DE69933472T2

DE69933472T2 - Pulmonale arzneistoffverabreichung

Info

Publication number: DE69933472T2
Application number: DE69933472T
Authority: DE
Inventors: Pankaj Ancaster MODI
Original assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2019-12-17
Also published as: DE69933472D1; WO2000037052A1; ES2274651T3; EP1143931B1; DK1143931T3; CA2353847C; EP1143931A1; AU759051B2; ATE341309T1; NZ512272A; JP3818852B2; CA2353847A1; MXPA01006377A; AU1851900A; PT1143931E; JP2002532537A; US6294153B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Abgabesystem für die Verabreichung von großmolekularen Pharmazeutika, z.B. Peptid-Arzneistoffen, Impfstoffen und Hormonen. Insbesondere betrifft sie Pharmazeutika, die für bukkale oder pulmonale Anwendung mittels eines Aerosols in den Mund verabreicht werden können.
Hintergrund der Erfindung
Seit vielen Jahren sind Versuche unternommen worden, Arzneistoffabgabetechnologien bereitzustellen, die patientenfreundliche, nicht-invasive und wirtschaftlich lebensfähige Alternativen zum Injizieren großer Makromolekül-Proteine sind. Einige der frühesten Anstrengungen involvierten transdermale Zuführung über Elektroporationen, aber dies ist wegen technischer Schwierigkeiten bei der Bereitstellung von Systemen zum Hindurchtragen großer Moleküle durch die Haut weitgehend aufgegeben worden. Orale Zuführung, die klar die bevorzugte Dosierungsform wäre, hat einigen Erfolg gehabt. Ein wichtiges Hindernis ist jedoch der Abbau und die Denaturierung von Proteinen im Magen-Darm-Trakt. Die Wahrscheinlichkeit, daß die richtige Menge Arzneistoff tatsächlich reproduzierbar in den Blutstrom gelangt, scheint selbst mit der fortschrittlichsten Trägertechnologie schwierig zu sein. Die Lunge scheint vorteilhaft wegen der enormen Oberfläche der Alveoli und der Tatsache, daß die Lunge sowohl kleine als auch große Moleküle absorbieren kann, während sie gleichzeitig Mikroteilchenträger und andere unterwünschte Toxine in der Luft herausfiltert. Große Proteine, einschließlich Antikörper, werden leicht durch die Alveoli absorbiert, entweder direkt in das Kreislaufsystem hinein oder häufiger über das lymphatische System, das den Arzneistoff anschließend in den Blutstrom freisetzt. Proteine oberhalb von 50 Kilodaltons Molekulargewicht, die die überwältigende Mehrheit aller Biotech-Produkte auf dem Markt und in der Entwicklung einschließen, sind erfolgreich über die Lunge zugeführt worden. Kein anderes nicht-invasives Arzneistoffabgabesystem scheint das Potential zu haben, große Moleküle so effizient und schnell zuzuführen, wie pulmonale Zuführung durch die Lunge.
Herkömmliche Dosierinhalationsgeräte, primär verwendet für Asthma, führen Arzneistoffe zu den oberen Zweigen der Lunge zu. Die Fähigkeit, Arzneistoffe über kleine Moleküle durch die tiefe Lunge und die Alveoli hinein zuzuführen, war einer der signifikantesten technischen Durchbrüche bei der Arzneistoffzuführung. Herkömmliche Dosierinhalationsgeräte (MDIs) führen zwischen 0–80% des Arzneistoffes in Abhängigkeit von der Formulierung und dem Verhältnis von Treibmittel zu Arzneistoff zu.
Im gegenwärtigen U.S.-Markt für viele Arzneistoffe könnten Verbesserungen in der Arzneistoffabgabetechnologie einen signifikanten Einfluss haben. Schnelles Einsetzen der Wirkung über Nicht-Injektionsmethoden ist eine enorme Chance. Schmerzmanagementsituationen, z.B. Durchbruchschmerz, Schmerz nach chirurgischem Eingriff, Migräne und Trauma/Notaufnahme, stellen eine große Chance dar. Neue Produkte werden benötigt, um diese Arzneistoffabgabebedürfnisse zu lösen, während sie gleichzeitig für Patienten einen bequemen nutzerfreundlichen Mechanismus und für Ärzte ein Tool liefern, um insgesamt Erkrankungen zu verbessern, indem Therapie, Compliance verbessert wird, und um teure Krankenhausaufenthalte zu verhindern oder zu verkürzen.
