DE69929462T2

DE69929462T2 - Sertralin hydrochlorid form

Info

Publication number: DE69929462T2
Application number: DE69929462T
Authority: DE
Inventors: Eduard Schwartz; Tamar Nidam; Anita Liberman; Marioara Mendelovici; Jehudit Aronhime; Claude Singer; Evgeni Valdman
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-24
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2019-11-25
Also published as: ES2255320T3; EP1133459A4; ATE315544T1; WO2000032551A9; EP1133459B1; EP1133459A1; AU1633600A; WO2000032551A1; JP2002531427A; IL143311A0; HK1040979A1; DE69929462D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, reproduzierbares Verfahren zur Herstellung von früher beschriebenem polymorphem kristallinem Sertralin-Hydrochlorid Form V, (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenaminhydrochlortd.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sertralin-Hydrochlorid, (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenaminhydrochlorid, mit der Formel
wurde unter der Marke Zoloft^® von der US-Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln für die Behandlung von Depression, Zwangsneurose und Panikstörung zugelassen.
Das US-Patent Nr. 4,536,518 beschreibt die Synthese von Sertralin-Hydrochlorid. Das US-Patent Nr. 5,248,699 beschreibt fünf kristalline Formen von Sertralin-Hydrochlorid, die als Form I, Form II, Form III, Form IV und Form V bezeichnet werden.
Das US-Patent 4,536,518 ("das '518-Patent") beschreibt die Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 243-245°C durch Behandeln einer Ethylacetat/Ether-Lösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Die Festkörpereigenschaften des so hergestellten Sertralin-Hydrochlorids werden ansonsten nicht offenbart.
Gemäß dem US-Patent 5,248,699 ("das '699-Patent") hat das gemäß dem Verfahren des '518-Patents hergestellte Sertralin-Hydrochlorid eine kristalline Form, die als "Form II" bezeichnet wird. Das '699-Patent offenbart vier weitere polymorphe Formen I, III, IV und V und charakterisiert sie mittels Einkristall-Röntgenanalyse, Pulverröntgenbeugung, Infrarotspektroskopie und Differenti alscanningkalorimetrie. Das '699-Patent berichtet, daß Form II durch rasche Krstallisation von Sertralin-Hydrochlorid aus einem organischen Lösungsmittel, einschließlich Isopropylalkohol, Hexan, hergestellt wird, und beschreibt allgemein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid, Formen I-V. Gemäß diesem Patent hängt die bevorzugte Bildung der Formen I, II oder IV in einer sauren Lösung, bestehend aus Isopropylalkohol, Hexan, Aceton, Methylisobutylketon, Eisessig oder bevorzugt Ethylacetat, von der Schnelligkeit der Krstallisation ab. Form Iwird so beschrieben, daß sie durch Kristallisieren von Sertralin-Hydrochlorid in einer sauren Lösung unter Verwendung eines organischen Lösungsmittel, wie einem der oben aufgeführten, hergestellt wird. Die Kristallisation von Form I findet bei einer Temperatur von etwa 20°C bis in etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise von etwa 40° bis etwa 60°C, statt. Das einzige in diesem Patent beschriebene Verfahren zur Herstellung der Formen II und IV ist die rasche Kristallisation von Sertralin-Hydrochlorid aus einem organischen Lösungsmittel, wie einem der oben aufgeführten. Eine langsame Kristallisation oder Granulierung von Sertralin-Hydrochlorid erzeugt Form I. Form III wird so beschrieben, daß sie durch Erhitzen der Formen I, II oder IV auf Temperaturen oberhalb von etwa 180°C gebildet wird. Das Granulieren irgendeiner der Formen II, III oder IV in Isopropylalkohol, Ethylacetat, Hexan oder irgendeinem der oben aufgeführten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40° bis 60°C führt zu einer Umwandlung in Form I. Das einzige in diesem Patent beschriebene Verfahren zur Herstellung von Form V ist Sublimation von Sertralin-Hydrochlorid Form I bei vermindertem Druck und bei einer Temperatur von etwa 180-190°C auf einen Kondensator. Wir hatten jedoch keinen Erfolg bei dem Versuch, dieses Verfahren zu wiederholen, um Form V zu erhalten.
