Gebiet der Erfindung:
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur Behandlung oder
Vorbeugung der Multiplen Sklerose, umfassend 4-Carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-
olat.
Beschreibung des Standes der Technik:
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Die Multiple Sklerose ist eine Krankheit, die temporäre und multiple Störungen im
zentralen Nervensystem einschließt, d.h. Störungen in den Markscheiden des Gehirns, der spinalen
und der visuellen Nerven, die polydome demyelisierende Läsionen erzeugen. Die Krankheit wird
klinisch in jungen Erwachsenen gefunden, und die Störungen finden sich an mehr als einer
Stelle des zentralen Nervensystems, wobei wiederholte Rückfälle und Remissionen auftreten. In
vielen Fällen ist das anfängliche Symptom eine verminderte Sehschärfe, gefolgt von einer
motorischen Paralyse, Paralyse, Gehstörung, Hypersthesie, Doppelsehen und Sprachstörungen
[Encyclopedia of Medical Sciences, 31, 53-54 (1982)].
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Das durch das Forschungsteam für Multiple Sklerose beim Ministerium für Gesundheit
und Wohlfahrt in Japan 1989 definierte Kriterium ist folgendes: (1) Es werden mindestens zwei
Läsionen im zentralen Nervensystem gefunden, wobei die Diagnose auf den Symptomen und den
durch physische Untersuchungen erhaltenen Ansichten beruht, (2) Rückfälle und Remissionen
sind wiederholt und (3) Störungen im zentralen Nervensystem aufgrund anderer Krankheiten
(zum Beispiel Erkrankung der Gehirngefäße, Hämangiome, mit HTLV-I in Beziehung stehende
Rückenmarksleiden, Collagenerkrankung, Behget-Erkrankung, Syringomyelie, spino-zerebelläre
Degeneration, zervikal-vertebrale Rückenmarksleiden, subakute myelo-optische Neuropathie,
Syphilis usw.) werden erkannt. Krankheiten, die alle obigen drei Punkte erfüllen, werden als
Multiple Sklerose angesehen, bestätigt durch die klinische Diagnose. Die optische Neuromyelitis
(Devic-Erkrankung) wird als eine Art von Multiple Sklerose angesehen.
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Obwohl gewisse immunologische Störungen bei der Multiplen Sklerose erkannt werden,
ist die wahre Ursache noch zu finden. Aus diesem Grunde gibt es derzeit keine festgelegten
Behandlungen für die Heilung der Multiplen Sklerose. Einige Berichte beschreiben, daß die
Verabreichung gewisser Steroid-Verbindungen wirksam für das graduelle Nachlassen der Symptome
im akuten Zustand ist, zum Beispiel die Verabreichung von Dexamethason, anfänglich etwa 6
mg/Tag und graduelles Vermindern der Dosis, während die Symptome beobachtet werden, oder
die Verabreichung von 20 bis 40 Einheiten/Tag von ACTH (adrenocorticotropes Hormon)
[Neurologie, 38(7), 4-89 (1988)]. Andere für die Behandlung der Multiplen Sklerose
vorgeschlagene Maßnahmen sind die Rehabilitation während des Erholungszustandes, die Verabreichung
von Baclofen oder Dantrolen als einem die Muskeln entspannenden Mittel zur Verminderung
der Spastizität, oder die Verabreichung von Carbamazepin, als einem Anticonvulsivum zur
Behandlung schmerzhafter Krampfanfälle. Das Vermeiden von Anspannung, Erkältung, viraler
Infektion und psychischer Spannung werden auch als Maßnahmen zur Verhinderung des
Rückfalles vorgeschlagen.
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Die meisten häufig eingesetzten Steroid-Verbindungen haben jedoch den Nachteil, ernste
Nebenwirkungen zu verursachen, wie Vollmondgesicht, Infektion mit Cushing' Syndrom und
Osteoporose. Das Auftreten von Nebenwirkungen ist bei der Behandlung der Multiplen Sklerose,
die eine langzeitige Verabreichung der Arzneimittel erfordert, besonders problematisch.
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Der Einsatz von cytostatischen, immunsuppressiven Arzneimitteln, Azathioprin und
Cyclophosphamid, für die Behandlung der Multiplen Sklerose ist in Ther. Hung. 37(2), 67-82
(1989) offenbart.