Die Begriffe "umfassend" und "umfasst", wenn in dieser Beschreibung verwendet, sollen das Vorhandensein der angegebenen Merkmale, in ganzen Zahlen, Schritte oder Komponenten spezifizieren, sollen aber nicht das Vorhandensein oder das Hinzufügen eines oder mehrerer anderer Merkmale, ganzer Zahlen, Schritte, Komponenten oder Gruppen davon ausschließen.
WO 99/40932 offenbart eine gemischte micelläre pharmazeutische Formulierung, die ein micelläres proteinisches pharmazeutisches Mittel, ein Alkalimetall-C₈- bis C₂₂-alkylsulfat, Alkalimetallsalicylat, ein pharmazeutisch annehmbares Edetat und wenigstens eine absorptionsverstärkende Verbindung einschließt. Die absorptionsverstärkenden Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lecithin, Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure, Octylphenoxypolyethoxyethanol, Glykolsäure, Milchsäure, Kamilleextrakt, Gurkenextrakt, Ölsäure, Linolensäure, Boretschöl, Nachtrosenöl, Trihydroxyoxocholanylglycin, Glycerin, Polyglycerin, Lysin, Polylysin, Triolein und Mischungen davon. Die Menge jeder absorptionsverstärkenden Verbindung ist in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung vorhanden, und die Gesamtkonzentration einer absorptionsverstärkenden Verbindung ist geringer als 50 Gew.-% der Formulierung.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist nunmehr festgestellt worden, daß Verbesserungen der Penetration und Absorption bestimmter micellärer Formulierungen erreicht werden kann durch Vermischen der gemischten micellären Formulierung mit solchen Treibmitteln wie Tetrafluorethan, Heptafluorethan, Dimethylfluorpropan, Tetrafluorpropan, Butan, Isobutan, Dimethylether und anderen Nicht-CFC und CFC-Treibmitteln, insbesondere wenn zugeführt (z.B. aufgebracht auf die bukkale Schleimhaut) durch Aerosolvorrichtungen, z.B. Dosierinhalationsgeräte (MDIs). Dosierinhalationsgeräte sind eine erprobte Technologie und eine populäre Arzneistoffabgabeform für viele Arzneistoffarten. Die Verwendung der gegenwärtigen neuen Formulierungen und Hilfsstoffe kann die Qualität (im Hinblick auf Absorption), Stabilität und Leistung von MDI-Formulierungen verbessern. Die Formulierungsinhaltsstoffe sind spezifisch so ausgewählt, um Verstärkung in der Penetration durch die Poren zu ergeben und die Absorption der Arzneistoffe zu erleichtern, um therapeutische Spiegel im Plasma zu erreichen. Mit den richtigen Formulierungsänderungen und Änderungen in der Verabreichungstechnik kann die Formulierung durch den Nasenraum und die Mundhöhle zu den tiefen Lungen zugeführt werden.
Druckinhalationsgeräte bieten auch einen breiten Dosierungsbereich, konsistente Dosierungseffizienz. So wird eine lokale Zuführung von mehr als 95% der Dosis zum Zielgebiet erreicht. Die kleinere Teilchengröße (4-15 Mikrons) von Druckinhalationsgeräten erhöht auch die Dosierung aufgrund breiterer Überdeckung innerhalb des Lungenraums. In dieser Situation kann erhöhte Überdeckung mehr Absorption von Arzneistoffen wie Insulin unterstützen. Überdies wird das Potential für Kontamination vermieden, weil diese Vorrichtung in sich geschlossen ist.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung bereit, die i) ein pharmazeutisches Mittel in Micellenform, ii) Wasser, iii) eine phenolische Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenol und Methylphenol besteht, in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung und iv) ein Treibmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C1-C2-Dialkylether, Butanen, Fluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und Mischungen derselben besteht, und v) wenigstens einen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Salzen, Antioxidationsmitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen, Protease-Inhibitoren, Stabilisatoren, Glycerin, Polyglycerin, Lysin, Polylysin und Mischungen derselben besteht, umfaßt.
