DE69928107T2

DE69928107T2 - Heterozyklus mit thiophenol gruppe, intermediate zur herstellung und herstellungsverfahren für beide stoffgruppen

Info

Publication number: DE69928107T2
Application number: DE69928107T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Odawara-shi ADACHI; Takahiro Nakakubiki-gun SAGAE; Toshio Odawara-shi AIHARA
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-06-03
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2019-06-04
Also published as: JP4600859B2; JP5067721B2; EP1085016A4; EP1085016B1; WO1999064404A1; ES2251829T3; US6359143B1; DE69928107D1; EP1085016A1; JP2010090124A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Prozess zur Herstellung einer neuen, mit einem Heteroring substituierten Thiophenolverbindung, die nützlich ist als ein Zwischenprodukt zur Produktion von Agrikulturchemikalien, insbesondere Herbiziden, ein Zwischenprodukt zur Produktion der besagten Verbindung, und einen Prozess zur Herstellung besagten Zwischenprodukts zur Produktion besagter Thiophenolverbindung.
Die gemäß dem Prozess der vorliegenden Erfindung hergestellten, mit Heteroringen substituierten Thiophenolverbindungen sind wichtig als Zwischenprodukte zur Produktion von Benzoylpyrazolverbindungen mit Herbizidaktivitäten, die beispielsweise in WO 96/26206, WO 97/41118 und WO 97/46530 offenbart sind.
Dokument US-A-2 443 811 beschreibt einen Prozess zur Produktion von Thioxylenol, der das Reagieren von Hydrogensulfid mit 3,5,5-Trimethylcyclohexen-2-on in Gegenwart eines Katalysators, der kristallines Aluminiumoxid-Alphamonohydrat, hergestellt durch Teildehydration von aus Alkalialuminatlösungen kristallisiertem, kristallinem Alpha-Aluminiumoxidtrihydrat, umfasst, auf einem Druck zwischen etwa 20 Atmosphären und etwa 30 Atmosphären auf einer Temperatur zwischen etwa 450°C und etwa 550°C umfasst.
Tetrahedron; Band 42, Nr. 17, 1986, 4777–4786 beschreibt ein generelles Verfahren zur Herstellung von 1,5-Dicarbonylverbindungen und sechsgliedriger Ringbildung. Dieses Verfahren bezieht die Reaktion von Halbacetal-Vinylogs 1 mit Enolethern 2 oder 3 in Gegenwart einer Lewissäure ein. Diese Reaktion wurde erfolgreich auf die Enolether von α und α,α'-gehemmten Ketonen, wie etwa 2,2,6-Trimethylcyclohexanon, angewendet.
In Bezug auf Reaktionen zur Synthetisierung von Cyclohexenonderivaten aus Enollactonen, gleichartig Prozessen zur Herstellung der Cyclohexenonverbindungen der vorliegenden Erfindung, ist beispielsweise eine Reaktion eines Enollactons mit einem Lithioacetat (Reaktionsschema A unten) in Tetrahedon Letters 31, 3421 (1990) beschrieben und eine Reaktion zwischen einem Enollacton und einer Grignardschen Verbindung (Reaktionsschema B unten) in J. Org. Chem. 54, 4704 (1989).
Es liegen jedoch keine Berichte vor über direkte Reaktionen zwischen Enollactonen und Stickstoff, die Heteroringverbindungen wie etwa Isoxazol enthalten.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue, mit Heteroringen substituierte Thiophenolverbindungen zu verschaffen, die nützlich sind als Zwischenprodukte zur Produktion von Agrikulturchemikalien und Medizinen, insbesondere Verbindungen mit Herbizidaktivitäten, Zwischenprodukte zu deren Herstellung, und einfachere und wirtschaftlich vorteilhaftere Prozesse zur Herstellung von mit Heteroringen substituierten Thiophenolverbindungen, die mehrstufige Prozesse erfordern.
Die vorliegende Erfindung betrifft:

