DE69937691T2

DE69937691T2 - Stabile arzneiformulierungen enthaltend pravastatin oder atorvastatin

Info

Publication number: DE69937691T2
Application number: DE69937691T
Authority: DE
Inventors: Janez Kerc
Original assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2008-11-20
Anticipated expiration: 2019-10-30
Also published as: KR100638307B1; ZA200103802B; CZ20011727A3; ES2299265T3; CN1198597C; SI20109A; SK8092001A3; PL347686A1; IL143759A; KR20010101105A; AU775946B2; WO2000035425A1; IS5939A; BG105559A; US6680341B1; HUP0104258A3; EP1911445A2; CZ302562B6; CN1330538A; TR200101235T2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue stabile feste pharmazeutische Formulierung, die besonders geeignet ist für die Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die neue stabile feste pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff einen HMG-CoA Reduktaseinhibitor enthält, der ausgewählt ist aus Atorvastatin, Pravastatin oder pharmazeutisch aktiven Salzen hiervon.
Vor allem betrifft die vorliegende Erfindung einen stabilisierten pharmazeutischen Wirkstoff, bestehend nur aus einem Gemisch eines HMG-CoA Reduktaseinhibitors, der aus Pravastatin, Atorvastatin und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon ausgewählt ist, und einem Puffermittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Puffermittel im Gemisch in einer Menge von weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Wirkstoffs, vorhanden ist, worin der pH Wert eines wässrigen Mediums, das diesen Wirkstoff enthält, im Bereich von 7 bis 11 liegt.
Hintergrund der Erfindung
Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cervastatin, sowie Derivate und Analoga hiervon sind als HMG-CoA Reduktaseinhibitoren bekannt und werden als Antihypercholesterinämika verwendet. Die Mehrheit dieser Verbindungen wird hergestellt durch Fermentation unter Verwendung unterschiedlicher Spezies, die als Spezies identifiziert sind, welche zu den Genera Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor oder Penicillium gehören. Einige davon werden erhalten durch Behandlung der Fermentationsprodukte unter Anwendung der Verfahren für chemische Synthesen, wie für Simvastatin, oder sind die Produkte totaler chemischer Synthesen, wie für Fluvastatin, Atorvastatin und Cervastatin.
Die Reinheit des Wirkstoffs ist ein wichtiger Faktor für die Herstellung einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Formulierung. Eine maximal mögliche Reinheit des Produkts ist besonders wichtig, wenn das pharmazeutische Produkt auf einer längerfristigen Basis für die Behandlung oder Prävention hoher Cholesterinspiegel im Blut eingenommen werden muss. Eine Akkumulation von Verunreinigungen aus Wirkstoffen mit einem niedrigeren Reinheitsgrad kann eine Varietät an Nebeneffekten während einer Behandlung verursachen. Neben Verunreinigungen, die im Herstellungsverfahren des Wirkstoffs nicht vollständig eliminiert werden können, können Abbauprodukte, die durch Einwirkung verschiedener Umweltfaktoren auf die fertige pharmazeutische Formulierung auftreten, wie Temperatur, Feuchtigkeit, niedriger pH Wert und Licht, ebenfalls ein Problem bereiten. HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, die in der Form von Salzen in der fertigen pharmazeutischen Formulierung vorkommen, wie von Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Cervastatin, sind besonders empfindlich auf eine saure Umgebung, in der Hydroxysäuren zu einem Lacton abgebaut werden.
Abgesehen von der Tatsache, dass der oben erwähnte Wirkstoff durch die Umgebungsfaktoren destabilisiert werden kann, kann dessen Abbau auch durch Wechselwirkungen mit anderen pharmazeutischen Ingredienzien beschleunigt werden, wie Füllstoffen, Bindemitteln, Schmiermitteln, Gleitmitteln und Desintegrationsmitteln. Infolge dessen sollten die pharmazeutischen Ingredienzien und das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung penibel ausgewählt werden, um die oben erwähnten unerwünschten Wechselwirkungen und Reaktionen zu vermeiden.