In einer Ausführungsform liegt das proteinische pharmazeutische Mittel in Micellenform vor.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Verhältnis von proteinischem pharmazeutischen Mittel, z.B. Insulin, zu Treibmittel von 5:95 bis 25:75.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Methylphenol m-Cresol.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Treibmittel ausgewählt aus der Gruppe, die aus Tetrafluorethan, Tetrafluorpropan, Dimethylfluorpropan, Heptafluorpropan, Dimethylether, n-Butan und Isobutan besteht.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist die pharmazeutische Aerosol-Formulierung in einer Aerosol-Abgabevorrichtung enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Aerosol-Dosierabgabevorrichtung mit der pharmazeutischen Aerosolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung darin bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung zur Verwendung in einem Verabreichungsverfahren bereit, das das Sprühen einer vorbestimmten Menge der Formulierung in den Mund mit einer Aerosol-Dosierabgabevorrichtung umfaßt, wobei die Formulierung i) ein pharmazeutisches Mittel in Micellenform, ii) Wasser, iii) eine phenolische Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenol und Methylphenol besteht, in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung und iv) ein Treibmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C1-C2-Dialkylether, Butanen, Fluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und Mischungen derselben besteht, und v) wenigstens einen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Salzen, Antioxidationsmitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen, Protease-Inhibitoren, Stabilisatoren, Glycerin, Polyglycerin, Lysin, Polylysin und Mischungen derselben besteht, umfaßt.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Abgabe makromolekularer (hohes Molekulargewicht) pharmazeutischer Mittel, insbesondere durch die Membranen im Mund oder in den Lungen, bereit. Die pharmazeutischen Mittel decken ein breites Spektrum von Mitteln ab, einschließlich Proteinen, Peptiden, Hormonen, Impfstoffen und Arzneistoffen. Die Molekulargewichte der makromolekularen pharmazeutischen Mittel liegen vorzugsweise oberhalb 1.000, insbesondere zwischen 1.000 und 2.000.000.
Bevorzugte pharmazeutische Mittel schließen zum Beispiel Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirulog, Hirugen, Huridin, Interferone, Interleukine, Cytokine, mono- und polyklonale Antikörper, Immunglobine, chemotherapeutische Mittel, Impfstoffe, Glykoproteine, bakterielle Toxoide, Hormone, Calcitonine, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren (IGF), Glukagon-ähnliche Peptide (GLP-1), großmolekulare Antibiotika, Protein-basierte thrombolytische Verbindungen, Thrombozyten-Inhibitoren, DNA, RNA, Gentherapeutika, Antisense-Oligonukleotide, Opioide, Narkotika, Hypnotika, Steroide und Schmerzmittel, z.B. nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe, ein.
Man wird verstehen, daß die Konzentration des pharmazeutischen Mittels eine Menge ist, die ausreichend ist, um bei der Behandlung oder Prävention einer Erkrankung wirksam zu sein oder den physiologischem Zustand in einem Tier oder einem Menschen zu regulieren. Die verabreichte Konzentration oder Menge an pharmazeutischem Mittel wird von den Parametern abhängen, die für das Mittel und die Verabreichungsmethode, z.B. nasal, pulmonal, bestimmt werden. Nasale Formulierungen neigen zum Beispiel dazu, viel niedrigere Konzentrationen einiger Inhaltsstoffe zu erfordern, um Reizung oder Brennen der Nasendurchgänge zu vermeiden. Es ist manchmal wünschenswert, eine orale Formulierung bis zum 10- bis 100-fachen zu verdünnen, um eine geeignete nasale Formulierung zu liefern.
