DE69937143T2

DE69937143T2 - Verfahren zur reinigung eines cephalosporin-derivats

Info

Publication number: DE69937143T2
Application number: DE69937143T
Authority: DE
Inventors: Martin Decristoforo; Johannes Ludescher; Hubert Sturm
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2019-04-01
Also published as: CN1295576A; JP2002510694A; ES2293720T3; CA2326441A1; KR20010034671A; ATE373666T1; US20030208065A1; EP1068211B1; DE69937143D1; BR9909898A; US6825345B2; AT406773B; AU3603599A; CA2326441C; CN1134447C; WO1999051607A3; ATA57598A; EP1068211A2; WO1999051607A2; ZA200004899B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise von Cefixim der Formel II
Cefixim, beispielsweise in der Form eines Trihydrats, ist ein Cephalosporinantibiotikum mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hoher β-Lactamasestabililtät, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf H. Yamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38 (12), Seiten 1738 bis 1751.
Die WO 97/007121 A beschreibt ein Verfahren zur Reinigung von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen zwecks Entfernung von Verunreinigungen, vorwiegend von 7-ADCA, durch Bildung eines kristallinen Salzes von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure mit verschiedenen organischen Aminen, unter anderem Dicyclohexylamin oder tert-Octylamin.
Die EP 0 658 558 A offenbart ein Verfahren zur Depletion des E-Isomers aus Gemischen von Z/E-Isomeren von 7-Amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Bildung eines organischen Aminsalzes, beispielsweise eines Salzes mit Dicyclohexylamin oder tert-Octylamin.
Die WO 98/006723 A offenbart ein Verfahren zur Reinigung von Cefixim durch Bildung eines Salzes von Cefixim, das zwei freie Carboxylgruppen aufweist, mit zwei Molekülen Dicyclohexylamin.
Die EP 0 968 214 A , welche eine nationale Phase von WO 98/031685 A ist und bei der es sich um ein Dokument entsprechend Artikel 54(3) und (4) EPC handelt, offenbart ein Verfahren zur Reinigung von Cefixim durch Bildung eines organischen Aminsalzes von 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[((aryl- oder alk)-oxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise eines Salzes von Triethylamin, Dicyclohexylamin oder tert-Octylamin, mit 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Cefixim wird über eine 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[((aryl- oder alk)-oxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure hergestellt, die nach einem neuen Verfahren hergestellt werden kann.
Die vorliegende Erfindung offenbart nun ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V
worin R für Methyl steht und worin die an den Thiazolylring gebundene Aminogruppe frei oder geschützt ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
in freier Form, geschützter Form oder in Form eines Salzes, mit einer Verbindung der Formel IV
worin R für Methyl steht und worin die an den Thiazolylring gebundene Aminogruppe frei oder geschützt ist, und Isolierung einer Verbindung der Formel V aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise optional nach Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch Umwandlung einer Verbindung der Formel V in die Form eines Salzes zu einer Verbindung der Formel V in freier Form.
In den obigen Formeln IV und V steht R für Methyl.
Die vorliegende Erfindung offenbart auch eine Verbindung der Formel IV, worin R für Methyl steht und worin die an den Thiazolylring gebundene Aminogruppe frei oder geschützt ist.
Dieses Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Eine Verbindung der Formel IV lässt sich beispielsweise herstellen durch Umsetzung von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino))-essigsäure mit 2,2'-Benzothiazolyldisulfid in einem organischen Lösemittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Phosphins, wie Triphenylphosphin, oder eines Phosphits, wie Triethylphosphit, beispielsweise bei Raumtemperatur. Zu Schutzgruppen für die Aminogruppe, die an den Thiazolylring gebunden ist, gehören in der Chemie der β-Lactame übliche Schutzgruppen, beispielsweise Schutzgruppen, wie sie später für die Aminogruppe beschrieben werden, die sich in der Position 7 der Ringstruktur einer Verbindung der Formel III befindet. Ein Schutz der Aminogruppe kann beispielsweise in herkömmlicher Weise durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel IV, wie sie beispielsweise in der oben beschriebenen Weise hergestellt wird, beispielsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, kann mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden. Eine Verbindung der Formel III kann vorliegen in freier Form, in Form eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes, oder in Form eines Salzes mit Ammoniak, Aminen, wie tertiären Aminen, wie beispielsweise Trialkylaminen, in denen beispielsweise die Alkylgruppen jeweils unabhängig voneinander beispielsweise stehen für (C₁-C₈)-Alkyl, wie (C₁-C₄)-Alkyl, beispielsweise Triethylamin oder Tributylamin, Amidinen, wie DBN oder DBU, oder Guanidinen, beispielsweise Tetramethylguanidin, vorzugsweise Triethylamin, oder eine Verbindung der Formel III kann in geschützter Form vorliegen, worin die funktionalen Gruppen, wie die Aminogruppe in Position 7 und/oder die Carboxylgruppe in Position 4 der Ringstruktur N-geschützt und/oder O-geschützt sind mit Schutzgruppen, wie sie in der Chemie der β-Lactame herkömmlich sind, wie Silylgruppen, beispielsweise Trialkylsilylgruppen, Aryldialkylsilylgruppen oder Diarylalkylsilylgruppen, beispielsweise in N,O-bissilylierter Form. Die Alkylgruppen und Arylgruppen können gleich oder verschieden sein. Alkyl beinhaltet (C₁-C₄)-Alkyl, während Aryl(C₅-C₁₈)-Aryl einschließt, beispielsweise (C₆-C₁₂)-Aryl, wie Phenylgruppen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Trialkylsilylgruppen, beispielsweise Trimethylsilylgruppen.
Eine Verbindung der Formel III liegt vorzugsweise in geschützter Form oder in der Form eines Salzes vor, beispielsweise in der Form eines Salzes.
Eine Verbindung der Formel III in der Form eines Salzes kann beispielsweise unter Anwendung von Methoden hergestellt werden, wie sie in der Chemie der β-Lactame herkömmlich sind, beispielsweise durch Zusatz eines Salzbildners zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel III in einem organischen Lösemittel oder auch in situ in einem Gemisch einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel III, beispielsweise durch Zusatz eines Salzbildners, wie eines Amins oder von Ammoniak, zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel III, einer Verbindung der Formel IV und einem organischen Lösemittel.
Eine Verbindung der Formel III in geschützter Form, beispielsweise in N,O-bissilylierter Form, kann beispielsweise nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Chemie der β-Lactame herkömmlich sind, oder nach dazu analogen Verfahren.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösemittel durchgeführt werden. Zu hierfür geeigneten inerten organischen Lösemitteln gehören Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Carbonsäureester, wie Ethylacetat, oder Butylacetat, oder Ketone, wie Methylisobutylketon, wobei Halogenkohlenwasserstoffe bevorzugt sind, und Gemische aus einzelnen inerten organischen Lösemitteln, wie sie beispielsweise oben zitiert worden sind, optional in Gegenwart eines Co-Lösemittels, wie eines Alkohols, beispielsweise von Ethanol oder Methanol, Wasser oder eines Amids, wie Dimethylformamid, oder eines Gemisches aus den oben angegebenen einzelnen Co-Lösemitteln. Zu geeigneten Reaktionstemperaturen gehören Temperaturen von –40°C bis 60°C, beispielsweise von –15°C bis Raumtemperatur, wie Raumtemperatur. Pro Äquivalent einer Verbindung der Formel III werden zweckmäßig 1 bis 1,5 Äquivalente einer Verbindung der Formel IV angewandt. Eine erhaltene Verbindung der Formel V kann isoliert und optional von Schutzgruppen befreit werden, was beispielsweise in Analogie zu Verfahren geschehen kann, wie sie in der Chemie der β-Lactame herkömmlich sind, und/oder eine Verbindung der Formel V in der Form eines Salzes kann zu einer Verbindung der Formel V in freier Form umgewandelt werden, was beispielsweise ebenfalls nach einem herkömmlichen Verfahren erfolgen kann. Eine Verbindung der Formel V kann auch in einer unreinen Form erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel V, beispielsweise in freier Form oder in der Form eines Hydrats, beispielsweise in der Form eines Sesquihydrats, kann beispielsweise ebenfalls nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Acylierung einer Verbindung der Formel III, beispielsweise in freier Form, geschützter Form oder in der Form eines Salzes, wie dies oben beschrieben worden ist, mit einer 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäure, worin Halo für ein Halogenid steht, vorzugsweise Brom oder Chlor, beispielsweise für Chlor, beispielsweise in einer aktivierten Form, beispielsweise durch eine Vilsmeier-Reaktion, oder aktivierten Form eines Halogenids, beispielsweise eines Bromids oder Chlorids, wie als Chlorid, beispielsweise durch Umsetzung von 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäure, mit einem ein Carbonsäurehalogenid bildenden Mittel, wie Phosphoroxychlorid, beispielsweise ohne Isolierung des 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäurehalogenids aus dem