Die US 5,734,083 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der polymorphen T1-Form von Sertralin-Hydrochlorid. Bei diesem Verfahren wird eine Aufschlämmung oder Lösung von freier Sertralin-Base in einem organischen, nicht-polaren Lösungsmittel, wie Toluol, mit einem polaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Diethylether oder Gemischen davon, unter Bildung einer Lösung der freien Sertralin-Base in dem polaren Lösungsmittel behandelt. Eine separate Menge des organischen Lösungsmittels wird entnommen und gekühlt, z.B. auf 0-10°C, und Chlorwasserstoffgas wird hineingeleitet, um eine Lösung mit etwa 1-10% (w/w) Chlorwasserstoff herzustellen, die dann langsam unter leichtem Schütteln zu der Lösung aus freier Sertralin-Base zugegeben wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun entdeckt, daß Sertralin-Hydrochlorid Form V durch Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln anstelle von Sublimation gebildet werden kann. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Sertralin-Hydrochlorid Form V, welches die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Lösen oder Suspendieren von Sertralin-Base in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, Wasser, Isopropylalkohol, Hexan und Toluol und Gemischen davon,
(b) Zugeben von Chlorwasserstoff oder Salzsäure, um den pH-Wert der Lösung oder Suspension zu reduzieren, und
(c) Isolieren von Sertralin-Hydrochlorid Form V.

Es wird auch eine neue Kristallform von Sertralin-Hydrochlorid bereitgestellt, die als Form VI bezeichnet wird. Form VI ist in einem Aspekt der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukt geeignet.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsspektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
2 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsspektrum von amorphem Sertralin-Hydrochlorid.
3 ist ein charakteristisches Differentialscanningkalorimetrie- (DSC-) Thermogramm von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
4 ist ein charakteristisches Infrarot- (IR-) Absorptionsspektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
5 ist ein charakteristisches Differentialscanningkalorimetrie- (DSC-) Thermogramm von Sertralin-Hydrochlorid Form VI.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Form V
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V aus Sertralin-Base bereit. Das in der vorliegenden Erfindung bereitgestellte Verfahren ist kommerziell einfacher ausführbar als das Sublimationskondensationsverfahren des US-Patents Nr. 5,248,699, das wir nicht reproduzieren konnten. Überraschenderweise wurde auch herausgefunden, daß durch das vorliegende Verfahren Form V sogar bei verschiedenen Kristallisationsgeschwindigkeiten gebildet wird.
Wo die vorliegende Erfindung Verfahren zur Umwandlung von Sertralin-Hydrochlorid in Sertralin-Hydrochlorid Form V bereitstellt, wird Sertralin-Hydrochlorid mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, 1-Methoxy-2-propanol, und einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser vereinigt. Wenn ein Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser verwendet wird, ist es bevorzugt in etwa ein 6:1-Gemisch. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methanol oder Ethanol, und besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel Ethanol. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird isoliert, indem man die Lösung abkühlen läßt. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, das Lösungsmittel rasch auf 5°C abzukühlen. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren umfaßt das Impfen der Lösung mit Kristallen von Sertralin-Hydrochlorid Form V, gefolgt von langsamem Abkühlen auf Raumtemperatur, gefolgt von Filtration und Trocknen. Sertralin-Hydrochlorid Form V kann auch durch Umkristallisieren von Sertralin-Hydrochlorid Form VI (unten beschrieben) aus Wasser hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren zum Umwandeln von Sertralin-Base in Sertralin-Hydrochlorid Form V, wobei Sertralin-Base zu wenigstens einem Lösungsmittel zugegeben und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung hindurchperlen gelassen wird. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Wasser oder Gemische von Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Hexan untereinander oder mit Wasser.