Die Menge an physiologisch wirksamem Peptid oder Protein in den Zusammensetzungen dieser Erfindung ist typischerweise eine Menge, die eine wirksame Menge des Arzneistoffes bereitstellt, um die physiologische Aktivität (therapeutischer Plasmaspiegel) zu erzeugen, für die das Peptid oder Protein verabreicht wird. In Anbetracht der Tatsache, daß die Bioverfügbarkeit irgendeiner aktiven Substanz niemals 100% sein kann, d.h. die aktive Dosis des Arzneistoffes nicht vollständig absorbiert wird, ist es bevorzugt, eine leicht größere Menge als die gewünschte Dosierung einzubeziehen. Wo die Dosierungsform ein Spray (Aerosol) oder dergleichen ist, das wiederholt aus demselben Behälter abgegeben wird, ist es empfehlenswerterweise so arrangiert, daß die Dosiseinheit leicht größer sein wird als die gewünschte Dosis. Man sollte verstehen, daß die Dosierung mit der Spezies warmblütiger Tiere, wie etwa Mensch, Haustiere, und deren Körpergewicht variieren sollte.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung wird vorzugsweise als mikrofeine Micellen (1 bis 10 nm oder kleiner) mittels ihrer verwendeten Herstellungsverfahren hergestellt. Die Verwendung von Vernebelungs- oder Aerosolsprühvorrichtungen (Dosierinhalationsgeräte oder -Vernebelungsgeräte) fördert eine ausreichende Verringerung der Teilchengröße für wirksame Absorption aus dem Nasen- oder Lungenraum, so daß Arzneistoff erfolgreich absorbiert werden kann oder die spezifische Stelle erreicht. Die Erfahrung des gegenwärtigen Erfinders hat gezeigt, daß eine Vielzahl von Proteinen ihre biologische Aktivität sogar nach längerer Einwirkung von MDI-Treibmitteln beibehält.
Für insulinhaltige und einige andere Zusammensetzungen kann die Zusammensetzung auch wenigstens ein anorganisches Salz enthalten, das Kanäle im Magen-Darm-Trakt öffnet und zusätzliche Stimulation bereitstellen kann, um Insulin freizusetzen. Nicht-beschränkende Beispiele für anorganische Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium- und Zinksalze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Zinkchlorid und Natriumbicarbonat.
Es wird von den Fachleuten anerkannt werden, daß es für viele pharmazeutische Zusammensetzungen üblich ist, wenigstens ein Antioxidationsmittel hinzuzufügen, um Abbau und Oxidation der pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoffe zu verhindern. Fachleute werden auch verstehen, daß Farbstoffe, Geschmacksstoffe und nicht-therapeutische Mengen anderer Verbindungen in der Formulierung eingeschlossen sein können. Typische Geschmacksstoffe sind Menthol und andere Fruchtaromen.
Das Antioxidationsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Tocopherol, Deteroximmesylat, Methylparaben, Ethylparaben und Ascorbinsäure und Mischungen davon besteht. Ein bevorzugtes Antioxidationsmittel ist Tocopherol.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein Protease-Inhibitor zur Formulierung hinzugegeben, um den Abbau des pharmazeutischen Mittels durch die Wirkung proteolytischer Enzyme zu hemmen. Von den bekannten Protease-Inhibitoren sind die meisten bei Konzentrationen von 1 bis 3 Gew.-% der Formulierung wirksam.
Nicht-beschränkende Beispiele für wirksame Protease-Inhibitoren sind Bacitracin, Sojabohnentrypsin, Aprotinin und Bacitracin-Derivate, z.B. Bacitracinmethylendisalicylat. Bacitracin ist der wirksamste der genannten, wenn verwendet in Konzentrationen von 1,5 bis 2 Gew.-%. Sojabohnentrypsin und Aprotinin können beide in Konzentrationen von etwa 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung verwendet werden.