Die Stabilität des Wirkstoffs in einer sauren Umgebung ist eines der größeren Probleme im Fall von Statinen in der Form von Salzen. Eine der möglichen Lösungen des erwähnten Problems wird in EP 0 336 298 A beschrieben, worin eine stabile pharmazeutische Formulierung für Pravastatin offenbart wird. Der Kern dieser Formulierung ist die Aufrechterhaltung einer alkalischen Umgebung, so dass die wässrige Dispersion der pharmazeutischen Formulierung einen pH von über 9 und vorzugsweise von etwa 10 erreicht. Zusätzlich zum Wirkstoff Pravastatin enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein basisch machendes Mittel, wie Magnesiumoxid, das einer wässrigen Dispersion der oben erwähnten Formulierung einen pH Wert von über 9 verleiht. Eine solche Formulierung ist in Anbetracht der Stabilität ihres Wirkstoffs effektiv. Allerdings kann die lokale alkalische Umgebung, die an der Stelle einer Auflösung der pharmazeutischen Formulierung auftritt, einen negativen Effekt auf die Magenmucosa mit ihrer normal sauren Umgebung haben. Dieser negative Effekt kann besonders evident sein für Patienten mit einer geschädigten Magenmucosamembran, wo die Mucosa per se nicht befähigt ist zur Bildung einer ausreichend sauren Umgebung im Inneren des Magens für eine normal digestive Funktion. Dies ist besonders wichtig bei chronischen Therapien, wie im Fall einer Prophylaxe oder Behandlung mit HMG-CoA Reduktaseinhibitoren.
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die als Wirkstoff Pravastatin oder Atorvastatin enthält und über eine ausgezeichnete Stabilität verfügt, wobei die oben erwähnten Nachteile vermieden werden. Eine besondere Aufgabe ist die Bereitstellung einer stabilisierten Wirksubstanz als solcher, worin Pravastatin oder Atorvastatin vorbeugend vor einem Abbau geschützt sind.
Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Formulierung, die über eine hervorragende Stabilität verfügt und die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist.
Diese und weitere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Erfindungsgemäß wird nun eine stabile feste pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die als Wirkstoff Pravastatin oder Atorvastatin enthält, worin ein Wirkstoff enthalten ist, der für einen pH Wert im Bereich von 7 bis 11 sorgen kann. Innerhalb der vorliegenden Erfindung bezeichnet die Angabe Wirkstoff Pravastatin oder Atorvastatin allein oder ein Gemisch hiervon mit einer geringen Menge eines Puffermittels. Durch die vorliegende Erfindung wird somit auch ein stabilisierter pharmazeutischer Wirkstoff als solcher verfügbar gemacht, der aus Pravastatin oder Atorvastatin und einer niedrigen Menge eines Puffermittels besteht.
Erfindungsgemäß wird somit auch eine stabile feste pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die Pravastatin oder Atorvastatin als Wirkstoff enthält und die für einen pH Wert unter 9 sorgen kann.
Ferner gehören zur vorliegenden Erfindung geeignete Verfahren zur Herstellung der oben spezifizierten stabilen festen pharmazeutischen Formulierung.
Weiter gehört zur vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung von Pravastatin oder Atorvastatin als Wirkstoffe in einer festen pharmazeutischen Formulierung, worin Pravastatin oder Atorvastatin, die für einen pH Wert im Bereich von 7 bis 11 sorgen können, in eine pharmazeutische Formulierung inkorporiert sind, die für einen pH Wert von unter 9 sorgen kann.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die 1a ist ein Diagramm, das das Wachstum des Gewichts einer Probe von Pravastatin in Kristallform und einer Probe von lyophilisiertem Pravastatin zeigt, wenn diese einer Luftfeuchtigkeit ausgesetzt sind. Die 1b zeigt die entsprechende Differenz im Ausgangsgewicht und dem Gewicht in Abhängigkeit von der Zeit.