Alternativ wird eine geeignete Menge an Chlorwasserstoffgas in Methanol, Ethanol, Wasser, Isopropylalkohol, Ethylacetat gelöst, oder ein Gemisch davon wird mit der Lösung aus Sertralin-Base vereinigt. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird isoliert, indem das Stattfinden einer Präzipitation bei etwa 0°C bis etwa 60°C erlaubt wird, gefolgt von Filtration und Trocknen. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Hexan, Isopropylalkohol oder ein Gemisch davon. Bei einem weiteren Verfahren wird Sertralin-Base zu einem Lösungsmittel zugegeben, und die resultierende Lösung wird zu einer Salzsäurelösung mit einem pH-Wert von 0-4 zugegeben; bevorzugt beträgt der pH-Wert der Lösung etwa 1.
Alternativ wird Sertralin-Base zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, Wasser, Hexan und Isopropylalkohol oder einem Gemisch davon, zugegeben. Die Lösung wird erhitzt und konzentrierte Salzsäure wird zugegeben. Wasser kann ebenfalls zugegeben werden. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird isoliert, indem das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten wird, gefolgt von Filtration und Trocknen.
Alternativ kann Sertralin-Base mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol oder Ethanol und Wasser, vereinigt werden. Die Lösung wird auf etwa 50-60°C erhitzt, und Wasser wird zugegeben. Das Lösungsmittel wird durch Destillation teilweise entfernt. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird isoliert, indem die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wird, gefolgt von Filtration und Trocknen des Präzipitats.
Alternativ kann Sertralin-Base mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol und einem Gemisch davon, vereinigt werden. Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropylalkohol wird zugegeben, um die Bildung von Sertralin-Hydrochlorid Form V zu induzieren. Sertralin-Hydrochlorid Form V wird isoliert, indem die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird, gefolgt von Filtration und Trocknen des Präzipitats.
Sertralin-Base für die Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch Lösen von Sertralinmandelat in Ethylacetat, gefolgt von Neutralisation des Sertralinmandelats mit wäßrigem Natriumhydroxid, hergestellt werden. Die organische Phase wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von Sertralin-Base als ein Öl. Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Base sind in den US-Patenten Nr. 4,356,518 und 5,248,699 beschrieben.
Das Sertralin-Hydrochlorid Form V, das aus der Ausführung der Erfindung, wie sie hierin beispielhaft beschrieben wird, resultiert, kann anhand seines Pulverröntgenbeugungsmusters charakterisiert werden. 1 zeigt ein repräsentatives Muster von Sertralin-Hydrochlorid Form V. Die beobachteten Hauptpeaks liegen bei etwa 5,2° ± 0,2, 10,4° ± 0,2, 11,0° ± 0,2, 14,3° ± 0,2, 16,5° ± 0,2, 17,3° ± 0,2, 18,4° ± 0,2, 19,1° ± 0,2, 19,7° ± 0,2, 20,9° ± 0,2, 22,0° ± 0,2, 23,2° ± 0,2, 23,6° ± 0,2, 25,5° ± 0,2, 26,0° ± 0,2 und 29,1 ° ± 0,2 Grad 2-Theta.
Drei Experimente wurden durchgeführt, um das in dem US-Patent Nr. 5,248,699 beschriebene Verfahren zur Herstellung von Form V mittels Sublimation zu wiederholen. Zwei Expermente wurden mittels Sublimation einer Probe von Form I unter Vakuum von 30 mm Hg und bei einer Temperatur zwischen 170-190°C durchgeführt. Ein drittes Experiment wurde mittels Sublimation einer Probe von Form I unter Hochvakuum (13,33 Pa (0,1 mm Hg)) und bei einer Temperatur zwischen 180-195°C durchgeführt.
Die drei durch Sublimation hergestellten Proben von Sertralin-Hydrochlorid wurden mittels Pulverröntgenbeugung analysiert. In allen Fällen wurde das typische breite merkmalsfreie Muster ohne scharte Peaks, die für amorphe Materialien typisch sind, erhalten. 2 zeigt ein solches Muster.
Schließlich konnte Sertralin-Hydrochlorid gemäß dem in dem US-Patent Nr. 5,248,699 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Form V durch Sublimation von Form Inicht erhalten werden.