Man glaubt, daß die Phenolverbindungen als Konservierungsstoffe und Komplexierungsmittel wirken, um Arzneistoffe, z.B. Insulin, zu stabilisieren. Neben ihrer Funktion als ein Stabilisator und Konservierungsstoff können sie auch als antiseptische Mittel wirken und außerdem bei der Absorption helfen. Das Methylphenol kann o-Cresol, m-Cresol oder p-Cresol sein, aber m-Cresol ist bevorzugt.
Typischerweise wird die pharmazeutische Aerosol-Formulierung durch kräftiges Mischen des proteinischen pharmazeutischen Mittels, Wasser, des Phenols und des Hilfsstoffes hergestellt, so daß eine Micellenformulierung gebildet wird.
Nach Bildung der Micellenformulierung wird die Formulierung in einen unter Druck setzbaren Behälter eingebracht. Vorzugsweise ist der Behälter eine Ampulle zur Verwendung mit einer Dosierabgabevorrichtung, z.B. einem Dosierinhalationsgerät oder Applikator. Dann wird die Ampulle mit Treibmittel beschickt. Wenn das Treibmittel in die Ampulle eingebracht wird, entsteht eine große Turbulenz in der Ampulle und das Treibmittel und die pharmazeutische Formulierung vermischen sich. Ein Teil der Formulierungen mit Glycerin oder Polyglycerin darin neigt dazu, sich beim Stehenlassen nicht zu trennen. Andere können sich trennen. Für diese Aerosol-Formulierungen, die im wesentlichen homogen sind, könnte es nicht erforderlich sein, die Ampulle vor Gebrauch zu schütteln, obgleich viele Nutzer, durch Gewohnheit mit anderen Formulierungen, die Ampulle schütteln könnten. Schütteln der Ampulle ist jedoch empfohlen, um gute Genauigkeit der Pharmazeutikaabgabe von "Shot" zu "Shot" und vom ersten Shot bis zum letzten aus dem Behälter sicherzustellen. Wie bekannt ist, ist es, um das pharmazeutische Mittel zur Lunge zuzuführen, notwendig, daß der Nutzer tief einatmet, wenn das Aerosolspray aus dem Druckbehälter abgegeben wird. Ohne Einatmen wird das pharmazeutische Mittel in die Mundhöhle abgegeben. Die gewählte Methode wird von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der Art des pharmazeutischen Mittels, der Konzentration im Aerosol, der gewünschten erforderlichen Absorptionsrate und dergleichen.
Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung von Dosierabgabevorrichtungen ist, daß die Formulierung mit einer relativ genauen Dosis zugeführt werden kann, z.B. titrierbar auf Injektion innerhalb 1 Einheit Insulin-Dosis. Die Tröpfengröße der Formulierung fällt vorzugsweise zwischen 1–5 μm, damit die Tröpfchen die Mundschleimhaut penetrieren oder die Oberfläche der tiefen Lunge erreichen können. Somit ist die vorliegende Erfindung geeignet zur Zuführung von proteinischen Arzneistoffen, wie etwa Insulin, zur Behandlung von Diabetes.
Die Druckabgabevorrichtungen bieten auch einen breiten Dosierungsbereich und konsistente Dosierungseffizienz. Mit solch einer Abgabe können mehr als etwa 95% der Dosis das Zielgebiet erreichen. Die kleinere Teilchengröße (1–5 μm), die bei Verwendung von Druckinhalationsgeräten erhalten wird, verstärkt aufgrund breiterer Überdeckung innerhalb des Lungenraumes die Dosierung. In dieser Situation kann erhöhte Überdeckung mehr Absorption des Arzneistoffes wie Insulin unterstützen. Außerdem wird potentielle Kontamination vermieden, weil diese Vorrichtungen in sich geschlossen sind.
Verabreichung der Formulierung in die Mundhöhle erfolgt durch Sprühen der Formulierung in den Mund, im wesentlichen ohne Inhalation, so daß die Tröpfchen im Mund bleiben, statt in die Lungen gezogen zu werden.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen Insulin das pharmazeutische Mittel ist.
Beispiel 1
