DE69928383T2

DE69928383T2 - Gerät zur steuerung der generierung elektrischer felder

Info

Publication number: DE69928383T2
Application number: DE69928383T
Authority: DE
Inventors: Bertil Persson; Bernt BÖHMER; Bo Thorvinger
Original assignee: ADITUS Medical AB
Current assignee: ADITUS Medical AB
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2019-03-31
Also published as: EP1067985A1; EP1067985B1; SE9801139D0; SE513814C2; JP2002511320A; AU3633899A; AU741329B2; ATE309839T1; CA2325476A1; SE9801139L; DE69928383D1; US20070118069A1; US20060015147A1; WO1999052589A1; US20120029508A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Erzeugen von Impulsen elektrischer Felder in einem beschränkten Bereich eines Menschen oder eines Tiers gemäß dem Oberbegriff des beigefügten unabhängigen Anspruchs.
Die Therapieformen, die in der modernen ärztlichen Betreuung routinemäßig zur Tumortherapie verwendet werden, sind Beispiele für Behandlungstypen, bei denen das Ergebnis dieser Behandlung unbefriedigend ist. Zum Beispiel werden in der Tumortherapie häufig erfolglose Versuche unternommen, eine lokale Tumorsteuerung zu erreichen, was die Ursache der Sterblichkeit von etwa 30 % der Krebspatienten ist. Somit ist es wichtig, eine neue und verbesserte Technik zur lokalen und örtlichen Tumorbehandlung zu entwickeln.
In der heutigen ärztlichen Betreuung sind die Operation, die Chemotherapie und die Strahlungstherapie, die auch als Strahlungsbehandlung bekannt ist, oder Kombinationen davon die am häufigsten verwendeten Verfahren zur Behandlung von bösartigen Tumoren. Etwa jeder zweite Patient, der an einem infiltrativ wachsenden Krebs leidet, wird mit Strahlungstherapie behandelt, wobei aber nur annähernd die Hälfte der Patienten geheilt werden. Dieser Misserfolg ist einerseits die Ursache für das Vorhandensein einer ausgedehnten Erkrankung (der distalen Metastasierung) oder von Rückfällen (der Rückkehr von Tumoren in dem behandelten Bereich) und liegt andererseits daran, dass bestimmte Tumorarten resistent gegen Strahlungsbehandlung oder Chemotherapie sind.
Es wurden mit unterschiedlichem Erfolg Versuche unternommen, die Wirksamkeit der Strahlungstherapie beim Sterilisieren von Tumoren zu verstärken und zu verbessern. Zum Beispiel wurden anspruchsvollere Strahlungstherapietechniken wie etwa die stereotaktische Behandlung, eine "konforme Strahlungsbehandlung" mit geänderter Teilung oder zusätzliche Pharmazeutika verwendet, um die Strahlungsempfindlichkeit der Tumoren zu erhöhen.
Außerdem wird Wärme als eine fördernde ionisierende Strahlung verwendet, die für bestimmte Tumorformen die Anzahl vollständiger Besserungen um einen Faktor bis zu zwei erhöhen kann.
Außerdem ist in bestimmten rein medizinisch behandelten Erkrankungen in lokalen Organen das Ergebnis der Behandlung gelegentlich unzureichend. Offensichtlich gibt es außer den Wünschen, die hinsichtlich verbesserter Behandlungstechniken z. B. von Tumoren bestehen, nicht nur Wünsche, sondern auch Notwendigkeiten für eine effizientere Technik zur Behandlung bestimmter weiterer Erkrankungen. Zum Beispiel ist es bei der lokalen Behandlung lokaler Organe oder Tumoren ein großer Vorteil, wenn es bei jedem Behandlungsereignis möglich ist, die Intensität der Behandlung so anzupassen, dass sie dem Status des Gewebes in dem lokalen Gebiet oder in dem behandelten Organ genügt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden eine Reihe kurzer Hochspannungsimpulse verwendet, um in dem lokalen Gebiet oder in dem Organ, das behandelt werden soll, elektrische Felder zu erzeugen. In der Fortsetzung dieser Beschreibung wird gelegentlich auch der Ausdruck Hochspannungs-Impulstherapie, gelegentlich als HVIT abgekürzt, verwendet.
Die Behandlung mit elektrischen Feldern realisiert eine Durchlochung der Zellmembranen, die dadurch den Durchgang von Substanzen (z. B. zytostatischem oder genetischem Material) ermöglichen, das dem Körper zugeführt wird. Die Behandlung umfasst den erhöhten Zustrom therapeutischer Substanzen, wodurch die Wirkungen der Chemotherapie verstärkt werden. Darüber hinaus realisiert der Abfluss spezifischer Substanzen z. B aus Tumorzellen häufig eine Stimulation des Immunsystems. Im totalen dielektrischen Kollaps wird häufig das Ergebnis erzielt, dass die Zellen direkt durch die durch die Hochspannungsimpulse erzeugten elektrischen Felder sterilisiert werden. In klinischen Experimenten hat sich das Verfahren gemeinsam mit Zytostatika (Bleomycin) z. B. zur Behandlung eines Melanoms und von Tumoren im Nacken, im Kopf, in der Leber, in der Bauchspeicheldrüse und in den Lungen als wirksam erwiesen.
Das Behandlungsergebnis in der HVIT wird durch die Anzahl und Dauer der Hochspannungsimpulse, denen das Gewebe ausgesetzt wird, und dadurch, wie hohe elektrische Felder die eingeprägten Impulse in dem Gewebe erzeugen, sowie durch die Form oder Frequenz, die die Impulse besitzen, bestimmt. Um eine wirksame und zuverlässige Behandlung zu erzielen, muss es möglich sein, alle diese physikalischen Parameter zu steuern. Biologische Eigenschaften, die das Behandlungsergebnis beeinflussen, sind u. a. die elektrische Leitfähigkeit des Gewebes, seine dielektrischen Eigenschaften, die Zellengrößen und die Strukturen der Zellmembranen. All diese Eigenschaften unterscheiden sich zwischen verschiedenen Geweben. Um eine optimale Behandlungswirkung zu erzielen, ist es somit notwendig zu messen, wie sich die elektrischen Eigenschaften des Gewebes zwischen jedem Hochspannungsimpuls oder zwischen den Impulsfolgen ändern, d. h. festzusetzen, wann die Zellen ausreichend durchlocht sind.