Reaktionsgemisch, unter Erhalt von 7-(2-Chlormethylcarbonyl)-2-(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino)-acetamido)-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, worin die Carboxylgruppe in Position 4 des Ringsystems frei oder geschützt oder in der Form eines Salzes ist, wobei diese Verbindung dann beispielsweise ohne Isolierung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, mit Thioharnstoff unter Erhalt einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, worin die Carboxylgruppe in Position 4 des Ringsystems frei oder geschützt ist oder in der Form eines Salzes vorliegt, und durch optionale Abspaltung der Schutzgruppen, unter Erhalt einer Verbindung der Formel V, und/oder unter Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel V in eine freie Form einer Verbindung der Formel V, beispielsweise entsprechend oder in Analogie zu herkömmlichen Verfahren. Eine Verbindung der Formel V kann in unreiner Form erhalten werden.
Eine Reinigung einer Verbindung der Formel V ist schwierig, beispielsweise wegen ihrer schlechten Löslichkeit in herkömmlichen organischen Lösemitteln, wie Halogenkohlenwasserstoffen, Ketonen oder Estern.
Es wurde nun überraschenderweise ein einfaches und effektives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V unter Bildung eines speziellen neuen Salzes gefunden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung nun die Bereitstellung einer 7-[2-(Aminothiazolyl-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel V, in Form eines Salzes mit tert-Octylamin der folgenden Formel:
Eine erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel V, in Form eines Salzes mit tert-Octylamin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel V kann mit tert-Octylamin umgesetzt werden, indem beispielsweise eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart von tert-Octylamin in einem organischen Lösemittel gelöst wird, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol, beispielsweise in einem Gemisch mit Co-Lösemitteln, beispielsweise in einem Lösemittel, wie es bei einer Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Alkohols verwendet wird. Die Menge an organischem Lösemittel, beispielsweise einem Alkohol, soll so hoch sein, dass sich eine Lösung ergibt. Die erhaltene Lösung kann mit einem Nichtlösemittel, beispielsweise einem Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, einem Keton, wie Methylisobutylketon, oder einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Gemisch einzelner Lösemittel, beispielsweise der oben erwähnten Art, versetzt werden, um die erfindungsgemäße Verbindung zur Kristallisation zu bringen. Die Kristallisation kann durch Verdampfung eines Teils des vorher zugesetzten Alkohols unterstützt werden. Die Menge an verwendetem tert-Octylamin ist nicht kritisch. Be vorzugt wird eine Menge zwischen einem und vier Äquivalenten an tert-Octylamin pro Äquivalent einer Verbindung der Formel V angewandt. Die dabei erhaltene erfindungsgemäße Verbindung kann dann isoliert werden beispielsweise unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wie durch Filtration oder Zentrifugation. Unter einem Nichtlösemittel wird ein Lösemittel oder Lösemittelsystem verstanden, das nach Zusatz zum Lösemittelsystem die Löslichkeit der Verbindung erniedrigt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel V, in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin, umfassend die Umsetzung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure mit tert-Octylamin und Isolierung einer 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel V, in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin, beispielsweise in kristalliner Form.
Eine Verbindung der Formel V in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin kann auch ohne Isolierung einer Verbindung der Formel V aus ihrem Herstellungsreaktionsgemisch hergestellt werden, beispielsweise in einer Eintopfreaktion.
Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel V durch Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, beispielsweise wie oben beschrieben, kann eine Verbindung der Formel IV auch ersetzt werden durch einen aktivierten Ester, der anders als der oben beschriebene Ester ist, oder über ein Amid von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonyl)-methoxyimino)-essigsäure, beispielsweise der Formel
worin R₁ steht für -O-P⁺(Ph)₃Cl^–, -O-P(S)(OR₄)₂, -O-Benztriazol-1-yl, -S-(2-Methylthiadiazol-5-yl), -S-O-CH=N⁺(CH₃)₂Cl^– oder -Benztriazol-1-yl-3-oxid.
Solche Ester sind bekannt und können als herkömmliche Verfahren oder in Analogie zu einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin, umfassend die Stufen einer