Eine geeignete Menge Insulin-Pulver (um 200 Einheiten, 400 Einheiten oder 600 Einheiten pro ml herzustellen, in Abhängigkeit von der Aktivität (27,5–28,3 Einheiten/mg)) wurde auf einer analytischen Waage genau ausgewogen. Das Pulver wurde in das Becherglas überführt, das mit Rührer versehen war. Destilliertes Wasser wurde zugegeben, und die Lösung wurde bei niedriger Geschwindigkeit gerührt. Hierzu wurde 5M HCl (pH 2) Lösung tropfenweise zugegeben, bis das Insulin-Pulver vollständig löslich gemacht worden war. Die Lösung wurde dann mit 5M NaOH tropfenweise auf pH 7–8 neutralisiert. Die Lösung wurde kontinuierlich bei niedriger Geschwindigkeit gerührt. Zu dieser Lösung wurde Glycerin oder Polyglycerin (10–20 mg/ml) zugegeben. Das Glycerin oder Polyglycerin wurde zugegeben, um die Absorption weiter zu verstärken und auch um die Tröpfenchengröße kleiner innerhalb von 1–5 Mikrons zu machen für Zuführung zur tiefen Lunge. Die Lösung wurde weiter für 30 Minuten gerührt und bei 10°C oder bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dies ergab Lösungen, die Insulin enthielten (200U, 400U oder 600U/ml). Zu diesen Mischungen wurden 15 mg Phenol und 15 mg m-Cresol, gelöst in Wasser, zugegeben, um die Formulierung zu stabilisieren und gegen bakterielles Wachstum zu schützen, und auch um die Absorption aus dem Mundrachenraum und der Luftröhre, aus den Lungen und aus der Mundhöhle weiter zu verstärken.
Die Insulin-Lösung (200U oder 400U oder 600U/ml) wurde in Glasampullen pipettiert (1 ml/Ampulle), die auf der Außenseite mit einer Kunststoffbeschichtung als der Schutzbeschichtung beschichtet waren. Die Ampullen wurden dann mit einem Nicht-CFC- Treibmittel, Tetrafluorethan (134a), mit Hilfe einer halbautomatischen Gasabfüllvorrichtung Pamasol 2008 beschickt. Die Menge an Treibmittel (HFA 134a) wurde auf 9 ml-Shotgröße eingestellt, um eine genaue Menge Insulin zuzuführen (2, 4 oder 6 Einheiten/Bestätigung), wenn betätigt durch das Ventil der Ampulle. Die Ventile waren so konstruiert, daß sie 100 μl Spray pro Betätigung abgaben, die 2, 4 oder 6 Einheiten Insulin enthielten.
Die aerodynamische Teilchengröße wurde bestimmt mit dem 8-Stufen-USP-Anderson-Cascade-Impactor-Mark-II (Marke). Der Multistage-Cascade-Impactor wurde mit Methanol gereinigt und bei 30°C luftgetrocknet. Glasfaserfilter wurden auf die Sammelplatten gelegt. Dichtungen wurden richtig ausgerichtet und das Betätigungselement wurde am Mundstück befestigt und auf den USP-Induktionsöffnungs- und Strahlstufen zusammengebaut. Eine Vakuumpumpe wurde angeschlossen und die Luftdurchflußrate auf 28,3 Liter/Min. eingestellt. Die Ampulle wurde vorbereitet durch Schütteln für 10 Sekunden und zweimal zum Verwerfen betätigt. Der Shot wurde zugeführt durch Abgeben des Betätigungselementes in das Mundstück hinein und 25-mal wiederholt. Das abgeschiedene Insulin wurde durch Spülen des Mundstückes mit 0,6 mg/ml EDTA in 10 ml Wasser bei pH 8,7 gesammelt. Die Filter wurden vorsichtig entfernt und in Szintillationsampullen gegeben und für 15 Minuten beschallt. Die Menge des Insulins wurde dann unter Verwendung von RP-HPLC analysiert.
Ergebnisse:
Schlussfolgerung: Die Teilchengröße wurde zu etwa 3 Mikrons bestimmt und Stufen 0–2 zeigten keine Insulin-Ablagerung, was darauf hinweist, daß die meisten Teilchen kleiner waren als 6 Mikrons. Somit zeigt diese Analyse, daß hier Ablagerung in der tiefen Lunge auftreten würde, weil die Teilchengröße im allgemeinen kleiner ist als 4 Mikrons.
Zusätzlich wurde die Shotgößengenauigkeit bestimmt durch Abfeuern von Shots in einem speziell konstruierten Glas-Thiel-Röhrchen und wiegen der Röhrchen vor und nach der Probensammlung.
Für 4 Einheiten pro Betätigung: (Shotgößengenauigkeitsbestimmung) (U400), waren die Ergebnisse:

Shotanzahl Shotgewicht (g)

10 0,078

15 0,083

20 0,076

25 0,079

30 0,070
Für 6 Einheiten pro Betätigung: (Shotgößengenauigkeitsbestimmung) (U600), waren die Ergebnisse:

Shotanzahl Shotgewicht (g)

10 0,17

20 0,18

30 0,182

40 0,174

70 0,177
Schlussfolgerung: Die Analyse zeigt die Gleichförmigkeit der durch die Ventile abgegebenen Shotgröße.
Abgegebenes Volumen der Insulindosis (Einheiten/Bestätigung) (HPLC-Analyse):
Die Ampulle wurde vorbereitet durch Schütteln für 10 Sekunden und zweimaliges Betätigen zum Verwerfen. Der Shot wurde durch Einführen des Betätigers in das Mundstück zugeführt und 25-mal wiederholt. Das abgeschiedene Insulin wurde gesammelt durch Spülen des Mundstückes mit 0,6 mg/ml EDTA in 10 ml Wasser bei pH 8,7, vorsichtiges Entfernen der Filter und Einbringen derselben in Szintillationsampullen und Beschallen der Ampullen für 15 Minuten. Die Menge des Insulins wurde dann unter Verwendung von RP-HPLC analysiert. Das Verfahren wurde für Formulierungen mit 4 und 6 Einheiten/Betätigung wiederholt.
Abgegebenes Volumen der Insulindosis (Einheiten/Bestätigung) (HPLC-Analyse):
2 Einheiten/Betätigung
4 Einheiten/Betätigung
6 Einheiten/Betätigung
Schlussfolgerung: Die Analyse zeigt die Gleichförmigkeit der pro Betätigung durch die Ventile zugeführten Dosis.
Klinische Ergebnisse:
15 gesunden Freiwilligen wurden die folgenden Dosen Insulin für drei Tage gegeben.

Tag 1: 5 Pumpstöße mit jeweils 2 Einheiten (insgesamt 10 Einheiten)
Tag 2: 5 Pumpstöße mit jeweils 4 Einheiten (insgesamt 20 Einheiten)
Tag 3: 5 Pumpstöße mit jeweils 6 Einheiten (insgesamt 30 Einheiten)

Die Plasma-Insulinspiegel wurden, in pmol/l, alle 15 Min. für die ersten 90 Min. und dann alle 30 Min. für 2 Stunden gemessen.
Diese Daten zeigen signifikante Absorption von Insulin durch Lungen und Mundrachenraum.