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Die Entwicklung eines Arzneimittels zum Heilen der Multiplen Sklerose, das sicher ist
und geringe Nebenwirkungen hat und Patienten über eine lange Zeitdauer verabreicht werden
kann, war daher dringend erwünscht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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In Anbetracht dieser Situation haben die vorliegenden Erfinder ausgedehnte
Untersuchungen hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Verbindungen
unternommen, die möglicherweise brauchbar gegen Multiple Sklerose sind, und sie haben festgestellt, daß
4-Carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-olat, das als ein Immunsuppressionsmittel
bekannt ist, wirksam ist für die Multiple Sklerose und sicher mit minimalen Nebenwirkungen und
den Patienten über eine lange Zeitdauer verabreicht werden kann. Diese Feststellung hat zu der
vorliegenden Erfindung geführt.
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Es ist demgemäß eine Aufgabe dieser Erfindung, eine Zusammensetzung zur
Behandlung oder Vorbeugung der Multiplen Sklerose zu schaffen, die 4-Carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-
imidazolium-5-olat und pharmazeutisch akzeptable Träger umfaßt.
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Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden
Beschreibung deutlich.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTER
AUSFÜHRUNGSFORMEN
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4-Carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-olat, das die wirksame Komponente der
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist, ist eine Nucleinsäure-verwandte Verbindung,
die in der Kulturbrühe von Eupenicillium brefeldianum M-2116, einem zur Gattung
Eupenicillium gehörenden Mikroorganismus, gefunden wurde. Die Verbindung wird allgemein Mizoribin
genannt. Sie ist eine schwach saure Substanz, die leicht in Wasser löslich ist und sich unter
Erzeugung braunen Schaumes bei etwa 200ºC zersetzt. Es sind verschiedene Verfahren zum
Herstellen von Mizoribin bekannt, zum Beispiel J. Antibiotics, 27, (10) 775 (1974); Chem. Pharm.
Bull., 23, 245 (1975); JP-OSn (ko-kai) 56894/1973; 1693/1976; 121275/1975; 121276/1975 und
ähnliche.
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4-Carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-olat (das im folgenden als Mizoribin
bezeichnet wird) weist eine immunsuppressive Aktivität auf, so ist zum Beispiel seine Wirksamkeit
bei der Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen bei der Nierentransplantation bekannt.
Tabletten seiner wasserfreien Kristalle werden unter dem Handelsnamen "Bredinin" (ein Produkt
von Toyo Jozo Co., Ltd.) vertrieben. Das Arzneimittel wird in einer Menge von 2-3 mg/kg/Tag als
eine anfängliche Dosis und von 1-2 mg/kg/Tag als Dauerdosis verabreicht.
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Mizoribin ist eine außerordentlich sichere Verbindung, die eine sehr geringe akute
Toxizität aufweist, wie in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
Tabelle 1
LD&sub5;&sub0; (mg/kg) bei Mäusen
Art der Verabreichung
Oral (p.o.)
Subcutan (s.c.)
Intravenös (i.v.)
Intramuskulär (i.m.)
Männlich
Weiblich
Tabelle 2
LD&sub5;&sub0; (mg/kg) bei Ratten
Art der Verabreichung
Oral (p.o.)
Subcutan (s.c.)
Intravenös (i.v.)
Intramuskulär (i.m.)
Männlich
Weiblich
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Mizoribin kann für die Behandlung der Multiplen Sklerose oral, intravenös, subcutan
oder intrarektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist in Anbetracht des Einsatzes
des Arzneimittels über eine lange Zeitdauer erwünscht. Die Zubereitung für die orale
Verabreichung kann in Form von Kapseln, Granulat, Pulver, Tabletten oder ähnlichem erfolgen. Die
bereits auf dem Markt vertriebenen Mizoribin-Tableften werden bequemerweise benutzt. Solche
Zubereitungen für die orale Verabreichung können hergestellt werden durch Einbeziehen
geeigneter Träger und Zusätze, wie Hüllenmaterialien, Bindern, Sprengmitteln, Schmiermitteln,
Überzugsmitteln, Färbemitteln, Aromen, geschmacksverbessernden Mitteln, Weichmachern und
ähnlichen.
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Die Dosis von Mizoribin in der vorliegenden Erfindung beträgt üblicherweise 1-20 mg/kg
(Körpergewicht) pro Tag für Erwachsene. Eine geeignete Art der Verabreichung, zum Beispiel
an einen erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von 50-60 kg, ist das Dosieren von
25 mg oder 50 mg Mizoribin-Tabletten, 100 mg auf einmal und dreimal täglich. Die
Verabreichungsdauer kann in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten von 5 Monaten bis zu
mehreren Jahren betragen.