In der zuvor verwendeten HVIT war es nicht möglich zu überwachen, wann das Gewebe ausreichend durchlocht war, d. h., wann die Behandlung abgeschlossen war, was damit verbunden war, dass das Gewebe gelegentlich unterbehandelt und gelegentlich überbehandelt wurde. Dies umfasste einen Unsicherheitsgrad in Bezug auf das Behandlungsergebnis. Eine typische HVIT-Behandlung gemäß Techniken des Standes der Technik war damit verbunden, dass über dem zur Behandlung vorgesehenen Gewebe ein Applikator angeordnet wurde. Der Hochspannungsgenerator wurde z. B. so eingestellt, dass die ausgehende Spannung einem Feld von etwa 1300 V/cm in dem Zielvolumen entsprach. Die Behandlung wurde mit einer festen Anzahl von Impulsen fertig gestellt, von der bekannt war, dass sie normalerweise das gewünschte Ergebnis lieferte. Die Schwäche in dieser Prozedur war einerseits, dass die Größe des elektrischen Felds, das der Generator tatsächlich in dem Gewebe des Zielvolumens erzeugte, unbekannt war, und andererseits, dass es unmöglich war zu beurteilen, wann die Behandlung ausreichend war.
Vorrichtungen gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 sind in den Dokumenten US-A-5 370 645 und US-A-5 300 068 offenbart.
Die vorliegende Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Sie bezieht sich auf eine Vorrichtung, die mechanische Einrichtungen enthält, um ein Gewebe in einem beschränkten Gebiet oder ein Organ in einer Person oder in einem Tier für einen oder mehrere Impulse einem elektrischen Feld mit einer Feldstärke, Konfiguration, Dauer und Frequenz auszusetzen, die für das relevante Behandlungsereignis einstellbar sind. Der Ausdruck "Dauer" bezieht sich sowohl auf die Länge der Impulse als auch auf die Anzahl der Impulse, während sich der Ausdruck "Frequenz" sowohl darauf bezieht, wie häufig die Impulse wiederholt werden, als auch auf die Frequenz, mit der sich das Feld während eines laufenden Impulses ändert.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine Technik, die mit einer wesentlichen Verbesserung der Wirksamkeit der Operation, der Chemotherapie und der Strahlungstherapie verbunden ist. Außerdem ist die Technik in der modernen Molekularmedizin anwendbar, wo Substanzen und genetische DNA-Sequenzen, die in Gewebezellen eingeführt werden sollen, individuell angepasst werden.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den beigefügten Unteransprüchen offenbart.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Folgenden ausführlicher anhand einer Anzahl von Figuren beschrieben, in denen:
1 ein Blockschaltplan einer Grundvorrichtung zum Anlegen elektrischer Felder in einem beschränkten Bereich einer Person oder eines Tiers ist;
2 ein Blockschaltplan einer Grundvorrichtung zum Anlegen elektrischer Felder und/oder ionisierender Strahlung in einem beschränkten Bereich eines Menschen oder eines Tiers ist;
3 ein Blockschaltplan einer Ausführungsform einer Kombination von Einrichtungen zum Erzeugen elektrischer Felder in einem beschränkten Bereich eines Menschen oder eines Tiers ist;
4a–d Ausführungsformen von Elektrodenapplikatoren zur äußeren Behandlung von Gewebe sind;
5 eine Ausführungsform eines Elektrodenapplikators zur intraoperativen Behandlung z. B. von Tumoren und von oberflächlichen Tumorknoten zeigt;
6a–d Ausführungsformen von Elektroden und Elektrodenapplikatoren zeigen, die zur interstitiellen Behandlung von Gewebe konstruiert sind;
7a–c Ausführungsformen von Elektroden und Elektrodenapplikatoren zeigen, die z. B. zur Behandlung von Tumoren in Körperhohlräumen und in Organen, die über große Gefäße zugänglich sind; zeigen;
8 Ausführungsformen von Elektroden zeigt, in denen diese zur Kombinationsbehandlung mit tumorhemmenden Pharmazeutika angeordnet sind;
9a–e Beispiele von Konfigurationen von an die Elektroden angelegten Spannungsimpulsen zeigen;
10 ein vereinfachter Blockschaltplan einer Ausführungsform der Vorrichtung ist;
11a ein Modell der Grundstruktur von lebendem Gewebe ist;
11b ein elektrisches Prinzipschaltbild der elektrischen Struktur von lebendem Gewebe ist; und
12 ein elektrisches Modell eines mit lebendem Gewebe verbundenen Impulsgenerators ist.
1 zeigt in einem Blockschaltplan die Grundkonstruktion eines Hochspannungsgenerators 1, von Elektroden 6, 15, 16, 24 und einer Registrierungs- und Umsetzeinrichtung 10, z. B. eines Computers oder eines Mikroprozessors 10, wobei diese Einrichtungen alle in der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten sind. Ohne dass eine Einschränkung beabsichtigt ist, wird für die Registrierungs- und Umsetzeinrichtung im Folgenden auch das Wort Computer verwendet. Zwischen dem Hochspannungsgenerator 1 und den Elektroden 6, 15, 16, 24 sind eine oder mehrere Signalverbindungen 32 und elektrische Leiter 33 angeordnet. Zwischen dem Computer 10 und dem Hochspannungsgenerator 1 und zwischen dem Computer und den Elektroden 6, 15, 16, 24 sind eine oder mehrere Signalverbindungen 32 vorgesehen. Obgleich die Signalverbindungen 32 in der Figur in der Weise gezeigt sind, dass sie den Computer und die Elektroden direkt verbinden, enthält die Vorrichtung an sich offensichtlich auch Einrichtungen wie etwa Schalter 3, einen Verteiler 4, einen Elektrodenapplikator 5 usw. zum Steuern der Spannungseinprägung der Elektroden usw., die in der weiteren Beschreibung dieser Anmeldung beschrieben sind.
2 zeigt eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, in der mit dem Computer über Signalverbindungen 32 ein Strahlungssender 34 verbunden ist. In bestimmten Ausführungsformen ist der Strahlungssender mechanisch mit dem Hochspannungsgenerator zusammengeschaltet, während er in anderen Ausführungsformen nur eine Signalverbindung mit der Kombination der in 1 veranschaulichten Einrichtungen besitzt.