Claims

Pharmazeutische Aerosol-Formulierung, die i) ein pharmazeutisches Mittel in Micellenform, ii) Wasser, iii) eine phenolische Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenol und Methylphenol besteht, in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung und iv) ein Treibmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C1-C2-Dialkylether, Butanen, Fluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und Mischungen derselben besteht, und v) wenigstens einen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Salzen, Antioxidationsmitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen, Protease-Inhibitoren, Stabilisatoren, Glycerin, Polyglycerin, Lysin, Polylysin und Mischungen derselben besteht, umfaßt.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von pharmazeutischem Mittel zu Treibmittel von 5:95 bis 25:75 ist.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylphenol m-Cresol ist.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Tetrafluorethan, Tetrafluorpropan, Dimethylfluorpropan, Heptafluorpropan, Dimethylether, n-Butan und Isobutan besteht.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirulog, Hirugen, Huridin, Interferonen, Interleukinen, Cytokinen, mono- und polyklonalen Antikörpern, Immunglobinen, chemotherapeutischen Mitteln, Impfstoffen, Glykoproteinen, bakteriellen Toxoiden, Hormonen, Calcitoninen, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF), Glucagon-ähnlichen Peptiden (GLP-1), großmolekularen Antibiotika, Protein-basierten thrombolytischen Verbindungen, Thrombozyten-Inhibitoren, DNA, RNA, Gentherapeutika und Antisense-Oligonukleotiden und vielen injizierbaren Opioiden, Narkotika, Hypnotika, Steroiden, Schmerzmitteln und nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneistoffen besteht.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel Insulin ist.
Aerosol-Dosierabgabevorrichtung, die eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung enthält, die i) ein pharmazeutisches Mittel in Micellenform, ii) Wasser, iii) eine phenolische Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenol und Methylphenol besteht, in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung und iv) ein Treibmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C1-C2-Dialkylether, Butanen, Fluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und Mischungen derselben besteht, und v) wenigstens einen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Salzen, Antioxidationsmitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen, Protease-Inhibitoren, Stabilisatoren, Glycerin, Polyglycerin, Lysin, Polylysin und Mischungen derselben besteht, umfaßt.
Dosierabgabevorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von pharmazeutischem Mittel zu Treibmittel von 5:95 bis 25:75 ist.
Dosierabgabevorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylphenol m-Cresol ist.
Dosierabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Tetrafluorethan, Tetrafluorpropan, Dimethylfluorpropan, Heptafluorpropan, Dimethylether, n-Butan und Isobutan besteht.
Dosierabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirulog, Hirugen, Huridin, Interferonen, Interleukinen, Cytokinen, mono- und polyklonalen Antikörpern, Immunglobinen, chemotherapeutischen Mitteln, Impfstoffen, Glykoproteinen, bakteriellen Toxoiden, Hormonen, Calcitoninen, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF), Glucagon-ähnlichen Peptiden (GLP-1), großmolekularen Antibiotika, Protein-basierten thrombolytischen Verbindungen, Thrombozyten-Inhibitoren,DNA, RNA, Gentherapeutika und Antisense-Oligonukleotiden und vielen injizierbaren Opioiden, Narkotika, Hypnotika, Steroiden, Schmerzmitteln und nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneistoffen besteht.
Dosierabgabevorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel Insulin ist.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung zur Verwendung in einem Verabreichungsverfahren, das das Sprühen einer vorbestimmten Menge der Formulierung in den Mund mit einer Aerosol-Dosierabgabevorrichtung umfaßt, wobei die Formulierung i) ein pharmazeutisches Mittel in Micellenform, ii) Wasser, iii) eine phenolische Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenol und Methylphenol besteht, in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung und iv) ein Treibmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C1-C2-Dialkylether, Butanen, Fluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, wasserstoffhaltigem Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und Mischungen derselben besteht, und v) wenigstens einen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Salzen, Antioxidationsmitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen, Protease-Inhibitoren, Stabilisatoren, Glycerin, Polyglycerin, Lysin, Polylysin und Mischungen derselben besteht, umfaßt.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Verabreichungsverfahren das Sprühen in die Mundhöhle eines Menschen ohne Inhalation umfaßt.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach den Ansprüchen 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirulog, Hirugen, Huridin, Interferonen, Interleukinen, Cytokinen, mono- und polyklonalen Antikörpern, Immunglobinen, chemotherapeutischen Mitteln, Impfstoffen, Glykoproteinen, bakteriellen Toxoiden, Hormonen, Calcitoninen, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF), Glucagon-ähnlichen Peptiden (GLP-1), großmolekularen Antibiotika, Protein-basierten thrombolytischen Verbindungen, Thrombozyten-Inhibitoren,DNA, RNA, Gentherapeutika und Antisense-Oligonukleotiden und vielen injizierbaren Opioiden, Narkotika, Hypnotika, Steroiden, Schmerzmitteln und nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneistoffen besteht.
Pharmazeutische Aerosol-Formulierung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel Insulin ist.