Die 2 ist ein Diagramm, das das Auftreten von Pravastatin in Lactonform zeigt, wenn Pravastatin gelöst ist in unterschiedlichen Puffern mit dem pH Wert in einem Bereich zwischen 7 und 11 (F = Phosphat, C = Citrat, B = Borat).
Die 3 ist ein Diagramm, das die Bildung unterschiedlicher Abbauprodukte (Verunreinigungen) zeigt, wenn Pravastatin in verschiedenen Puffern mit dem pH Wert in einem Bereich zwischen 7 und 11 gelöst ist (F = Phosphat, C = Citrat, B = Borat).
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Eigene Untersuchungen haben nun gezeigt, dass es für Instabilitätsprobleme im Fall einer pharmazeutischen Formulierung, die einen Wirkstoff enthält, und im Fall eines Haufenwirkstoffs, drei wesentlichen Gründe gibt.
Eine erste Beobachtung ist, dass der Wirkstoff als solcher sehr hygroskopisch ist, wobei eine Entfernung des gesamten Wassers davon unmöglich ist. Dies wird durch den folgenden Versuch illustriert:
Man setzt 111,07 mg Pravastatin in Kristallform (Prava izh) und 109,8 mg lyophilisiertes Pravastatin (Prava lio) einer Luftfeuchtigkeit aus. Die Gewichte hiervon werden zu unterschiedlichen Zeitintervallen gemessen. Die Gewichtszunahme beider Proben und die Differenzen im Ausgangsgewicht und das Gewicht in einer bestimmten Zeit sind in den 1a und 1b illustriert.
Eine weitere Beobachtung zeigt, dass sich Kohlendioxid aus der Luft irreversibel an den Wirkstoff binden und einen Abfall des pH Werts verursachen kann. Dies wird durch den folgenden Versuch illustriert: Man löst 5 g Pravastatinnatrium in 30 ml Methanol und stellt den pH Wert mit 3% wässriger NaOH Lösung auf 10 ein. Sodann werden 400 ml Ethylacetat zugegeben, wobei sich die Kristalle von Pravastatinnatrium bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet und dann drei unterschiedlichen Atmosphären ausgesetzt, nämlich normaler Luft, Stickstoff und Kohlendioxid. In normaler Luft und in der Stickstoffatmosphäre bleibt der pH Wert während einer Zeitdauer von 24 h gleich (normale Luft: 9,2, Stickstoff: 9,5), während der pH Wert in der Kohlendioxidatmosphäre innerhalb der ersten 2 min aber von 9,2 auf 6,9 fällt. Nach 12 min liegt der pH Wert bei 6,6 und nach 1 h beträgt der pH Wert 6,5. Danach bleibt der pH konstant.
Die dritte Beobachtung ist, dass eine ausreichende Stabilisation des Wirkstoffs bereits bei einem pH von wenigstens 7,0 erreicht wird, sich eine günstig höhere Stabilität bei einem pH von wenigstens 8,0 ergibt. Dabei hat sich gezeigt, dass bei einem pH von unter 8 die Bildung eines Lactons auftritt und auch die Menge an anderen Verunreinigungen erhöht ist. Die Gegenwart von Feuchtigkeit in der Luft und eine an Kohlendioxid reiche Atmosphäre machen den negativen Effekt eines niedrigen pH sogar stärker. Dies wird durch den folgenden Versuch illustriert: Pravastatin wird in unterschiedlichen Puffern mit pH Werten im Bereich von 7 bis 11 gelöst (F = Phosphat, C = Citrat, B = Borat). Das Auftreten von Pravastatin in Lactonform und die Bildung verschiedener Abbauprodukte (Verunreinigungen) werden nach 1, 5, 13 und 28 Tagen gemessen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den 2 und 3 gezeigt.
Erfindungsgemäß hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass eine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs, der Pravastatin oder Atorvastatin vorzugsweise in Form eines Salzes ist, auch durch Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung erreicht werden kann, die keine markante alkalische Umgebung in einer wässrigen Dispersion erzeugt.
Weiter hat sich gezeigt, dass für die Stabilität und die Digestierbarkeit einer pharmazeutischen Formulierung sowohl der durch die Formulierung in einem wässrigen Medium (gewöhnlich einer Dispersion) als auch der pH des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit ist.