(i) Umsetzung einer Verbindung der Formel III in freier Form, geschützter Form oder in Form eines Salzes mit einem aktivierten Ester von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-essigsäure, beispielsweise und optional unter Abspaltung von Schutzgruppen, und optional unter Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Salzform unter Erhalt einer Verbindung der Formel V in freier Form und
(ii) Umsetzung einer in der Stufe (i) erhaltenen Verbindung der Formel V mit tert-Octylamin, worin in der Stufe (i) beispielsweise ein aktivierter Ester von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonyl methoxyimino)-essigsäure verwendet wird, ohne Isolierung aus dem Herstellungsverfahren, worin die Stufen (i) und (ii) beispielsweise in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden.

Zu einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin, umfassend die Stufen einer

(i) Acylierung einer Verbindung der Formel III, beispielsweise in freier Form, geschützter Form oder in der Form eines Salzes, mit einer 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäure, worin Halo für ein Halogenid steht, in einer aktivierten Form unter Erhalt einer 7-(2-Chlormethylcarbonyl)-2-((Z)-methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido)-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise in freier Form oder in Salzform, worin die in der Position 4 des Ringsystems vorhandene Carboxylgruppe geschützt oder ungeschützt ist,
(ii) Umsetzung einer in der Stufe (i) erhaltenen 7-(2-(Chlormethylcarbonyl)-2-((Z)-(methoxycarbonyl)methoxyimino)-acetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure mit Thioharnstoff, beispielsweise und optional unter Abspaltung der Schutzgruppen, unter Erhalt einer Verbindung der Formel V, beispielsweise in freier Form oder in Salzform, und optional unter Umwandlung einer Verbindung der Formel V in die Form eines Salzes, unter Erhalt einer Verbindung der Formel V in freier Form, und
(iii) Umsetzung einer in der Stufe (i) erhaltenen Verbindung der Formel V in freier Form mit tert-Octylamin, beispielsweise worin in der Stufe (i) die 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäure in einer aktivierten Form ohne Isolierung aus dem Aktivierungsverfahren verwendet wird, worin beispielsweise die Stufen (i), (ii) und (iii) in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden.