1. Einen Prozess zur Herstellung von mit Heteroringen substituierten Thiophenolverbindungen, dargestellt durch Formel (1)
[wobei R¹ C_1-4-Alkyl ist; R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R³ Wasserstoff, Cyano, Amid, C_1-4-Alkylcarbonyl oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist; R⁴ C_1-4-Alkyl ist; und Q das folgende Q1, Q2 oder Q3 ist
(wobei r¹ bis r⁹, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind, oder r³ und r⁵ sich verbinden können, um eine Bindung zu bilden)]; und der Prozess zur Herstellung von mit Heteroringen substituierten Thiophenolverbindungen, dargestellt durch die obige Formel (1), gekennzeichnet ist durch Reagieren einer Cyclohexenonverbindung der obigen Formel (2) mit einem Alkanthiol der Formel R⁴SH (wobei R⁴ ist wie voranstehend definiert), um eine Verbindung zu ergeben, dargestellt durch Formel (3)
(wobei R¹ bis R⁴ und Q wie oben definiert sind; n 0, 1 oder 2 ist; und die Verbindung der Formel (3) entweder eine Verbindung der nachstehenden Formel (3-1), (3-2), (3-3) oder (3-4) ist),
gefolgt durch Dehydrierung;
2. Cyclohexenonverbindungen, Zwischenprodukte zur Herstellung der besagten Verbindungen, dargestellt durch Formel (2)
(wobei R¹, R², R³ und Q sind wie oben definiert);
3. Verbindungen, dargestellt durch Formel (4)
(wobei R¹ bis R³ sind wie oben definiert; und R⁵ Wasserstoff, Cyano, C_1-4-Alkylcarbonyl oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist);
4. Prozesse zur Herstellung von Verbindungen, dargestellt durch die obige Formel (4), gekennzeichnet durch Reagieren eines Enollactons der Formel (5)
(wobei R¹ bis R³ sind wie oben definiert) mit einer Verbindung der Formel Q-CH₂R⁵ (wobei Q und R⁵ sind wie oben definiert); und
5. Prozesse zur Herstellung von Cyclohexenonverbindungen, dargestellt durch die obige Formel (2), gekennzeichnet durch Reagieren einer Säure oder einer Base auf einer Verbindung der obigen Formel (4).