Eine weitere überraschende Erkenntnis ist, dass eine ausreichende Stabilität von Pravastatin oder Atorvastatin in Form eines Salzes und als Bulkware erreicht werden kann durch Zusatz geringer Mengen eines Puffermittels zu reinem Pravastatin oder Atorvastatin in der Form eines Salzes. Ein solcher Zusatz geringer Mengen an Puffermitteln vermeidet den negativen Effekt von Wasser, das bereits in der Bulkware vorhanden ist, und von Feuchtigkeit aus der Luft, und somit den negativen Effekt eines niedrigen pH Werts, der durch sonstige Ingredienzien verursacht wird, die mit der pharmazeutischen Formulierung vermischt sein können, und die mögliche Erniedrigung des pH Werts durch Kohlendioxid.
Der Wirkstoff und die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung sind so gestaltet, dass der negative Effekt des Wassers, das in der Bulk-Substanz vorhanden ist, vermieden wird, und somit auch der negative Effekt eines niedrigen pH Werts, der durch sonstige Ingredienzien der pharmazeutischen Formulierung verursacht wird, und eine mögliche Erniedrigung des pH Werts, die durch Kohlendioxid verursacht wird.
Die günstigste Stabilität des Wirkstoffs in den Formulierungen wird mit einem Wirkstoff erreicht, der zur Bildung eines pH Werts im Bereich von 7 bis 11 befähigt ist. Hierbei handelt es sich um den pH Wert, der dann erhalten wird, wenn der pH eines wässrigen Mediums, das diesen Wirkstoff enthält, gemessen werden würde. In der erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierung hat der basische pH des Wirkstoffs einen minimalen Einfluss auf den pH der Formulierung, der niedriger ist als 9. Durch lokale Erzeugung einer Umgebung um den Wirkstoff, was für die beste Stabilität des Wirkstoffs sorgt, wird der negative Einfluss anderer Ingredienzien der Zusammensetzung der pharmazeutischen Formulierung erniedrigt, wobei mögliche Reaktionen zwischen dem Wirkstoff und dem Rest der Ingredienzien der Zusammensetzung der pharmazeutischen Formulierung ebenfalls weniger begünstigt sind. Demnach wird der Wirkstoff in einer stabilen Form gehalten, wenn der pharmazeutischen Formulierung eine Wirksubstanz zugegeben wird, die zur Bildung eines pH Werts in einem wässrigen Medium im Bereich von 7 bis 11 fähig ist.
Der der erfindungsgemäßen Formulierung zuzusetzende Wirkstoff ist im Allgemeinen Pravastatin oder Atorvastatin in der Form eines Salzes. Der pH Wert des Wirkstoffs kann auch während der Herstellung des Salzes von Pravastatin oder Atorvastatin aus der Säureform und einer alkalischen Substanz eingestellt werden. Als Beispiel hiervon wird die Herstellung von Pravastatinnatrium aus Pravastatinsäure und Natriumhydroxid erwähnt. Für eine bevorzugte Einstellung des pH Werts des in die Formulierung zu inkorporierenden Wirkstoffs innerhalb des oben angegebenen Bereichs von 7 bis 11 wird der Wirkstoff auch mit einem geeigneten Puffermittel vermischt. Dementsprechend kann der Wirkstoff kleine Mengen eines Puffermittels enthalten, nämlich vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 0,5 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 0,3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des der Formulierung zuzusetzenden Wirkstoffs. Ein geeignetes Puffermittel für diesen Zweck ist ein Carbonatpuffer oder ein Phosphatpuffer, wie Natriumcarbonat oder Natriumphosphat. So erhält man beispielsweise mit 0,3% Natriumcarbonat in Pravastatin einen pH Wert für Pravastatin zwischen 9 und 10. Demnach kann das Pravastatin auch mit anderen Ingredienzien der pharmazeutischen Formulierung vermischt werden, ohne dass ein Abbau zu befürchten ist, der durch den Kontakt von Pravastatin mit sauren Ingredienzien verursacht wird, wie durch eine Mikroumgebung von Pravastatin, die infolge des Zusatzes geringer Mengen eines Puffermittels noch immer basisch ist. Die Zugabe geringer Mengen eines Puffermittels ist auch wichtig für eine leichtere Handhabung des Pravastatins als Bulkware ohne spezielle Erfordernisse für eine an Kohlendioxid freie Atmosphäre. Vorzugsweise wird der Effekt einer Ansäuerung durch Kohlendioxid auf die fertige Formulierung durch weitere Zugabe eines geeigneten Puffermittels neutralisiert, um den pH Wert der Formulierung auf den oben angegebenen Bereich einzustellen, was vorzugsweise durch Zugabe von 20% und bevorzugter von 10 Gew.