method of claim 5, wherein the linear velocity of the liquid jets within their respective nozzles is at least about 5 m/sec.

7. The method of claim 6, wherein the linear velocity is greater than 10 m/sec.

8. The method of claim 7, wherein the linear velocity is between about 20-25 m/sec.

9. The process of claim 7, wherein the compound to be crystallized is Proscar and the process is carried out at room temperature.

10. The method of claim 9 wherein the feed solution consists of Proscar dissolved in a volumetric ratio of 60:40 glacial acetic acid:water, the anti-solvent consists of 100% water, and a volumetric ratio of 1:5.5 of the feed solution to the anti-solvent is used.

11. The process of claim 8, wherein the compound to be crystallized is simvastatin and the process is carried out in a temperature range of about 55-70°C.

12. The method of claim 11, wherein the feed solution consists of simvastatin dissolved in 100% methanol, the anti-solvent consists of 100% water, and a volumetric ratio of 41:59 of the feed solution to the anti-solvent is used.

13. The process of claim 12, wherein the temperature is between 60-70°C.

14. The process of claim 13, wherein the temperature is between 65-68°C.

15. The process of claim 8, wherein the compound to be crystallized is lovastatin and the process is carried out in a temperature range of about 40-58°C.

16. The method of claim 15, wherein the feed solution consists of lovastatin dissolved in a volumetric ratio of 90:10 methanol:water, the anti-solvent consists of 100% water, and a volumetric ratio of about 2.6:1 of feed solution to anti-solvent is used.

17. An apparatus for crystallizing proscar, simvastatin or lovastatin from solutions comprising sharply directed jet nozzles through which liquids are conveyed from an external source and arranged to produce colliding jets, at least one of the liquids being a solution of the compound to be crystallized, whereby intensive micromixing of the liquids occurs to form a homogeneous liquid composition prior to the onset of crystal nucleation in a crystallization process.

18. The apparatus of claim 17, wherein two jet nozzles are used, arranged so that the jet nozzles are substantially diametrically opposed to each other and their exit tips are oriented so that they are opposite each other.

19. The apparatus of claim 18, wherein two jet nozzles are directed into a nozzle chamber.

20. The apparatus of claim 19, wherein each jet nozzle has a downward angle of 10° from the horizontal.

21. The apparatus of claim 20, additionally comprising an agitator vessel for crystal digestion of the micromixed material.

22. The apparatus of claim 21, additionally comprising a transfer line for transporting the micromixed material from the nozzle chamber to the agitator vessel.

23. The apparatus of claim 18, wherein the jet nozzles are directed into an agitator vessel and the two nozzles are at or near the horizontal or form a downward angle of up to about 15º from the horizontal and are mounted so that the liquid jets issuing from them will be in the outflowing stream of the agitator blades.