Eine allgemeiner Umriss der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
(wobei R¹ bis R⁵, n und Q sind wie oben definiert).
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin im folgenden detailliert beschrieben.
Verwirklichung der Erfindung:
In den Definitionen der durch die obigen Formeln (1), (2), (3), (4) und (5) dargestellten Verbindungen ist
R¹ C_1-4-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl;
R² ist Wasserstoff, oder C_1-4-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl;
R³ ist Wasserstoff, Cyano, Amid, C_1-4-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl, oder C_1-4-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl;
R⁴ ist C_1-4-Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl;
Q ist entweder eine Gruppe der folgenden Q1, Q2 oder Q3
wobei r¹ bis r⁹, jedes unabhängig, Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl sind. r³ und r⁵ können sich verbinden, um eine Bindung zu bilden. Davon sind r¹ bis r⁹ bevorzugter Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
Durch Q dargestellte, bevorzugtere Heteroringe umfassen Isooxazolylgruppen, wie etwa Isooxazol-3-yl, 4-Methylisooxazol-3-yl, 5-Methyl-isooxazol-3-yl, 4,5-Dimethylisooxazol-3-yl, 4-Ethyl-isooxazol-3-yl, 5-Ethyl-isooxazol-3-yl, 4,5-Diethylisooxazol-3-yl, Isooxazol-5-yl, 3-Methyl-isooxazol-5-yl, 4-Methyl-isooxazol-5-yl, 3,4-Dimethylisooxazol-5-yl, 3-Ethyl-isooxazol-5-yl, 4-Ethyl-isooxazol-5-yl und 3,4-Diethylisooxazol-5-yl; Isooxazolingruppen, wie etwa Isooxazolin-3-yl, 4-Methyl-isooxazolin-3-yl, 5-Methyl-isooxazolin-3-yl, 4-Ethyl-isooxazolin-3-yl und 5-Ethyl-isooxazolin-3-yl; und Pyrazolylgruppen, wie etwa Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl, 1-Ethylpyrazol-3-yl, 1-Propylpyrazol-3-yl und 1,5-Dimethylpyrazol-3-yl.
Die Prozesse gemäß der vorliegenden Erfindung können durchgeführt werden wie folgt: (Prozess 1) Prozess zur Herstellung einer mit einem Heteroring substituierten Thiophenolverbindung, dargestellt durch Formel (1)
(wobei R¹ bis R⁴, n und Q sind wie oben definiert).
Der Prozess dient zum Erhalten einer Verbindung von (1) durch S-Alkylieren einer Verbindung der Formel (2), um ein Zwischenprodukt (3) zu ergeben, gefolgt von einer Dehydrierungsreaktion.
Die S-Alkylierungsreaktion wird durchgeführt, indem eine mit einem Heteroring substituierte Cyclohexenonverbindung (2) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel aufgelöst wird und mit 1 bis 5 Äquivalenten von Alkanthiol auf einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reagiert wird. Diese Reaktion kann durch Zugabe von 0,01 bis 2 Äquivalente einer Verbindung, einschließlich Säuren, wie etwa p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure oder Lewissäuren, wie etwa Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und Bortrifluoridetherat, reibungsloser verlaufen.
Lösungsmittel, die für diese Reaktion verwendet werden können, umfassen Alkohole, wie etwa Methanol und Ethanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol; Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol und Toluol; und Ether wie etwa Tetrahydrofuran (THF) und Dimethoxyethan.
Die nächste Dehydrierungsreaktion wird durchgeführt, indem ein Cyclohexenderivat oder Cyclohexanderivat (3) in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird und es in Gegenwart eines Dehydriermittels auf einer Temperatur zwischen –10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels dehydriert wird.
Für die Dehydrierungsreaktion verwendete Dehydriermittel umfassen Chinone, wie etwa 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) und Tetrachloro-1,4-benzochinon; Halogene wie etwa Chlor und Brom; halogenierte Imide wie etwa N-Chlorosuccinimid und N-Bromosuccinimid; Oxidiermittel wie etwa Mangandioxid und Nickelperoxid, oder Schwefel und mit Dimethylsulfoxid koexistierender Schwefel.
Verwendete geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Mesitylen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform und Chlorbenzol; schwefelhaltige Verbindungen wie etwa Dimethylsulfoxid und Sulfolan; Alkohole wie etwa Ethanol und Ethylenglykol; Ether wie etwa Ether und THF; und Essigsäure. (Prozess 2) Prozess zur Herstellung einer Cyclohexenonverbindung der Formel (2) aus einer Enollactonverbindung, dargestellt durch Formel (5)
(wobei R¹ bis R³, R⁵ und Q sind wie oben definiert).
Eine Verbindung (2) der vorliegenden Erfindung kann produziert werden, indem ein Enollacton (5) und ein Heteroringderivat (6) in einem inerten Lösungsmittel auf einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer Base reagiert werden und die erhaltene Verbindung (4) mit einer Base oder einer Säure für eine Ringbildungsreaktion mit Eliminierung der R⁵-Gruppe behandelt wird.