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Die Verabreichung von Mizoribin verbessert die funktionellen Störungen von Patienten
mit Multipler Sklerose und verhindert den Rückfall. Es zeigt minimale Nebenwirkungen, ist
sicher und kann über eine lange Zeitdauer verabreicht werden.
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Andere Merkmale der Erfindung werden im Laufe der folgenden Beschreibung
beispielhafter Ausführungsformen, die zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden, diese
aber nicht einschränken sollen, deutlich.
BEISPIELE
Beispiel 1
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Mizoribin (Bredinin 50: Handelsname, ein Produkt der Toyo Jozo Co., Ltd.) wurde 10
Patienten verabreicht, die an Multipler Sklerose litten, und die klinisch in RR-Fälle (Patienten
mit wiederholtem Rückfall und Remission) und RR-CP-Fälle (Patienten, bei denen eine
Änderung vom RR-Fall zum chronisch fortschreitenden Fall auftrat) eingeteilt wurden. Die Dosis
und die Dauer der Verabreichung, die in Tabelle 3 gezeigt sind, wurden gemäß dem Fallzustand
und anderen Faktoren bestimmt. Die Wirkungen der Behandlung wurden im Hinblick auf
Krutzke's ausgedehnte DSS, EDSS, das funktionale System und die Exazerbations-Frequenz, die
jeweils im folgenden definiert sind, bewertet.
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(a) Krutzke's ausgedehnte DDS (EDSS)
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Bewegungs- und Gehfähigkeit sind die Hauptpunkte der Beurteilung. Die Ergebnisse
werden gemäß den Graden 0-10, die in Neurology, 33, 1444-1452 (1983) definiert sind, in 20
Punktzahlen klassifiziert.
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(b) Funktionales System (FS)
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Die Störungen wurden in solche der Pyramidenbahn, des Kleinhirns, Stsmmhirns, der
Empfindung, der Blase, des Rektums, der Sehfähigkeit und der geistigen Fähigkeit klassifiziert.
Ihre Funktionen wurden auf einer 6 Punkt-Skala von 0-5, gemäß Neurology, 33, 1444-1452
(1983) bewertet.
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(c) Exazerbations-Frequenz
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Ein neurologisches Symptom, von dem man davon ausgeht, daß es durch die Multiple
Sklerose verursacht ist und länger als einen Tag anhält, wurde als eine Exazerbation gezählt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Patient
Alter
Geschlecht
Klinischer Fall
Anfänglicher Zustand der Krankheit *1
Dauer der Krankheit *2
Dauer der Behandlung *3
Dosis *4
Exazerbations-Frequenz
anfänglich
derzeit
vor
nach
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*1: Anfänglicher Zustand der Krankheit A: unter Remission, B: unter Exazerbation
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*2: Dauer der Krankheit: Jahr
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*3: Dauer der Behandlung: Monat
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*4: Dosis: Mizoribin/Methylprednisolon: mg/kg/Tag
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*5: Exazerbations-Frequenz während eines Jahres
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Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, daß die Verabreichung von Mizoribin die Symptome
verbessert und den Fortschrit der Krankheit bei Patienten mit Multipler Sklerose beider
klinischer Fälle, RR und RR-CP, unterdrückt. Während der Verabreichungsdauer wurden keine
Nebenwirkungen beobachtet.
Beispiel 2
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Mizoribin (wasserfreie Kristalle) 50 mg
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Wasserfreie Lactose 126 mg
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Kristalline Cellulose 20mg
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Carboxymethylcellulose (als Ca) 10 mg
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Magnesiumstearat (als Mg) 2 mg
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Die obigen Komponenten wurden vermischt und granuliert. Magnesiumstearat wurde zu
dem Granulat hinzugegeben und die Mischung zu Tabletten verarbeitet, die jeweils 210 mg
wogen (Mizoribin-Gehalt: 50 mg). Die Tabletten können als ein Mittel zur Vorbeugung oder
Behandlung der Multiplen Sklerose benutzt werden.
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Da Mizoribin sicher ohne beträchtliche Nebenwirkungen ist, kann es für eine lange
Zeitdauer benutzt werden. Es ist ein brauchbares Mittel zum Verhindern von Rückfällen und zum
Verbessern der Störungen aufgrund Multipler Sklerose.
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Offensichtlicht sind im Lichte der obigen Lehren zahlreiche Modifikationen und
Variationen der vorliegenden Erfindung möglich. Es sollte daher klar sein, daß im Rahmen der
beigefügten Ansprüche die Erfindung anders ausgeführt werden kann, als hier spezifisch
beschrieben.