Eine erfindungsgemäße Verbindung kann in hochreiner Form, beispielsweise einer Reinheit von über 98,9 %, beispielsweise von 98,9 bis zu 99,5 % oder darüber, beispielsweise von 99,3 % und darüber, erhalten werden, beispielsweise direkt aus einem Reaktionsgemisch zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV oder direkt aus einem Reaktionsgemisch von 7-(2-(Chlormethylcarbonyl)-2-((Z)-(methoxycarbonyl)methoxyimino)-acetamido)-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Thioharnstoff, beispielsweise ohne Isolierung einer Verbindung der Formel V. Hierdurch kann eine Verbindung der Formel V in hoher Reinheit und in hohen Ausbeuten in einer Eintopfreaktion ausgehend von einer Verbindung der Formel III erhalten werden.
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann zu einer Verbindung der Formel V umgewandelt werden, beispielsweise durch eine pH Einstellung einer Lösung hiervon, beispielsweise einer wässrigen Lösung, beispielsweise in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Zusatz einer Säure, unter Erhalt einer Verbindung der Formel V in hochreiner Form, beispielsweise entsprechend der Reinheit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder darüber.
Eine Verbindung der Formel V kann umgewandelt werden zu 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise Cefixim, beispielsweise in freier Form, beispielsweise in der Form eines Trihydrats, beispielsweise in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Verseifung der an der Carbonyliminomethoxygruppe vorhandenen Estergruppe unter Erhalt der freien Carbonsäure, beispielsweise nach einem herkömmlichen Verfahren.
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch direkt umgewandelt werden zu 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise Cefixim, bei spielsweise in freier Form, beispielsweise in Form eines Trihydrats, in einem Eintopfverfahren durch Verseifung der an die Carbonyliminomethoxygruppe gebundenen Estergruppe unter Erhalt der freien Carbonsäure und durch pH Einstellung des Reaktionsgemischs. Eine solche Umwandlung kann wie folgt durchgeführt werden:
Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in Wasser gelöst. Der pH der erhaltenen Lösung wird eingestellt auf einen basischen Wert, beispielsweise auf über 8, beispielsweise durch Zusatz einer Base, beispielsweise eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats. Eine Verseifung lässt sich innerhalb einer kurzen Zeit beenden. Hierzu wird der pH einer erhaltenen Lösung auf um 7 eingestellt, beispielsweise durch Zusatz einer Säure, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure oder eines Gemisches hiervon. Die erhaltene 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise Cefixim, beispielsweise in freier Form, beispielsweise in Form eines Trihydrats, kann dann beispielsweise in der Form eines Trihydrats zur Kristallisation gebracht werden, beispielsweise durch Zugabe eines Nichtlösemittels, beispielsweise von Alkoholen, wie Ethanol und lässt sich dann isolieren, beispielsweise in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation.
Die Reinheit der dabei erhaltenen 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure kann der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen oder höher sein, beispielsweise höher als 98,9 %, beispielsweise zwischen 98,9 und 99,5 %, und beispielsweise bei 99,3 % liegen.
Nach einem wiederum anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Cefixim durch Umwandlung einer Verbindung der Formel V in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin zu 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, beispielsweise einer Verbindung der Formel II, beispielsweise Cefixim, beispielsweise in der Form eines Hydrats, wie eines Trihydrats, beispielsweise durch Herstellung einer Verbindung der Formel V in der oben beschriebenen Weise.
Die Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die kristallin sein kann, kann hoch brauchbar sein und beispielsweise einen hohen Reinigungseffekt auf die Reinheit einer Verbindung der Formel V haben. Eine Verbindung der Formel V in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin kann überraschenderweise in einem Eintopfverfahren hergestellt werden ausgehend von einer Verbindung der Formel III, beispielsweise unter Anwendung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel V über eine neue Verbindung der Formel IV oder entsprechend einem bekannten Verfahren zu Herstellung einer Verbindung der Formel V. Eine Verbindung der Formel V lässt sich zu Cefixim mit einer Reinheit von bis zu 99 % und darüber überführen.
Ein wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein tert-Octylaminsalz von 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure der folgenden Formel
worin R für Methyl steht.
Ein wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung von Cefixim.
Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung nun weiter erläutert werden. Alle darin enthaltenen Temperaturangaben verstehen sich in Grad Celsius.
Beispiel 1
Man löst 2 g 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,7 g tert-Octylamin in 50 ml Methanol und behandelt das erhaltene Gemisch mit 0,2 g Aktivkohle. Sodann wird die Aktivkohle abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird mit 0,7 g tert-Octylamin und 200 ml Dichlormethan versetzt, worauf das Lösemittel vom Gemisch verdampft wird. Zugleich wird das Gemisch derart mit 400 ml frischem Dichlormethan versetzt, dass das Volumen des Gemisches grob konstant bleibt. Die hierdurch auskristallisierende 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin wird abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute: 2 g
Gehalt (HPLC): 98,0 % (als Salz)
Wassergehalt (KF): 1,8 %
Schmelzpunkt: von 160°C (Zersetzung)
¹H-NMR: Bruker AC300 (300 MHz), 10 mg in 0,6 ml DMSO-d₆, mit 32 Abtastungen bei einer Digitalauflösung von 0,2 Hz/Punkt.