3 zeigt schematisch eine Ausführungsform einer Kombination von Einrichtungen zum Erzeugen elektrischer Felder gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Figur zeigt Blöcke für einen Hochspannungsgenerator 1, für eine Kondensatorbatterie 2, für einen Schalter 3, für einen Verteiler 4 zum Verteilen der Hochspannungsimpulse, die bei Entladung der Kondensatorbatterie 2 über den Schalter 3 erzeugt werden, an einen Elektrodenapplikator 5 und an Elektroden 6, die dazu bestimmt sind, in dem oder angrenzend an das Gewebegebiet 7 oder Organ 7 eines Patienten angeordnet zu werden, der sich der Behandlung unterzieht. Der Hochspannungsgenerator 1, die Kondensatorbatterie 2, der Schalter 3 und der Verteiler 4 sind mittels elektrischer Leiter 33 miteinander in Reihe geschaltet. Zwischen dem Verteiler 4 und dem Elektrodenapplikator 5 sind wenigstens ein elektrischer Leiter 33 und wenigstens eine Signalverbindung 32 vorgesehen. Über die Signalverbindungen 32 steuert der Verteiler 4 die Spannungseinprägung der Elektroden des Elektrodenapplikators, über den die elektrischen Leiter 33 mit dem Verteiler 4 und über den elektrischen Leiter 33 mit dem Schalter 3 zusammengeschaltet sind. In einer alternativen Ausführungsform ist jede Elektrode 6 mittels eines elektrischen Leiters 33 mit dem Schalter 3 elektrisch verbunden.
In der Regel prägt der Verteiler 4 oder ein Elektrodenapplikator nur an zwei Elektroden 6 zu einem Zeitpunkt Spannung ein, während die anderen Elektroden das Potential annehmen können, das dadurch bestimmt ist, dass die Elektrode in dem Behandlungsgebiet angeordnet ist. Der Begriff Spannungseinprägung enthält in diesem Kontext außerdem die Tatsache, dass eine oder mehrere Elektroden geerdet sind (das Potential null haben). Der Schalter 4 und/oder der Elektrodenapplikator 5 sind so angeordnet, dass sie auf Wunsch die paarweise Spannungseinprägung aller Elektroden ermöglichen, die in dem Behandlungsgebiet angeordnet sind. Für den Fachmann auf dem Gebiet ist offensichtlich, dass die Einrichtungen in bestimmten Ausführungsformen vorgesehen sind, um bei der Spannungseinprägung mehreren Elektroden ein im Wesentlichen übereinstimmendes (das gleiche) Potential zuzuordnen.
Alle Einheiten sind über Signalverbindungen 32, die in bestimmten Ausführungsformen vollständig oder teilweise drahtlos sind, mit einer Registrierungs- und Umsetzeinrichtung 10 mit einem Bildschirm 10a verbunden. Im Folgenden werden für die Registrierungs- und Umsetzeinrichtung die Bezeichnungen Steuer- und Umsetzeinheit 10 oder Computer 10 verwendet. Der Computer 10 bildet eine Steuer- und Überwachungseinrichtung für die Funktion der Vorrichtung.
Der Ausdruck Elektrodenapplikator 5 bezieht sich auf ein Halteelement für die Elektroden 6, das so konstruiert ist, dass es das richtige Anlegen der Elektroden an das oder in dem Behandlungsgebiet ermöglicht.
Der Computer ist in der Regel so eingestellt, dass die Hochspannungsimpulse die folgenden Daten enthalten:

Wiederholfrequenz etwa 0,1–10000 pro Sekunde

Amplitude etwa 50–6000 V

Impulslänge etwa 0,1–200 ms

Anzahl der Impulse 1–2000 pro Behandlung.
Die Impulse werden vor, während oder sofort nach der Strahlungsbehandlung angelegt. Beispiele einer verwendeten Impulskonfiguration sind ein Rechteckimpuls mit einer Impulslänge von 0,1–2 ms oder ein exponentiell abfallen der Impuls mit einer Zeitkonstanten RC etwa gleich 0,1–2 ms. Allgemein werden bei großen Amplituden der Spannung kürzere Impulslängen ausgewählt und umgekehrt.
Der Hochspannungsgenerator 1 ist in der Regel so beschaffen, dass er eine modulierte Wechselspannung mit einer Frequenz in einem Bereich von 40 Hz–2 MHz und in der Regel in einem Bereich von 40 Hz–100 kHz emittiert. In jenen Ausführungsformen, in denen der Hochspannungsgenerator so beschaffen ist, dass er eine Wechselspannung mit hoher Frequenz emittiert, wird anstelle einer Kondensatorbatterie und eines Schalters ein Modulator verwendet, um kurze modulierte Hochfrequenzimpulse mit einer Impulslänge im Bereich von etwa 0,1–200 ms zu erzeugen.
Wie aus der in 3 veranschaulichten Ausführungsform hervorgeht, enthält die Vorrichtung außerdem allgemeine Sensoren 8, die dafür bestimmt sind, an den Patienten in dem Behandlungsgebiet angelegt zu werden. Die Sensoren sind über eine Detektorschnittstelle 9 mit der Registrierungs- und Umsetzeinrichtung 10 verbunden. Beim Anlegen des Behandlungsimpulses wird in dem Sensor 8 ein Signal erzeugt, das über die Schnittstelle 9 an den Computer 10 übertragen und in ihm registriert wird. Der Computer berechnet aus den gemessenen Signalen das durch die Impulse induzierte elektrische Feld und die elektromotorische Kraft in verschiedenen Teilen des Behandlungsgebiets 7. Diese Signale sind damit verbunden, dass der Computer 10 Signale an den Hochspannungsgenerator/an die Kondensatorbatterie emittiert (Rückkopplung), um die Amplitude der erzeugten Impulse so einzustellen, dass in dem Behandlungsgebiet das vorgegebene Feld erzielt wird. Diese Überwachung und Einstellung findet während des Anlegens der Impulse ständig statt.
Die 4a–d zeigen Ausführungsformen der Elektrodenapplikatoren 5 zur äußeren Behandlung eines Patienten, wobei die Elektroden 6 in einem beschränkten Gebiet an dem Patienten und in verschiedenen Konfigurationen um das Gewebegebiet 7, z. B. einen Tumor 7, der behandelt werden soll, angelegt sind. Die 4a und 4b zeigen, wie durch kreuzweises Anlegen der elektrischen Hochspannungsimpulse an verschiedene Kombinationen von zwei Elektroden 6 das wie in der Figur durch die Kraftlinien des elektrischen Felds gekennzeichnete Ergebnis erzielt wird, dass das elektrische Feld durch alle Teile des Gewebegebiets 7 geht.