-% eines Puffermittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, geschieht. Hierzu eignet sich irgendein Puffermittel, das sich zur Einstellung des pH Werts der gesamten Formulierung auf den gewünschten Bereich eignet, unter Einschluss von Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Natriumphosphat, dibasischem Natriumphosphat, Calciumcarbonat, Hydrogenphosphat, Phosphat, Sulfat, Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumascorbinat, Benzoat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Laurylsulfat oder Gemischen aus solchen Puffermitteln. Als spezielle Beispiele hierfür können Citratpuffer, Carbonatpuffer, Phosphatpuffer oder Hydrogenphosphatpuffer erwähnt werden.
Vorzugsweise ist ein in der erfindungsgemäßen Formulierung enthaltener Wirkstoff zur Bildung eines pH Werts im Bereich von 8 bis 10 befähigt.
Ferner wird der Wirkstoff ausgewählt aus Pravastatin, Atorvastatin und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon. Der Wirkstoff ist vorzugsweise ein Natriumsalz von Pravastatin (Pravastatin Na) oder ein Calciumsalz von Atorvastatin (Atorvastatin Ca).
Wie bereits oben erwähnt, besteht ein weiterer signifikanter Aspekt der vorliegenden Erfindung darin, dass die pharmazeutische Formulierung zur Bildung eines pH Werts von unter 9 und vorzugsweise von unter 8,5 befähigt ist. Die untere Grenze des pH Werts, der durch die pharmazeutische Formulierung gebildet wird, liegt zweckmäßigerweise bei 6 und vorzugsweise bei 7.
Durch Befolgung der Konzepte der vorliegenden Erfindung ist die feste pharmazeutische Formulierung so stabil, dass Pravastatin und Atorvastatin als die Wirkstoffe zu keiner Zersetzung neigen und ihre Aktivität im Wesentlichen beibehalten. Hierdurch wird sichergestellt, dass der Wirkstoff in der erfin dungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung über eine ausreichende Stabilität verfügt, wobei gleichzeitig der negative Einfluss einer hohen lokalen alkalischen Umgebung an der Stelle der Auflösung der pharmazeutischen Formulierung an der Magenmucosa vermieden wird, der dann auftreten würde, wenn der pH einer wässrigen Dispersion der pharmazeutischen Formulierung bei 9 oder darüber liegen würde und sich hierdurch somit eine anormale digestive Funktion ergeben würde.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann zusätzlich zu Pravastatin oder Atorvastatin, welche gegenüber einer Umgebung mit niedrigem pH Wert sensitiv sind, auch noch umfassen ein oder mehr Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärke, Mannit, Sorbit und andere Polyole, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, Calciumcarbonat, Calciumphosphat und/oder Calciumhydrogenphosphat, Sulfat, ein oder mehr Bindemittel, wie Lactose, Stärken, modifizierte Stärke, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Polyethylenglykole, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Akaziengummi, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilicat, ein oder mehr Desintegratoren, wie Croscarmellosenatrium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylstärke, Stärken und mikrokristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Polyacrylinkalium, ein oder mehr verschiedene Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Calciumbehenat, Natriumstearylfumarat, Talk, Magnesiumtrisilicat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Carnaubawachs, Siliciumdioxid, ein oder mehr Puffermittel, wie Natriumcitrat oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat, dibasisches Natriumphosphat, Calciumcarbonat, Hydrogenphosphat, Phosphat, Sulfat, Natriumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, Natriumascorbinat, Benzoat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Laurylsulfat oder Gemische solcher Puffermittel.