Wenn ein Heteroringderivat (6), wo R⁵ Wasserstoff ist, verwendet wird, so kann eine Verbindung (2) der vorliegenden Erfindung produziert werden, ohne eine Verbindung (4) zu isolieren, indem das Derivat (6) mit einer starken Base, wie etwa n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Kalium-t-butoxid auf einer Temperatur zwischen –78°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reagiert wird, gefolgt von der Reaktion mit einem Enollacton (5). Diese Reaktion kann reibungsloser und in einer kürzeren Zeit enden, wenn ein Additiv, wie etwa Tetramethylethylendiamin (TMEDA) oder Hexamethylphosphortriamid (HMPA) in dem Reaktionssystem vorhanden ist.
In der obigen Reaktion, um die Verbindung (4) zu erhalten, verwendete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe wie etwa n-Hexan, Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und Monochlorbenzol; Ether wie etwa THF, Diethylether und Dimethoxyethan; Alkohole wie etwa t-Butanol und Isopentylalkohol; Amide wie etwa DMF, N-Methylpyrolidon und N,N-Dimethylimidazolyl-2-on (DMI); und schwefelhaltige Ether wie etwa DMSO; und Nitrile wie etwa Acetonitril. Sie können allein oder als ein gemischtes Lösungsmittel von zwei oder mehr verwendet werden.
In der Reaktion verwendete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie etwa Kalziumhydroxid und Magnesiumhydroxid; Alkalimetallcarbonate wie etwa Kaliumcarbonat und Cäsiumkarbonat; Erdalkalimetallkarbonate wie etwa Kalziumkarbonat und Magnesiumkarbonat; Metallalcolate wie etwa Natriummethylat und Kalium-t-butoxid; Metallhydride wie etwa Natriumhydrid; und organische Basen wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en (DBU). Eine bevorzugte Menge einer verwendeten Base ist 0,1 bis 5 mal in Mol zu dem Reaktionssubstrat.
Die Reaktion kann durch Zusatz quaternärer Ammoniumsalze wie etwa Triethylbenzylammoniniumchlorid oder Crownether, wie etwa 18-Crown-6, reibungsloser und in einer kürzeren Zeit beendet sein.
Für die letztgenannte Reaktion, um die Verbindung (2) zu ergeben, können vorzugsweise die für die erste Reaktion beispielhaft dargestellten Lösungsmittel und Basen verwendet werden.
Wenn beispielsweise eine Verbindung (6), wo R⁵ eine Alkylcarbonylgruppe ist, verwendet wird, so werden die vorgenannten Basen verwendet. Es ist zu bevorzugen, die Reaktion in Gegenwart einer Base, einschließlich Aminen, wie etwa Triethylamin und Pyridin, und Metallalcolaten wie etwa Natriummethylat und Kalium-t-butoxid durchzuführen, sodass eine Ringbildungsreaktion gleichzeitig mit der Deacylierung vor sich geht, um eine Verbindung (2) der vorliegenden Erfindung zu ergeben. Diese Reaktion wird günstigerweise auf einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn eine Verbindung (6), wo R⁵ eine Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, verwendet wird, wird sie mit einer Säure, wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer für die erste Reaktion beispielhaft dargestellten Base hydrolysiert, und dann ergibt eine Decarboxylierungsreaktion, gefolgt von einer Ringbildungsreaktion, eine Verbindung (2) dieser Erfindung.
Durch Formel (5) dargestellte Enollactone können beispielsweise durch eine Reaktion zwischen einer Ketocarboxylsäure und Thionylchlorid in Benzol, wie in J. Org. Chem. 50, 4105–4107 (1985) beschrieben, oder eine Reaktion zwischen einem Säurechlorid von Ketocarboxylsäure und Natriumhydrogencarbonat, wie in J. Org. Chem. 55, 157–172 (1990) beschrieben, oder dergleichen synthetisiert werden.
Die Verbindungen und Zwischenprodukte und andere der vorliegenden Erfindung können mit gewöhnlichen Nachbehandlungen nach Vollendung der Reaktionen erhalten werden.
Die Strukturen der Verbindungen, Zwischenprodukte und anderer der vorliegenden Erfindung wurden durch solche Mittel wie etwa IR, NMR und MS ermittelt.
Beste Ausführungsform der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin mit Beispielen und Referenzbeispielen detailliert beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Methyl-5-(2-methyl-6-methylthiophenyl) isoxazol [Verbindung (1)-1]
4,0 g (20,9 mmol) 3-Methyl-2-(3-methylisooxazol-5-yl)-2-cyclohexen-1-on wurden in 60 ml Chloroform gelöst und 0,84 g (6,3 mmol) Aluminiumchlorid wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf –5°C abgekühlt und 3,0 g (62,7 mmol) Methanethiol wurden in sie eingeblasen, gefolgt durch Rühren während eines ganzen Tages und einer Nacht auf Zimmertemperatur. Die Reaktionslösung wurde in 2N Salzsäure gegossen. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydriert und konzentriert, um 6,1 g eines Gemischs von 6,6-Dimethylthio-2-methyl-1-(3-methylisooxazol-5-yl)-1-cyclohexen [Verbindung (3)-1] und 2,6-Dimethylthio-2-methyl-1-(3-methylisooxazol-5-yl)-6-cyclohexen [Verbindung (3)-2] zu ergeben.
NMR-Daten von Verbindung (3)-1:

¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,57 (s, 3H); 1,90–2,25 (m, 6H); 1,98 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 6,11 (s, 1H)

sNMR-Daten von Verbindung (3)-2:

¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,31 (s, 3H); 1,80 (m, 2H); 1,90–2,20 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,42 (m, 2H); 6,12 (s, 1H)

6,1 g des erhaltenen Gemischs der Dimethylthioverbindungen wurden in 100 ml Chloroform gelöst, in das eine Lösung von 4,0 g (25,0 mmol) Brom in 15 ml Chloroform unter Rühren auf Zimmertemperatur getropft wurde. Nach Vollendung des Eintropfens wurde die Lösung weiter 3 Stunden lang auf Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silikagelsäulenchromatographie getrocknet, um 3,7 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Siedepunkt: 121–122°C/0,2 mmHg.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Methyl-5-(2-methyl-6-methylthiophenyl) isoxazol [Verbindung (1)-1]
0,50 g eines auf dieselbe Weise wie das in Beispiel 1 erhaltenen Gemischs der Dimethylthioverbindungen und 0,15 g Dimethylsulfoxid wurden in 5 ml Xylen gelöst und 0,065 g Schwefel wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden lang unter Rücklauf erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,21 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben.
Beispiel 3
Herstellung von 3-Methyl-5-(2-methyl-6-methylthiophenyl) isoxazol [Verbindung (1)-1]
0,40 g eines auf dieselbe Weise wie das in Beispiel 1 erhaltenen Gemischs der Dimethylthioverbindungen wurden in 7 ml Xylol gelöst und 0,55 g Tetrachloro-1,4-benzochinon wurde zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rücklauf erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit einer 1N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, um 0,24 g (Reinheit: 92%) der Titelverbindung als eine Flüssigkeit zu ergeben.
Beispiel
Herstellung von Ethyl-2-methyl-3-(3-methylisooxazol-5-yl)-4-methylthiobenzoat [Verbindung (1)-2]
1,0 g (Reinheit: 61,5%) 4-Ethoxycarbonyl-2-(3-methylisooxazol-5-yl)-3-methyl-2-cyclohexen-1-on wurde in 20 ml Chloroform gelöst und 0,09 g Aluminiumchlorid wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf unter 0°C abgekühlt und 60 ml Methanethiol wurden unter Verwendung eines Schwimmermessgeräts in sie eingebracht. Nach Rückkehr auf Zimmertemperatur wurde die Lösung 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in kaltes Wasser gegossen und zur Abscheidung wurden 5 ml 2N Salzsäure zugesetzt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydriert und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,56 g Ethyl-4,4-dimethylthio-2-methyl-3-(3-methylisooxazol-5-yl)-2-cyclohexencarboxylat [Verbindung (3)-3] als eine hellgelbe Flüssigkeit zu ergeben.
NMR-Daten von Verbindung (3)-3:

¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,30 (t, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,05–2,15 (m, 2H); 2,25–2,35 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 3,14 (m, 1H); 4,21 (q, 2H); 6,19 (s, 1H)