Die 4c–d zeigen, wie Elektroden mit Stützoberflächen verschiedener Größen konstruiert sind, damit die Feldlinien auf das gewünschte Behandlungsgebiet fokussiert werden. Zum Beispiel haben die elektrischen Hochspannungsimpulse zu Beginn der Behandlung eine Spannung, die in Übereinstimmung mit dem Abstand zwischen den Elektroden eingestellt wird. Daraufhin wird die Spannung in Übereinstimmung mit der folgenden Beziehung eingestellt:
Spannung = (Konstante) × (der Abstand zwischen den paarweisen Elektroden). Der Wert der Konstante wird in Reaktion auf den Gewebetyp geändert und in der Regel mit Werten zwischen etwa 500–3000 V/cm ausgewählt.
Nachdem die Behandlung begonnen hat, regeln die Steuereinheit und die Impedanzmesseinheit, die im Folgenden beschrieben werden, die Ausgangsspannung des Impulsreglers auf Werte, die bedingen, dass das gewünschte elektrische Feld durch das Gewebe geht.
5 zeigt eine Ausführungsform eines Elektrodenapplikators 5 zur intraoperativen Behandlung und z. B. zur Behandlung oberflächlicher Tumorknoten 7. Der Elektrodenapplikator besitzt eine scherenartige Konstruktion und umfasst zwei Schenkel 12 aus einem elektrisch isolierenden Material (z. B. Teflon), die in einem Achszapfen 11 miteinander verbunden sind. Die Schenkel sind mit einem Griffverschluss 13 versehen. An einem Ende jedes Schenkels 12 sind die Schenkel mit Fingergriffen versehen, während sie an den anderen Enden mit Elektroden 6 versehen sind, die um die Tumorknoten 7 greifen. Die Griffverschlüsse 13 fixieren die Schenkel 12 in der eingestellten Stellung. Die Spannung der elektrischen Hochspannungsimpulse wird mit Hilfe eines Abstandssensors 14, der in den Elektrodenapplikator eingebaut und mit dem Computer 10 verbunden ist, in Reaktion auf die Größe des Tumors 7 eingestellt. Die Spannung wird zu Beginn der Behandlung z. B. gemäß der folgenden Beziehung eingestellt:
Spannung = (Konstante) × (der Abstand zwischen den paarweisen Elektroden). Der Wert der Konstante wird an den Tumortyp angepasst und in der Regel in einem Bereich von etwa 500–3000 V/cm ausgewählt.
Nachdem die Behandlung begonnen hat, regulieren die Steuereinheit und die Impedanzmesseinheit, die im Folgenden beschrieben werden, die Ausgangsspannung des Impulsgenerators auf Werte, die bedingen, dass die gesuchte elektrische Feldkraft durch das Gewebe geht.
Die 6a–d zeigen Ausführungsformen von Elektroden 15, 16 und eines Spannelements 18 für die Elektroden, wobei die Elektroden und das Spannelement zur Verwendung für die interstitielle Behandlung sowohl oberflächlichen als auch tiefen Gewebes geeignet sind. 6a zeigt die Elektroden 15, 16 in zwei verschiedenen Ausführungsformen, d. h. in einer Ausführungsform, in der die Elektroden 15 nadelförmig sind, und in einer Ausführungsform, in der die Elektroden 16 stilettförmig sind. Jede der Elektroden 15, 16 ist in einem Abschnitt 31 am meisten proximal ihres einen Endes mit einem elektrischen Leiter 33 zur Verbindung mit dem Hochspannungsgenerator 1 versehen. Der oben erwähnte Abschnitt ist mit einer elektrisch isolierenden Schicht 17 oder mit einer elektrisch isolierenden Hülse 17 versehen, in die die Elektrode eingeführt ist.
Die Elektroden werden entweder direkt freihändig oder mit Hilfe eines mit einem Loch versehenen Elektrodenapplikators (Spannelements) 18 in verschiedenen Konfigurationen in und um das zu behandelnde Gewebe 7 oder Organ 7 angelegt. Der Elektrodenapplikator ist in der Regel so konstruiert, dass er von den Elektroden 15, 16 entfernt wird, wenn diese an den Patienten angelegt worden sind. Dadurch ist es möglich zuzulassen, dass die Elektroden in dem Patienten an der richtigen Stelle bleiben, um in mehreren aufeinander folgenden Behandlungsereignissen verwendet zu werden. Alternativ wird der Elektrodenapplikator zusammen mit den Elektroden 15, 16 nach jeder Behandlung entfernt. Außerdem gibt es bei der interstitiellen Behandlung Elektroden mit Oberflächen verschiedener Größen, um die Ausdehnung der elektrischen Felder zu steuern.
Jene Teile der Elektroden 15, 16, die dazu bestimmt sind, in den Patienten eingeführt zu werden, um die zu behandelnde Ausdehnung des Gewebes 7 zu bedecken, sind z. B. aus rostfreiem Stahl mit einer Qualität, die mit der für Injektionsspritzen verwendeten übereinstimmt oder ihr entspricht, hergestellt oder aus einem anderen gewebefreundlichen Metall wie etwa aus einem Edelmetall, z. B. Gold oder Platin, hergestellt oder mit ihm oberflächenbeschichtet. Der verbleibende Abschnitt der Elektroden bildet einen isolierten Abschnitt 17 mit Eingangsleitern 33 für die Hochspannungsimpulse. Bei Verwendung flexibler Eingangsleiter wird die Elektrode in einer großen Kanüle 19 angeordnet, die nach Anlegen der Elektrode in den Patienten zurückgezogen wird, während die Elektroden in dem Gewebe an der richtigen Stelle bleiben.
In bestimmten Ausführungsformen bestehen die Elektroden aus radioaktivem Metall (z. B. Iridium-192, Kobalt-60) oder sind mit radioaktiven Substanzen (z. B. Jod-125) beschichtet. In weiteren Ausführungsformen sind sie als Röhren 20 aus einer Inertlegierung konstruiert, die mit radioaktivem Material (z. B. ¹⁹²IR, ¹³⁷Cs, ²²⁶Ra) geladen werden, was vorteilhaft unter Verwendung einer so genannten Nachladeeinrichtung 22 stattfindet. Die Impulse haben eine Spannung, die zu Beginn der Behandlung z. B. durch den Abstand zwischen den Elektroden bestimmt ist. Daraufhin wird die Spannung gemäß der folgenden Beziehung eingestellt:
Spannung = (Konstante) × (der Abstand zwischen paarweisen Elektroden). Der Wert der Konstante wird in Übereinstimmung mit dem Tumortyp ausgewählt und in der Regel im Bereich von etwa 500–3000 V/cm ausgewählt.