Das IR-Spektrum von Sertralin-Hydrochlorid Form V, das gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt wurde, ist durch die folgenden Banden gekennzeichnet: 773 cm^–1, 822 cm^–1, 1012 cm^–1, 1032 cm^–1, 1054 cm^–1, 1133 cm^–1, 1328 cm^–1, 1562 cm^–1 und 1590 cm^–1, wie es in 4 gezeigt ist.
Das Sertralin-Hydrochlorid Form V des vorliegenden Verfahrens ist beispielsweise weiterhin durch die DSC-Thermogrammdaten gekennzeichnet, wie sie in 3 gezeigt sind. Das DSC-Thermogramm ist gekennzeichnet durch ein kleines endothermes Maximum (~3 Joule pro Gramm) bei etwa 210°C, von dem angenommen wird, daß es sich um eine Fest-Fest-Phasenumwandlung zu Form III handelt (auf Basis von Beobachtungen unter einem Heiztischmikroskop), und einem Schmelzpeak von Form III bei 251°C.
Form VI
Sertralin-Hydrochlorid Form VI ist eine solvatisierte Kristallform von Sertralin-Hydrochlorid. In der vorliegenden Erfindung kann Sertralin-Hydrochlorid Form VI ein Ethanolat sein, wobei Ethanol in die Kristallstruktur von Form VI aufgenommen ist. Alternativ kann Sertralin-Hydrochlorid Form VI ein Methanolat sein, wobei Methanol in die Kristallstruktur von Sertralin-Hydrochlorid Form VI aufgenommen ist. Alle Solvate von Sertralin-Hydrochlorid Form VI haben identische Pulverröntgenbeugungsmuster. Wenn auf Sertralin-Hydrochlorid Form VI Bezug genommen wird, sind daher notwendigerweise alle Solvate von Sertralin-Hydrochlorid Form VI, wie Ethanolate von Sertralin-Hydrochlorid Form VI und Methanolate von Sertralin-Hydrochlorid Form VI, eingeschlossen.
Um die neue kristalline Form von Sertralin-Hydrochlorid Form VI zu bilden, wird Sertralin-Base zu absolutem Ethanol oder Methanol zugegeben. Dann wird Chlorwasserstoffgas durch die Lösung hindurchperlen gelassen. Sertralin-Hydrochlorid Form VI wird isoliert, indem eine Präzipitati on ablaufen gelassen wird, gefolgt von Filtration. Das DSC-Thermogramm von Form VI, die aus Ethanol kristallisiert wurde, zeigt einen Desolvatationspeak bei 95°C (siehe 5) und verliert 11,2% an Gewicht (gemessen durch TGA); Form VI, die aus Methanol kristallisiert wurde, verliert bei Desolvatation 8,3% an Gewicht (gemessen durch TGA); Form VI, die aus Ethanol kristallisiert wurde, ist ein Ethanolat und insbesondere ein Monoethanolat. Form VI, die aus Methanol kristallisiert wurde, ist ein Methanolat und insbesondere ein Monomethanolat.
Das Trocknen des präzipitierten Sertralin-Hydrochlorids Form VI bei 50-60°C über Nacht liefert Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die polymorphe Formen von Sertralin-Hydrochlorid enthalten
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann gemäß den hierin offenbarten neuen Verfahren hergestelltes Sertralin-Hydrochlorid Form V als pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die insbesondere für die Behandlung von Depression, Zwangsneurose und Panikstörung geeignet sind. Solche Zusammensetzungen umfassen eine der neuen kristallinen Formen von Sertralin-Hydrochlorid mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Bindemitteln, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind.
Beispielsweise können diese Zusammensetzungen als Medikamente für die orale, parenterale, rektale, transdermale, bukkale oder nasale Verabreichung hergestellt werden. Geeignete Formen für die orale Verabreichung umfassen Tabletten, komprimierte oder beschichtete Pillen, Dragees, Duftsäckchen, harte oder Gelatinekapseln, sublinguale Tabletten, Sirupe und Suspensionen. Geeignete Formen für die parenterale Verabreichung umfassen eine wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung oder Emulsion, während für die rektale Verabreichung geeignete Formen Suppositorien mit hydrophilem oder hydrophobem Vehikel umfassen. Für die topische Verabreichung stellt die vorliegende Erfindung geeignete transdermale Verabreichungssysteme bereit, die im Stand der Technik bekannt sind, und für die nasale Verabreichung werden geeignete Aerosol-Verabreichungssysteme bereitgestellt, die im Stand der Technik bekannt sind.