Erforderlichenfalls kann die Formulierung auch Tenside und andere herkömmliche Komponenten für feste pharmazeutische Formulierungen enthalten, wie Färbemittel, Pigmente, Aromen und Adsorbentien. Als Tenside lassen sich verwenden ionische Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, oder nicht ionische Tenside, wie verschiedene Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylencopolymere), natürliche oder synthetische Lecithine, Sorbitanester und Fettsäureester (wie Span^® von der Atlas Chemie), Ester von Polyoxyethylensorbitan und Fettsäuren (wie Tween^® der Atlas Chemie), polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (wie Cremophor^® der BASF), Polyoxyethylenstearate (wie Brij^® der Atlas Chemie), Dimethylpolysiloxan oder irgendeine Kombination der oben erwähnten Tenside.
Hat die feste pharmazeutische Formulierung die Form beschichteter Tabletten, dann lässt sich eine solche Beschichtung herstellen aus wenigstens einem Filmbildner, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, wenigstens einem Weichmacher, wie Polyethylenglykole, Dibutylsebacat, Triethylcitrat und anderen pharmazeutischen Hilfsmitteln, wie sie zur Bildung von Filmüberzügen herkömmlich sind, wie Pigmente, Füllstoffe und dergleichen.
Die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus Wirkstoff, Füllstoff, Bindemittel, Puffermittel, Desintegrator und erforderlichenfalls einem Tensid und anderen Ingredienzien für feste pharmazeutische Formulierungen, wird unter Verwendung geeigneter Mischer homogenisiert. Nach Zusatz von Gleitmitteln und/oder Schmiermitteln wird das Gemisch erneut homogenisiert. Das erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt. Erforderlichenfalls können die erhaltenen Tabletten auch filmbeschichtet werden.
Ein Gemisch aus Wirkstoff, Füllstoff, Bindemittel, Puffermittel, Desintegrator und erforderlichenfalls einem Tensid und anderen Ingredienzien für feste pharmazeutische Formulierungen wird unter Verwendung geeigneter Mischer homogenisiert, worauf sich eine Granulation mit einem geeigneten Lösemittel anschließt, wie Wasser, Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Aceton, Diethylether, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methylacetat, Dichlormethan und Methanol und Gemischen dieser Lösemittel, wie Ethanol und Aceton, Methanol und Aceton, Dichlormethan und Methanol, und Gemischen hiervon. Sodann wird das erhaltene Granulat in geeigneten Trocknern getrocknet, wie üblichen Plattentrocknern, Fließbetttrocknern, Vakuumtrocknern und Mikrowellentrocknern. Anschließend wird das getrocknete Granulat mit Gleitmitteln und/oder Schmiermitteln und erforderlichenfalls sonstigen herkömmlichen Ingredienzien für feste pharmazeutische Formulierungen versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch rehomogenisiert und zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt. Optional können die erhaltenen Tabletten auch filmbeschichtet werden.
Ferner kann erfindungsgemäß Pravastatin oder Atorvastatin als Wirkstoff in einer festen pharmazeutischen Formulierung auch effektiv stabilisiert werden durch Inkorporation des Wirkstoffs, der zur Bildung eines pH Werts im Bereich von 7 bis 11 fähig ist, in eine pharmazeutische Formulierung, die zur Bildung eines pH Werts unter 9 fähig ist. Der durch die pharmazeutische Formulierung generierte pH Wert kann durch Inkorporation geeigneter Mittel eingestellt werden, wie Puffermitteln und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert.
Beispiele
Beispiel 1 (Referenzbeispiel)
Die pharmazeutische Formulierung mit dem Wirkstoff Pravastatinnatrium in der Form von Tabletten wird hergestellt durch Homogenisierung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Bestandteile und anschließende Verpressung des erhaltenen Gemisches zu Tabletten, die jeweils 5, 10, 20 oder 40 mg Pravastatinnatrium enthalten.