Wenn die Behandlung begonnen hat, regulieren die Steuereinheit und die im Folgenden beschriebene Impedanzmesseinheit die Ausgangsspannung des Impulsgenerators auf Werte, die bedingen, dass die gesuchte elektrische Feldkraft durch das Gewebe geht.
In jenen Anwendungen, wo die Behandlung mit elektrischen Feldern mit der Strahlungsbehandlung aus einer Strahlungsquelle kombiniert wird, die sich außerhalb des Behandlungsgebiets befindet, werden den Elektroden in dem Behandlungsgebiet vor, während oder unmittelbar nach der Strahlungsbehandlung elektrische Spannungsimpulse zugeführt.
Die 7a–c zeigen Elektroden 24 zur Behandlung von Gewebe, das z. B. über größere Gefäße oder über Körperhohlräume, z. B. über Atemwege, über Harnwege und über den Magen-Darm-Trakt, zugänglich ist. Die Elektroden sind an der Oberfläche eines zylinderartigen Elektrodenapplikators 23 aus isolierendem Material 17 angeordnet. In bestimmten Ausführungsformen sind die Elektroden so konstruiert, dass sie durch Kanäle 25 in dem durch eine Fernsteuerung bedienten Applikator 23 in das Gewebe eingeführt werden. Wie aus 7c hervorgeht, münden die Kanäle 25 (gemäß der in dem vorstehenden Satz beschriebenen Ausführungsform) in die Umfangsoberfläche des Elektrodenapplikators, wodurch die Elektroden 24 bei ihrer Anordnung in das Gewebe geführt werden, das den Elektrodenapplikator umgibt. In bestimmten Ausführungsformen ist der Applikator so angeordnet, dass ihm radioaktive Präparate zugeführt werden, wodurch der Applikator ebenfalls eine radioaktive Einrichtung bildet. Der Applikator ist so angeordnet, dass ihm die radioaktiven Präparate manuell oder mittels einer Nachladevorrichtung 22 zugeführt werden. Die Spannung der elektrischen Hochspannungsimpulse wird während der Behandlung eingestellt.
Die Feldlinien in 7a geben die Erstreckung der elektrischen Feldlinien in dem Gewebe an.
Zur interaktiven Behandlung von Gewebe in verschiedenen unregelmäßig geformten Körperhohlräumen (z. B. Mundhöhle, Atemwege, Speiseröhre, Magen, Gebärmutter, Blase, Harnleiter, Mastdarm) werden die Elektrodenapplikatoren 23, wie sie aus den 7a–c hervorgehen, die besonders in Reaktion auf die Konfiguration des Hohlraums konstruiert sind, angewendet, wobei die Elektroden an die Oberfläche 24 angelegt werden oder alternativ als Nadeln konstruiert sind, die durch Kanäle 25 durch Fernsteuerung in das Gewebe eingeführt werden. Diese Applikatoren sind zur Verwendung zum Beispiel bei der Behandlung von Lungenkrebs, Lebertumoren, Nierentumoren und Tumoren im Magen-Darm-Bereich mit verringerter absorbierter Dosis geeignet, um die Nebenwirkungen der Strahlungsbehandlung in normalem Gewebe zu verringern. Mit Applikatoren, die über den Mastdarm und den Harnleiter angelegt werden, wird Prostatakrebs behandelt. In bestimmten Ausführungsformen sind diese Applikatoren so konstruiert, dass sie entweder manuell oder unter Verwendung einer Nachladevorrichtung 22 mit radioaktiven Quellen oder mit radioaktivem Material 21 geladen werden.
8 zeigt eine Vorrichtung zur kombinierten Behandlung mit tumor hemmenden Pharmazeutika, wo die Elektrode 6 mit einer Schicht 28 aus porösem Metall, porösem Glas, poröser Keramik, porösem Inertkunststoff oder einem anderen Polymer, das/der/die Tumor hemmende Pharmazeutika 29 (z. B. Bleomycin, Platinol, Taxol, monoklonale Antikörper), genetisches Material (Chromosomen, DNA) oder radioaktive Substanzen (z. B. Jod 125, Auger-Elektronen-Emitter) 29 enthält, beschichtet ist. Dieser Elektrodentyp ist gut zur Verwendung in der Strahlungstherapie geeignet, da das hohe elektrische Feld die Permeabilität der Tumorzelle für die oben erwähnten Substanzen erhöht und dadurch die tumorhemmende Wirkung erhöht.
Die 9a–e zeigen Beispiele von Impulsformen in den Spannungsimpulsen, die paarweise an die Elektroden 6, 15, 16, 24 angelegt werden. Die Höhe des Impulses repräsentiert in den Figuren die Spannung zwischen zwei Elektroden. Die Breite des Impulses repräsentiert die Länge des Impulses. Die 9a und 9c zeigen Beispiele von Rechteckimpulsen, die 9b und 9d zeigen Beispiele von Impulsen, deren Spannung mit der Zeit abfällt, und 9e zeigt Impulse von Wechselspannung. Die 9c und 9d zeigen Spannungsimpulse, bei denen analog zu den, die bei Wechselspannung angelegt werden, die Elektroden abwechselnd die höchste Spannung haben, wodurch eine entsprechende Änderung des elektrischen Felds zwischen den Elektroden stattfindet.
In dem in 10 gezeigten Blockschaltplan sind die oben beschriebenen Elektroden 6, 15, 16, 24, der Spannungsgenerator 1, die zuvor auch als der Computer bezeichnete Steuer- und Umsetzereinrichtung 10 und die Impedanzmesseinheit 50 enthalten. Der Spannungsgenerator, der Computer, die Elektroden und die Impedanzmesseinheit sind durch elektrische Leiter zusammengeschaltet, um an den Elektroden eine Spannung einzuprägen und Signale zu übertragen. Für den Fachmann auf dem Gebiet ist offensichtlich, dass in bestimmten Ausführungsformen wenigstens ein Teil der Signalverbindungen als drahtlose Verbindungen konstruiert sind.
11a zeigt die Grundstruktur von lebendem Gewebe, während 11b ein elektrisches Prinzipschaltbild für die elektrische Struktur des Gewebes zeigt. Die Entsprechungen zwischen den Widerständen und der Kapazität in dem elektrischen Diagramm und in dem Gewebe gehen aus den Bezeichnungen der Komponenten und aus der weiteren Beschreibung hervor.