Nr.	δ [ppm]	Anzahl	Mult.	J [Hz]	Assoziation
1	9,50	1	br (d)		NH
2	8,20	3	br		NH₃
3	7,28	2	s		NH₂
4	7,10	1	dd	11,18	-CH=CH₂
5	6,77	1	s		S-CH=
6	5,60	1	br m		H(7)
7	5,16	1	d	17	-CH=CH₂
8	5,07	1	d	5	H(6)
9	4,93	1	d	11	-CH=CH₂
10	4,67	2	s		O-CH₂
11	3,66	3	s		CH₃
12	3,54	1	AB d	17	H(2)
13	3,47	1	AB d	17	H(2)
14	1,60	2	s		CH₂
15	1,30	6	s		CH₃
16	0,96	9	s		t-But

Beispiel 2

2.1.A. Ein Gemisch von 32,3 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-essigsäure mit 1250 ml Dichlormethan wird mit 39,5 g Triphenylphosphin und 50 g 2,2'-Benzothiazolyldisulfid versetzt und 5 min bei 20°C gerührt. Sodann wird das erhaltene Gemisch tropfenweise mit 25 g Triethylamin versetzt.
2.1.B. Das in der Stufe 2.1.A. erhaltene Gemisch wird mit 22 g 7-Amino-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, 12,5 ml Wasser und 10 g Triethylamin versetzt und während etwa 2 h bei 30 bis 35°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (Bestimmung durch HPLC) wird das erhaltene Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 25 g tert-Octylamin in 50 ml Dichlormethan versetzt. Aus der dabei erhaltenen Lösung kommt es zur Auskristallisation von 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin, und dieses Kristallisat wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 36 g
Gehalt (HPLC): 98,6 %
Σ durch Nebenprodukte (HPLC): 1,2 % Fläche
2.2. Man löst 5 g 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin in 100 ml Wasser und kühlt das Ganze auf 0°C, worauf die trübe Lösung mit 7,7 ml 5 M Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Die trübe Lösung wird unter Rührung mit 7,7 ml 5 M Natriumhydroxidlösung versetzt. Sodann wird die erhaltene klare Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und unter Rührung mit 0,08 g Ascorbinsäure und 1,75 g Aktivkohle versetzt. Die Aktivkohle wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit 50 ml und 100 ml Ethanol versetzt und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Nach Auskristallisation von 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure wird der pH der erhaltenen Suspension auf 3,5 eingestellt und die Suspension eine weitere h in einem Eisbad gekühlt. Hierdurch kommt es zur Kristallisation von 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines Trihydrats, worauf die Kristalle abfiltriert und getrocknet werden.
Ausbeute: 3,59 g in Form eines weißen kristallinen Pulvers
Gehalt HPLC (wasserfrei): 98,2 %
HPLC Reinheit: 98,9 % Fläche.