Der pH Wert der wässrigen Dispersion dieser Formulierung beträgt 8,3.

Bestandteile	Gew.-%
Pravastatinnatrium (pH 8,2)	5%
Lactose	37,5%
Mikrokristalline Cellulose	38%
Natriumcitrat	10%
Magnesiumaluminiumsilicat	2%
Polyacrylinkalium	3%
Talk	3%
Siliciumdioxid	0,5%
Magnesiumstearat	1%

Beispiel 2 (Referenzbeispiel)
Die pharmazeutische Formulierung mit dem Wirkstoff Pravastatinnatrium in der Form von Tabletten wird hergestellt durch Homogenisierung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Bestandteile und anschließende Verpressung des erhaltenen Gemisches zu Tabletten, die jeweils 5, 10, 20, 40 oder 80 mg Pravastatinnatrium enthalten.

Der pH Wert der wässrigen Dispersion dieser Formulierung beträgt 8,0.

Bestandteile	Gew.-%
Pravastatinnatrium (pH 8,5)	10%
Lactose	32%
Mikrokristalline Cellulose	37%
Natriumcitrat	10%
Croscarmellosenatrium	2%
Natriumlaurylsulfat	0,5%
Polyacrylinkalium	3%
Talk	3%
Siliciumdioxid	0,5%
Calciumstearat	2%

Beispiel 3 (Referenzbeispiel)
Die pharmazeutische Formulierung mit dem Wirkstoff Pravastatinnatrium in der Form von Tabletten wird hergestellt durch Homogenisierung der sechs in der folgenden Tabelle aufgeführten Bestandteile, Granulation mit Wasser, Trocknung, Zusatz des Restes der folgenden Bestandteile und Homogenisierung und anschließende Verpressung des erhaltenen Gemisches zu Tabletten, die jeweils 5, 10, 20 oder 40 mg Pravastatinnatrium enthalten.

Der pH Wert der wässrigen Dispersion dieser Formulierung beträgt 8,2.

Bestandteile	Gew.-%
Pravastatinnatrium (pH 9)	5%
Lactose	20%
Mikrokristalline Cellulose	20%
Hydroxypropylcellulose	1,5%
Natriumcitrat	10%
Magnesiumaluminiumsilicat	2%
Polyacrylinkalium	3%
Mikrokristalline Cellulose	35%
Talk	3%
Magnesiumstearat	0,5%

Beispiel 4

Die pharmazeutische Formulierung mit dem Wirkstoff Pravastatinnatrium in der Form von Tabletten wird unter Verwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Bestandteile hergestellt durch Homogenisierung des Wirkstoffs, Füllstoffs, Puffermittels, Desintegrators und Tensids unter Verwendung geeigneter Mischer. Sodann werden Gleitmittel und Schmiermittel zugegeben, worauf das Gemisch rehomogenisiert wird. Anschließend wird das Gemisch zu Tabletten verpresst. Der pH Wert der wässrigen Dispersion dieser Formulierung ist 8,5.