12 zeigt die elektrische Grundkonstruktion eines zuvor auch als Hochspannungsgenerator bezeichneten Impulsgenerators 1. Die Figur zeigt, wie die Impedanz des Gewebes Z_Gewebe über die Elektroden 6, 15, 16, 24 mit der inneren Impedanz des Impulsgenerators Z_Generator in Reihe geschaltet ist. Das Bezugszeichen U bezieht sich auf die elektromotorische Kraft (EMF) des Impulsgenerators.
Für den Fachmann auf dem Gebiet ist offensichtlich, dass die oben beschriebenen mechanischen Einheiten in bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung voneinander getrennte mechanische Einheiten bilden, die mittels elektrischer Leiter und Signalverbindungen miteinander verbunden werden, während in anderen Ausführungsformen einige oder alle dieser Einheiten mit Ausnahme des Elektrodenapplikators und der Elektroden eine mechanische Einheit bilden, die mit dem Spannungsgenerator, mit der Impedanzmesseinheit oder mit dem Computer kombiniert wird.
Wie aus der vorstehenden Beschreibung hervorgeht, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zur Hochspannungs-Impulstherapie (HVIT) mit Erfassung der Behandlungswirkung. Die Vorrichtung enthält eine Impedanzmesseinheit, die bei Behandlung von Gewebe oder Organen zur Messung der elektrischen Impedanz des Gewebes verwendet wird. Die Impedanzmesseinheit ist so beschaffen, dass sie die Impedanz des Gewebes wenigstens bei einer Frequenz misst. Normalerweise ist die Impedanzmesseinheit so beschaffen, dass sie die Impedanz des Gewebes in einem Frequenzbereich, z. B. in dem Bereich von 10 Hz bis 10 MHz, misst. Mit Hilfe eines mathematischen Algorithmus wird eine Testgröße berechnet, deren Wert ein Maß der Behandlungswirkung ist.
Die Spannung über das Gewebe ist in Übereinstimmung mit dem in 12 Gezeigten: UGewebe = UGenerator·ZGewebe/(ZGewebe + ZGenerator).
Die Impedanz des Gewebes ändert sich je nach der Zellstruktur und dem Aufbau des Gewebes, dem Wesen des umgebenden Gewebes und der Menge an Körperflüssigkeiten, die in und um das behandelte Gebiet zu finden sind, außerordentlich. Da die Ausgangsimpedanz des Generators im Verhältnis zu der Impedanz des Gewebes nicht klein ist, ändert sich die Ausgangsspannung stark je nachdem, wo und wie der Applikator angeordnet ist. In praktischen Experimenten hat sich erwiesen, dass sich die Impedanz selbst dann, wenn ein Applikator an demselben Punkt angeordnet ist, der mit Farbe an dem Körper markiert ist, in Abhängigkeit von kleinen Unterschieden der Anordnung und des Kontaktwiderstands sowie Unterschieden der Fluidmenge und des Wesens des Gewebes von Zeit zu Zeit stark ändert.
Um die tatsächliche Impulsspannung von dem Impulsgenerator vorhersagen zu können, muss die Impedanz des Gewebes jederzeit bekannt sein. Es ist nur dann möglich, eine vorhersehbare und konstante Wirkung zu erzielen, wenn die Ausgangsspannung von dem Generator anhand der Ausgangsimpedanz des Generators und der Impedanz des relevanten Gewebes eingestellt wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Vorrichtung Mittel zum Messen der Impedanz des behandelten Gewebes sowie Mittel, um diese Informationen dazu zu verwenden, die Ausgangsspannung des Impulsgenerators so zu steuern, dass in dem Gewebe immer die gewünschte Feldkraft erzielt wird.
10 veranschaulicht ein solches System. In der Vorrichtung ist eine Steuereinheit enthalten, die mit Hilfe der Impedanzmesseinheit die Impedanz des Gewebes misst. Die Steuereinheit stellt die Ausgangsspannung von dem Generator so ein, dass das gewünschte Feld erzielt wird. Das gewünschte Feld wird in der Steuereinheit, die z. B. ein PC ist, eingestellt, wonach die Steuereinheit die Impedanz in dem Gewebe misst und die erforderliche Impulsspannung von dem Generator berechnet. Wenn nachfolgend ein Impuls angelegt wird, ist das Feld immer konstant, da die Steuereinheit die Spannung von dem Generator immer misst und einstellt, bevor der Impuls erzeugt wird.
Mit dem System in 10 wird die gesuchte Wirkung erzielt, z. B. unabhängig von der Impedanz in dem Gewebe eine konstante Ausgangsspannung von dem Impulsgenerator aufrechtzuerhalten. Außerdem beweist sie, dass ein System gemäß 10 ausgezeichnet zur Messung und zum Zugreifen auf das in der HVIT erzielte Behandlungsergebnis ist. Dadurch, dass die Impedanz gemessen wird und eine Analyse der Impedanzänderung in dem Gewebe ausgeführt wird, nachdem ein Impuls angewendet worden ist, wird die dokumen tarische Unterstützung gegeben, um zu beurteilen, wann die Behandlung abgeschlossen ist und keine weiteren Impulse benötigt werden oder eine weitere positive Wirkung geben. Dieses Verfahren beruht auf dem in 11a, b gezeigten Gewebemodell.
Die Impedanz im Gewebe besteht im Wesentlichen aus drei Komponenten, dem ohmschen Widerstand in dem extrazellularen Fluid, dem ohmschen Widerstand in dem intrazellularen Fluid und der Kapazität, die zwischen der Gleichspannungs-Isolierwirkung der Zellmembran gebildet wird. Die Erfinder haben die Impedanzwirkung des Zellkerns in dem Modell mit dem ohmschen Widerstand in dem intrazellularen Fluid kombiniert. Bei niedrigen Frequenzen fließt nur Strom durch das extrazellulare Fluid, wobei die Impedanz im Wesentlichen durch R_ev bestimmt ist. Bei mittelhohen Frequenzen beginnt die Kapazität der Zellmembran C_ZM zusammen mit dem ohmschen Widerstand der intrazellularen Flüssigkeit R_iv, die Impedanz zu beeinflussen. Bei hohen Frequenzen beeinflussen im Wesentlichen die Komponenten R_ev und R_iv die Impedanz des Gewebes. Das Ergebnis ist somit eine Frequenzabhängigkeit der Impedanz des Gewebes, die größtenteils von der Dicke der Zellmembran und von der Formation der Zellen abhängt. Bei niedrigen Frequenzen ist die Impedanz etwa R_ev, während sie bei hohen Frequenzen R_ev//R_iv ist. Das Symbol // wird verwendet, um anzugeben, dass R_ev zu R_iv parallel geschaltet ist. ZGewebe = Rev//(Riv + CZM)
Da die Behandlung mit elektrischen Feldern die Zellmembran durchlässig machen oder vollständig zerstören soll, wird durch Messung der Änderung von C_ZM eine deutliche Angabe erhalten, ob die Behandlung abgeschlossen ist oder nicht. Wenn alle Zellmembranen in dem Gewebe zerstört worden sind, findet keine Änderung von C_ZM mehr statt, wobei das Gewebe fertig behandelt ist.