Beispiel 3

3.1.A. Man gibt 3,44 g Phosphoroxychlorid tropfenweise bei –10°C zu einer Lösung von 3,28 g Dimethylformamid in 16 ml Tetrahydrofuran und rührt das erhaltene Gemisch etwa 30 min. Sodann wird das Gemisch mit 5,32 g 4-Chlor-2-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-3-oxybuttersäure versetzt und dieses Gemisch dann etwa 1 h bei –10°C gerührt.
3.1.B. Ein Gemisch von 4,40 g 7-Amino-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in 40 ml Dichlormethan wird mit 8,0 g N,O-Bistrimethylsilylacetamid versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei 20°C etwa 4 h gerührt und dann auf –10°C abgekühlt wird. Sodann wird das gemäß 3.1.A. hergestellte Gemisch tropfenweise bei –10°C zugegeben, und das erhaltene Gemisch während etwa 90 min bei –10°C gerührt. Das Gemisch wird dann zu einer Lösung von 5,92 g Thioharnstoff in 30 ml Wasser gegeben und der pH mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 5,5 eingestellt. Dieses Gemisch wird anschließend während etwa 2 h bei 20°C gerührt, wobei ein pH von 5,5 durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat beibehalten und das Ganze mit 100 ml Wasser behandelt wird. Das hierdurch erhaltene Zweiphasensystem wird in seine Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Dichlormethan und 160 ml Methanol vermischt, und der pH des Gemisches wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Das dabei erhaltene Zweiphasensystem wird in seine Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird unter Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g tert-Octylamin in 10 ml Dichlormethan versetzt wird. Anschließend wird das erhaltene Gemisch mit 200 ml Dichlormethan versetzt. Das dabei erhaltene Kristallisat von 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines Salzes mit tert-Octylamin wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5,38 g
Gehalt: 90,8
HPLC Reinheit: 95,3 % der Fläche.
3.2. Aus 2,0 g einer gemäß der Beschreibung unter 3.1.B. erhaltenen 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin werden in Analogie zur Beschreibung im Beispiel 2.2. 1,24 g 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)-(methoxycarbonyl)-methoxyimino]-acetamido}-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form eines Trihydrats erhalten.
Gehalt (HPLC) wasserfrei: 96,5 % in Form eines weißen kristallinen Pulvers
HPLC Reinheit: 99,34 % der Fläche.

Claims

Verbindung, die 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin ist.
Verbindung der Formel
worin R für Methyl steht und worin die an den Thiazolylring gebunde Aminogruppe frei oder geschützt ist, in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, die 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin ist, durch Umsetzung von 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure mit tert-Octylamin und Isolierung von 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V nach Anspruch 2 in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin, umfassend die Stufen einer (i) Umsetzung einer Verbindung der Formel III
in freier Form, geschützter Form oder in Form eines Salzes, mit einem aktivierten Ester von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonyl)methoxyimino)essigsäure unter Erhalt einer Verbindung der Formel V in freier Form, und (ii) Umsetzung einer in der Stufe (i) erhaltenen Verbindung der Formel V in freier Form mit tert-Octylamin.
Verfahren nach Anspruch 6, worin ein aktivierter Ester von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonyl)methoxyimino)essigsäure ohne Isolierung aus dem Herstellungsverfahren verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V nach Anspruch 2 in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin, umfassend die Stufen einer (i) Acylierung einer Verbindung der Formel III in einer aktivierten Form unter Erhalt einer 7-(2-(Chlormethylcarbonyl)-2-((Z)-(methoxycarbonyl)methoxyimino)acetamido)-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure, worin die Carbonsäuregruppe in der Position 4 des Ringsystems geschützt oder ungeschützt ist, (ii) Umsetzung einer in der Stufe (i) erhaltenen 7-(2-(Chlormethylcarbonyl)-2-((Z)-(methoxycarbonyl)methoxyimino)acetamido)-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Thioharnstoff unter Erhalt einer Verbindung der Formel V in freier Form, und (iii) Umsetzung einer in der Stufe (ii) erhaltenen Verbindung der Formel V mit tert-Octylamin.
Verfahren nach Anspruch 6, worin in der Stufe (i) eine 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäure in einer aktivierten Form ohne Isolierung aus dem Aktivierungsherstellungsverfahren verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung von Cefixim, umfassend eine Umwandlung einer Verbindung der Formel V nach Anspruch 2 in der Form eines Salzes mit tert-Octylamin zu Cefixim.
Tert-Octylaminsalz von 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure der folgenden Formel
worin R für Methyl steht.