Experimentelles
Die Pulverröntgenbeugungsmuster wurden durch im Stand der Technik bekannte Verfahren unter Verwendung eines Philips Röntgenpulverdiffraktometers, Goniometer Modell 1050/70, bei einer Abtastgeschwindigkeit von 2° pro Minute mit einer Cu-Strahlung von λ = 1,5418 Å erhalten.
Die Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramme wurden durch im Stand der Technik bekannte Verfahren unter Verwendung eines DSC Mettler 821 Star° erhalten. Das Gewicht der Proben betrug weniger als 5 mg. Der Temperaturbereich der Abtastungen betrug 30°C bis 300°C bei einer Geschwindigkeit von 10°C/Min. Die Proben wurden mit Stickstoffgas bei einer Fließgeschwindigkeit von 40 ml/min gespült. Es wurden standardmäßige 40 μl Aluminiumtiegel mit Deckeln mit drei kleinen Löchern verwendet.
Die Infrarotspektren wurden durch im Stand der Technik bekannte Verfahren unter Verwendung eines Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 Spektrometers erhalten. Die Proben wurden in Nujol-Suspensionen analysiert. Spektren wurden bei einer Auflösung von 4 cm^–1 und jeweils 16 Abtastungen erhalten.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun in den folgenden Beispielen weiter ausgeführt. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht als hierauf beschränkt angesehen werden. Für einen herkömmlichen Fachmann auf dem Gebiet ist es offensichtlich, wie die beispielhaften Präparationen variiert werden müssen, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen.
Beispiel 1
Herstellung von Sertralin-Base
Sertralinmandelat (5 g) wurde bei Raumtemperatur mit 50 ml Ethylacetat gerührt. Wäßriges Natriumhydroxid wurde tropfenweise zugegeben, bis das Sertralinmandelat vollständig neutralisiert war. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was Sertralin-Base als ein Öl (3,2 g) lieferte.
Beisgiel 2
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form VI und Form V
Sertralin-Base (25 g) wurde in Methanol (125 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff angesäuert, bis ein pH-Wert von 1,5 erreicht wurde. (Präzipitation trat während des Ansäuerns auf.) Die Temperatur stieg auf etwa 40°C. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für etwa 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde unter Erhalt von Sertralin-Hydrochlorid-Methanolat Form VI mittels Filtration abgetrennt. Das Trocknen des Produkts über Nacht ergab Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Beispiel 3
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form VI und Form V
Sertralin-Base (3,2 g) wurde in absolutem Ethanol (32 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und dann wurde Chlorwasserstoffgas hindurchperlen gelassen, bis ein pN-Wert von 0,5 erreicht wurde. Die Temperatur stieg auf 40°C. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für etwa 16 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und mit Ethanol (3 × 2 ml) gewaschen. 5 zeigt das Röntgenbeugungsmuster des so erhaltenen Produkts (Sertralin-Hydrochlorid Form VI). Das Trocknen dieses Produkts über Nacht bei 50-60°C lieferte 2,95 g (82%) Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Beispiel 4
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Sertralin-Base (3 g) wurde in absolutem Ethanol (15 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol wurde tropfenweise zugegeben, um einen pH-Wert von 1,3 zu erreichen. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und über Nacht bei 50-60°C getrocknet, was 2,75 g (81,8%)Sertralin-Hydrochlorid Form V lieferte.