Die nachstehende Tabelle 1 veranschaulicht eine Zusammenstellung von Impedanzmesswerten, die während der Behandlung von Ratten mit Tumoren erhoben wurden.
Tabelle 1 Gemessene Gewebeimpedanz in Ohm in Ratten mit Tumor.
Aus Tabelle 1 geht hervor, dass sich die Impedanz bei niedrigen und mittelhohen Frequenzen nach der Behandlung mit Impulsen verringert. Hauptsächlich findet die Verringerung nach den einleitenden 16 Impulsen statt, während die Änderung danach schnell abklingt. Somit ist die Ratte bereits nach den ersten 16 Impulsen im Wesentlichen fertig behandelt, während eine Weiterbehandlung nach 32 der 48 Impulse keine größere Änderung in C_ZM gibt. Die Messdaten in Tabelle 1 geben an, dass die Behandlung nach 32 Impulsen abgeschlossen ist. Um diese Bewertung zu bestätigen, wurden die gemessenen Messwerte wie im Folgenden beschrieben erhoben und behandelt.
Tabelle 2 zeigt die Impedanzänderung in Prozent bei verschiedenen Frequenzen, nachdem die durch 16 Spannungsimpulse erzeugten elektrischen Felder durch das Gewebe gegangen sind. In der Tabelle ist die Impedanzänderung in Prozent gegeben, die jedes Mal auftrat, wenn eine Reihe von durch die Spannungsimpulse erzeugten elektrischen Feldern durch das Gewebe gegangen ist.
Tabelle 2 Impedanzänderung in Prozent nach Behandlung mit 16 Impulsen zu einer Zeit
Der Kopf der Tabelle offenbart die akkumulierte Anzahl von Impulsen elektrischer Felder, die durch das Gewebe gegangen sind. Bei jedem Behandlungsereignis ist eine Reihe von 16 Impulsen durch das Gewebe gegangen. Das in diesem Abschnitt für den Tabellenkopf in Tabelle 2 Offenbarte betrifft auch die Tabellenköpfe für die im Folgenden verwendeten Tabellen 3 und 4.
Aus Tabelle 2 geht in der gleichen Weise wie aus Tabelle 1 hervor, dass die Behandlung nach 32 Impulsen abgebrochen werden kann, da die Impedanzänderung drastisch abklingt. Die unten stehende Tabelle 3 zeigt den Mittelwert der Impedanzänderung nach verschiedenen Anzahlen von Impulsen. Der Mittelwert ist aus allen Messfrequenzen zwischen 10 Hz und 200 kHz gebildet. In Tabelle 3 ist deutlich zu sehen, dass die größte Impedanzänderung nach den ersten 16 Impulsen stattfindet und bei Weiterbehandlung nur eine kleine Änderung stattfindet.
Tabelle 3 Fortschreitende Änderung des Impedanzwerts in Prozent bei Frequenzen zwischen 10 Hz–200 kHz
In Tabelle 4 sind Frequenzen unter 100 Hz und Frequenzen über 10 kHz bei der Mittelwertbildung gelöscht worden. Das Löschen der niedrigsten Frequenzen aus dem Mittelwert verhindert, dass falsche Impedanzwerte wegen Störung von dem Motorsystem des Körpers das Ergebnis beeinflussen. Die höchsten Frequenzen werden gelöscht, da die Impedanzänderung bei diesen hohen Frequenzen kleiner ist, wenn C_ZM geändert wird, und somit zu keinem verbesserten Bild des Behandlungsergebnisses beiträgt.
Tabelle 4 Fortschreitende Änderung des Impedanzwerts in Prozent bei Frequenzen zwischen 100 Hz–10 kHz
Dadurch, dass ermöglicht wird, dass die Steuereinheit in 10 das gemessene Behandlungsergebnis wie oben beschrieben mathematisch behandelt und darstellt, wird eine Vorrichtung erhalten, die den Wünschen genügt, bei der Behandlung die Stärke des elektrischen Felds zu steuern, um eine Grundlage zu erhalten, um die Behandlung im richtigen Moment abzubrechen und das direkte Ergebnis der Behandlung mit dem elektrischen Feld interpretieren zu können.
Aus der vorstehenden Beschreibung ist klar, dass die Impedanz des Gewebes in einer sehr einfachen Anwendung der vorliegenden Erfindung nur bei einer Frequenz bestimmt wird. In diesem Fall wird eine mittelhohe Frequenz, z. B. 15 kHz, ausgewählt. Die innere Impedanz des Impulsgenerators wird als ein Festwert in den Computer eingegeben und die Impedanz des Gewebes durch eine mathematische Operation bestimmt, die der oben beschriebenen entspricht. Um die Risiken irgendwelcher möglicher Unterbrechungen zu beseitigen, die die Messergebnisse beeinflussen können, werden in Anwendungen der vorliegenden Erfindung in der Regel allerdings viele Frequenzen verwendet.
Das in 10 veranschaulichte System enthält Mittel, um die Impulsspannung und ihren Frequenzgehalt so einzustellen, dass das elektrische Feld in dem behandelten Gewebe unabhängig von der Impedanz oder von Änderungen des ohmschen Widerstands in dem Gewebe immer konstant ist. Diese Mittel geben eine Grundlage zur Beurteilung der erzielten Behandlungswirkung, da sie eine Struktur haben, die es ermöglicht, z. B. leicht verständliche Werte und Graphen darzustellen, die durch mathematische Operationen aus gemessenen Impedanzdaten oder Daten des ohmschen Widerstands entnommen worden sind.
Bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung in der Ausführungsform, in der ein Strahlungssender verwendet wird, bilden der Strahlungssender und die Elektroden in bestimmten Anwendungen zusammen mit dem Elektrodenapplikator und mit der Impedanzmesseinheit eine fest zusammenhängende mechanische Einheit. Dies ist eine Konstruktion, die es ermöglicht, in einem beschränkten Gebiet eines Menschen oder eines Tiers sowohl den Strahlungssender als auch die Elektroden an Positionen anzuordnen, wo die ionisierende Strahlung auf das behandelte Gewebe gerichtet ist und wo die Elektroden an Positionen sind, an denen die elektrischen Felder zwischen ihnen durch das Gewebe gehen. In anderen Ausführungsformen bilden diese Mittel getrennte Teile, die zusammen und dort, wo anwendbar, vorübergehend oder für eine längere Zeitdauer ein System von Einrichtungen mit einer Zu sammensetzung bilden, die der oben für die Vorrichtung 40 beschriebenen entspricht.
Die obige ausführliche Beschreibung hat nur auf eine beschränkte Anzahl von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Bezug genommen, wobei aber der Fachmann auf dem Gebiet leicht erkennt, dass die vorliegende Erfindung eine große Anzahl von Ausführungsformen umfasst, ohne von dem Umfang der beigefügten Ansprüche abzuweichen.

Claims

Vorrichtung (40) zur Therapie von Gewebe oder eines Organs, mit: – mehreren Elektroden (6, 15, 16, 24), die in einem Bereich des Gewebes oder des Organs angeordnet werden können, – einem Spannungsgenerator (1), der so beschaffen ist, dass er einen oder mehrere Spannungsimpulse für die mehreren Elektroden (6, 15, 16, 24) erzeugt, – einer Impedanzmesseinheit (50), die zwischen den mehreren Elektroden (6, 15, 16, 24) angeordnet ist, um die Impedanz des behandelten Gewebes oder Organs zwischen den Elektroden zu messen, und – einer Steuereinheit (10), die zwischen dem Spannungsgenerator (1) und der Impedanzmesseinheit (50) angeordnet und so beschaffen ist, dass sie Impedanzmesswerte von der Impedanzmesseinheit (50) empfängt, wobei die Steuereinheit (10) so beschaffen ist, dass sie in Abhängigkeit von den Impedanzmesswerten die Größe, die Anzahl, die Konfiguration und/oder die Dauer der Spannungsimpulse steuert, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit (10) den Spannungsgenerator (1) so steuert, dass er die Amplitude der Impulse in der Weise einstellt, dass in dem Bereich ein vorgegebenes elektrisches Feld erzeugt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Steuereinheit (10) eine VDU (10a) enthält; wobei die Steuereinheit so angeordnet ist, dass sie vor dem Beginn der Erzeugung eines Impulses oder einer Impulskette durch den Spannungsgenerator (1) auf der VDU (10a) die Form des Impulses oder der Impulskette, die durch die Steuereinheit berechnet wird, zeigt, wobei in der Steuereinheit Mittel enthalten sind, um die berechnete Formung manuell oder automatisch zu akzeptieren.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung Mittel (34) für die Zuführung von therapeutischen Substanzen und/oder kinetischem Material und/oder ionisierender Strahlung zu dem begrenzten Bereich eines Menschen oder eines Tiers enthält.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung Sensoren (8) zum Erfassen elektrischer Felder, die durch die Elektroden (6, 15, 16, 24) erzeugt werden, enthält; wobei die Sensoren mit der Steuereinheit (10) verbunden sind, wobei die Steuereinheit (10) das elektrische Feld und die elektromotorische Kraft in verschiedenen Teilen des Behandlungsbereichs (7) anhand von Sensorsignalen berechnen kann.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Elektroden (6) so angeordnet sind, dass sie abwechselnd erregt werden und dass zu einem Zeitpunkt nur zwei von ihnen erregt werden.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung Sensoren (14) zum Erfassen des Abstandes zwischen den Elektroden (6) in jedem Paar erregter Elektroden umfasst; und wobei die Steuereinheit (10) Mittel enthält, um die Spannung zwischen den Elektroden (6) in jedem Paar erregter Elektroden anhand des Abstandes zwischen den Elektroden einzustellen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Steuereinheit (10) die Impedanzänderung in dem Gewebe analysiert, um zu beurteilen, wann die Behandlung abgeschlossen ist und keine weiteren Impulse mehr benötigt werden.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Steuereinheit (10) den Spannungsgenerator (1) steuert, bevor die Impulse erzeugt werden, um die Amplitude der Impulse so einzustellen, dass in dem Gebiet ein vorgegebenes elektrisches Feld erhalten wird.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der eine oder die mehreren Spannungsimpulse eine Impulslänge von 0,1 bis 200 ms haben.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Impedanzmesseinheit (50) bei Frequenzen im Bereich von 10 Hz bis 10 MHz misst.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Spannungsgenerator (1) so angeordnet ist, dass er eine modulierte Wechselspannung mit einer Frequenz im Bereich von 40 Hz bis 2 MHz und vorzugsweise im Bereich von 40 Hz–100 kHz emittiert.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Impedanzmesseinheit (50) bei Frequenzen im Bereich von 10 Hz–200 kHz misst.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Impedanzmesseinheit (50) bei Frequenzen im Bereich von 100 Hz bis 10 kHz misst.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der einer oder mehrere Spannungsimpulse auf eine Wiederholfrequenz von 0,1 bis 10000 pro Sekunde gesetzt sind.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Amplitude des einen oder der mehreren Impulse 50 bis 6000V beträgt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Steuereinheit (10) ein Computer oder ein Mikroprozessor ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Elektroden (6, 15, 16, 24) Nadeln (15) oder Stilette (16) sind.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Elektroden (6, 15, 16, 24) von einer elektrisch isolierenden Schicht (17) umgeben sind.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die einen Elektrodenapplikator (5, 23) umfasst, der so beschaffen ist, dass er die Elektroden (6, 15, 16, 24) vor der Anbringung der Elektroden in dem Bereich wenigstens vorläufig fixiert.
Vorrichtung nach Anspruch 19, bei der der Elektrodenapplikator (23) eine Befestigungseinrichtung (18) aufweist, die mit mehreren Löchern versehen und so beschaffen ist, dass die Elektroden (6, 15, 16, 24) in einem gewünschten Muster angeordnet werden können.