Bestandteile	Gew.%	Funktion
Pravastatinnatrium*	8,3	Wirkstoff
Lactose	58,3	Füllstoff
Mikrokristalline Cellulose	14,4	Füllstoff
Na₂HPO₄	10	Puffermittel
Na-Laurylsulfat	0,4	Absorptionsbeschleuniger, Tensid
Vernetzte Carboxymethylcellulose	4	Desintegrator
Kolloidales Siliciumdioxid	0,5	Gleitmittel
Talk	3	Gleitmittel, Schmiermittel
Magnesiumstearat	1	Schmiermittel

*Pravastatin enthält 0,3% Na₂CO₃, so dass der pH Wert des Wirkstoffs zwischen 9 und 10 liegt.

Die Prozentangaben in der oben erwähnten Formulierung sind für Tabletten berechnet, die 40 mg Pravastatin enthalten. Die Menge an Pravastatin kann 80, 40, 20, 10 oder 5 mg betragen.
Beispiel 5

Die pharmazeutische Formulierung mit dem Wirkstoff Pravastatinnatrium in der Form von Tabletten wird wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Sodann wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten verpresst. Der pH Wert der wässrigen Dispersion dieser Formulierung ist 8,3.

Bestandteile	Gew.-%	Funktion
Pravastatinnatrium*	8,3	Wirkstoff
Lactose	58,3	Füllstoff
Mikrokristalline Cellulose	16,5	Füllstoff
Na₂HPO₄ (getrocknet)	7,9	Puffermittel
Na-Laurylsulfat	0,4	Absorptionsbeschleuniger, Tensid
Vernetzte Carboxymethylcellulose	4	Desintegrator
Kolloidales Siliciumdioxid	0,5	Gleitmittel
Talk	3	Gleitmittel, Schmiermittel
Magnesiumstearat	1	Schmiermittel

Die Menge an Pravastatin kann 80, 40, 20, 10 oder 5 mg betragen.
Beispiel 6 (Referenzbeispiel)

Die pharmazeutische Formulierung mit dem Wirkstoff Atorvastatincalcium in Form von Tabletten wird wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Sodann wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten verpresst.

Bestandteile	Gewicht (mg)	Funktion
Atorvastatincalcium	20,0	Wirkstoff
Lactose	140,0	Füllstoff
Mikrokristalline Cellulose	34,8	Füllstoff
Na₂HPO₄ (getrocknet)	24,0	Puffermittel
Na-Laurylsulfat	2,0	Absorptionsbeschleuniger, Tensid
Vernetzte Carboxymethylcellulose	9,6	Desintegrator
Kolloidales Siliciumdioxid	1,2	Gleitmittel
Talk	7,2	Gleitmittel, Schmiermittel
Magnesiumstearat	1,2	Schmiermittel

Im Fall höherer oder niedrigerer Dosen an Atorvastatincalcium (80, 40, 10 oder 5 mg) werden proportional höhere oder niedrigere Mengen der anderen Bestandteile verwendet oder proportional größere oder kleinere Tabletten hergestellt.
Tabletten, die Pravastatin oder Atorvastatin enthalten und entsprechend der Beispiele 1 bis 6 hergestellt worden sind, werden Stabilitätsstudien unterzogen, wobei sich gezeigt hat, dass diese Tabletten über eine ausgezeichnete Stabilität verfügen. Sie enthalten praktisch keine Abbauprodukte von Pravastatin oder Atorvastatin.

Claims

Stabilisierter pharmazeutischer Wirkstoff, bestehend nur aus einem Gemisch eines HMG-CoA Reduktaseinhibitors, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Pravastatin, Atorvastatin und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, und einem Puffermittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Puffermittel im Gemisch in einer Menge von weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Wirkstoffs, vorhanden ist, worin der pH Wert eines wässrigen Mediums, das diesen Wirkstoff enthält, im Bereich von 7 bis 11 liegt.
Stabilisierter pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 1, worin der HMG-CoA Reduktaseinhibitor in der Form eines Salze vorliegt.
Stabilisierter pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 2, worin der HMG-CoA Reduktaseinhibitor ein Natriumsalz von Pravastatin oder ein Calciumsalz von Atorvastatin ist.
Stabilisierter pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass dieser Wirkstoff einen pH Wert im Bereich von 8 bis 10 hat.