Beispiel 5
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Sertralin-Base (3 g) wurde in absolutem Ethanol (15,5 ml) bei Raumtemperatur gelöst, und dann wurde die Lösung auf etwa 0°C abgekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde hindurchperlen gelassen, bis ein pH-Wert von 0,5 erreicht wurde. Die Temperatur stieg auf etwa 7°C. Es fand eine Präzipitation statt, und die Aufschlämmung wurde bei etwa 10°C für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration isoliert, mit Ethanol gewaschen und bei etwa 50°C getrocknet. Das getrocknete Material (2,87 g, Ausbeute 82,7%) war Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Beispiel 6
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Sertralin-Base (3 g) wurde mit 35 ml Wasser gerührt. Die Aufschlämmung wurde bei –70°C erhitzt, und während diese Temperatur gehalten wurde, wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 1 erreicht wurde. Während der Ansäuerung wurde eine nahezu vollständige Auflösung beobachtet, gefolgt von Präzipitation. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50-60°C getrocknet, was 3,23 g (96%) Sertralin-Hydrochlorid Form V lieferte.
Beispiel 7
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Sertralin-Base (3 g) wurde in 10 ml absolutem Ethanol bei 40°C gelöst. Die Lösung wurde auf 50-60°C erhitzt, und konzentrierte 32%-ige Salzsäure (1,2 ml) wurde zugegeben, bis ein pH-Wert von ~1,3 erreicht wurde. Wasser (12 ml) wurde zugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und auf natürliche Weise auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde mittels Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50-60°C getrocknet, was 3,18 g (94,65%) Sertralin-Hydrochlorid Form V lieferte.
Beispiel 8
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Sertralin-Base (3,7 g) wurde in 18,5 ml absolutem Ethanol gelöst, und die Lösung wurde auf 60°C erhitzt. Chlorwasserstoffgas wurde durch die Ethanollösung hindurchperlen gelassen, bis ein pH-Wert von ~0,5 erreicht wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Der nach Filtration, Waschen mit Ethanol und Trocknen bei 50°C erhaltene Feststoff war Sertralin-Hydrochlorid Form V (3,16 g, Ausbeute 76%).
Beispiel 9
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Freie Sertralin-Base wurde in absolutem Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Es fand eine Präzipitation statt, und die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet unter Erhalt von Sertralin-Hydrochlorid Form V.
Beispiel 10
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Freie Sertralin-Base (13,3 g) wurde in absolutem Ethanol (60 ml) gelöst und bei 35°C für eine Stunde tropfenweise zu Ethanol (20 ml), welcher Chlorwasserstoffgas (17,5 g) enthielt, zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff filtriert, mit Ethanol gewaschen und bei etwa 80°C getrocknet unter Erhalt von Sertralin-Hydrochlorid Form V (12,9 g, Ausbeute 87%).
Beispiel 11
Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V
Wasserfreies Sertralin-Hydrochlorid (2 g) wurde mit 14 ml Ethanol gerührt. und auf Rückflußtemperatur erhitzt unter Erhalt einer klaren Lösung. Die Lösung wurde mit Sertralin-Hydrochlorid Form V geimpft und auf natürliche Weise auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei etwa 50°C wurde eine massive Präzipitation beobachtet. Die Aufschlämmung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol (3 ml) gewaschen und über Nacht bei 50-60°C getrocknet, was 1,71 g (85,5%) Sertralin-Hydrochlorid Form V lieferte.
Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung zusätzlicher Experimente, die im allgemeinen unter Befolgung der oben beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden. TABELLE 1 – Herstellung von Sertralin-HCl Form V Sertralin-Bbase als Ausgangsmaterial
PXRD = Pulverröntgenbeugung

Claims

Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Hydrochlorid Form V mit den Stufen, in denen man (a) Sertralin-Base in einem Lösungsmittel löst oder suspendiert, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methanol, Ethanol, Wasser, Isopropylalkohol, Hexan und Toluol und Gemischen davon, (b) Chlorwasserstoff oder Salzsäure hinzufügt, um den pH-Wert der Lösung oder Suspension zu erniedrigen, und (c) Sertralin-Hydrochlorid Form V isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pH-Wert der Lösung oder Suspension von Sertralin-Base und Chlorwasserstoff 0 bis 4 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Methanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Hexan und Isopropylalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Ethanol und Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Ethanol und Isopropylalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus Methanol und Isopropylalkohol ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge von Sertralin-Hydrochlorid Form V und einen pharmazeutisch verträgli chen Träger umfaßt, wobei das Verfahren das Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche umfaßt.