0,55 g des oben erhaltenen Ethyl-4,4-dimethylthio-2-methyl-3-(3-methylisooxazol-5-yl)-2-cyclohexencarboxylats wurden in 10 ml Chloroform gelöst, in das eine Lösung von 0,28 g Brom in 1 ml Chloroform auf Zimmertemperatur getropft wurde. Gleichzeitig mit dem Eintropfen wurde Gasbildung beobachtet. Nach Vollendung des Eintropfens wurde die Lösung eine Stunde lang auf Zimmertemperatur weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakt-Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydriert und konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,37 g der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 72–74°C.
Beispiel 5
Herstellung von 2-(3-Methylisooxazol-5-yl)-3-methyl-2-cyclohexen-1-on [Verbindung (2)-1]
4,5 g TMEDA wurden in 10 ml THF gelöst und 3,3 g 3,5-Dimethylisoxazol wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde in einem Trockeneis-Acetonbad auf –78°C abgekühlt, und 26 ml einer n-Hexan-Lösung von n-Butyllithium (1,6M Lösung) wurden in diese getropft. Sie wurden auf derselben Temperatur 30 Minuten lang reagiert, und dann wurde, auf –78°C, eine Lösung von 1,90 g 3,4-Dihydro-6-methyl-2H-pyran-2-on und 5 ml DMSO in 10 ml THF eingetropft. Die resultierende Lösung wurde auf derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Trockeneis-Acetonbad wurde weggenommen. Nach allmählicher Rückkehr auf Zimmertemperatur wurde die Lösung 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eis aus verdünnter Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,10 g der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 104–105°C.
Beispiel 6
Herstellung von 3-Methylisooxazol-5-yl-2,4,8-nonantrion [Verbindung (3)-1]
1,39 g 5-Acetonyl-3-methylisoxazol, 1,68 g 3,4-Dihydro-6-methyl-2H-pyran-2-on und 3,42 g Cäsiumkarbonat wurden zu 20 ml Acetonitril zugesetzt, um unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt zu werden. Nach Rückkehr auf Zimmertemperatur wurde die Reaktionslösung in 100 ml Eiswasser mit zugesetzter Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,03 g der Titelverbindung als eine farblose viskose Flüssigkeit zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,83 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,28 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,44 (t, 2H); 6,06 (s, 1H); 16,98 (s, 1H)
Beispiel 7
Herstellung von 2-(3-Methylisooxazol-5-yl)-3-methyl-2-cyclohexen-1-on [Verbindung (2)-1]
1,2 g in Beispiel 6 erhaltenes 3-Methylisooxazol-5-yl-2,4,8-nonantrion wurden in 15 ml Ethanol gelöst und 0,53 g Triethylamin wurden diesem zugesetzt, um es unter Rücklauf 8 Stunden lang zu rühren. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, mit Salzsäure gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydriert, und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,36 g der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 104–105°C.
Beispiel 8
Herstellung von Ethyl-2-acetyl-5,7-dioxo-6-(3-methylisooxazol-5-yl)octanoat [Verbindung (3)-2]
16,44 g 5-Acetonyl-3-methylisoxazol wurden in 300 ml Acetonitril gelöst und eine Lösung von 28,30 g 5-Ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-6-methyl-2H-2-on in 30 ml Acetonitril und 40,47 g Cäsiumkarbonat wurden zugesetzt, um 2 Stunden auf Zimmertemperatur gerührt zu werden. Der Reaktionslösung wurde Wasser zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit 2N Salzsäure gesäuert und mit Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat weiter extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 29,80 g der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,24 (t, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,13 (m, 2H); 2,24 (m, 4H); 2,31 (s, 3H); 2,34 (t, 1H); 4,18 (q, 2H); 6,07 (s, 1H); 16,91 (s, 1H)
Beispiel 9
Herstellung von 4-Ethoxycarbony-2-(3-methylisooxazol-5-yl)-3-methyl-2-cyclohexen-1-on [Verbindung (2)-2]
0,85 g des erhaltenen Ethyl-2-acetyl-5,7-dioxo-6-(3-methylisooxazol-5-yl)octanoats wurden in 5 ml Methanol gelöst und 0,32 g Triethylamin wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionslösung Wasser zugesetzt, um mit Ethylacetat zu extrahieren. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 0,27 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,31 (t, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,4 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 4,25 (q, 2H); 6,30 (s, 1H)
Referenzbeispiel 1
Herstellung von 5-Acetonyl-3-methylisoxazol
In einen mit Stickstoff gefüllten 2-Liter-Kolben wurden 1000 ml wasserfreies THF und 500 ml einer 1,6M n-Hexanlösung von n-Butyllithium eingebracht. Der Kolben wurde in einem Trockeneis-Acetonbad plaziert, um die Innentemperatur auf –70°C zu regeln, und 68,0 g 3,5-Dimethylisoxazol wurde langsam in den Kolben eingetropft. Nach Rühren der resultierenden Lösung für 30 Minuten auf derselben Temperatur wurde eine Lösung von 120.0 g Dimethylacetamid in 300 ml THF langsam eingetropft. Nach Vollendung des Eintropfens wurde die Lösung eine Stunde lang auf –60°C bis –65°C weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1 Liter mit Salzsäure gesäuertes Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgeschieden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat weiter extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden kombiniert und unter verringertem Druck konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser und dann mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Destillation unter verringertem Druck gereinigt, um 68,5 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Siedepunkt: 85°C/1,0 mmHg.
Referenzbeispiel 2
Herstellung von 5-Acetonyl-3-methylisoxazol
9,70 g 5-Hydroxy-3-methyl-4-(3-methylisooxazol-5-yl)isoxazol wurden zu 18 ml Essigsäure und 30 ml Methanol zugesetzt und wurden auf 60°C erhitzt, um sich aufzulösen. Der resultierenden Lösung wurden 3,20 g elektrolytisches Eisenpulver zugesetzt, um auf 60°C eine Stunde lang gerührt zu werden. 20 ml 3N Salzsäure wurde weiter der Reaktionslösung zugesetzt, um 20 Minuten lang auf 60°C gerührt zu werden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 6,00 g der Titelverbindung als eine rötlichbraune Flüssigkeit zu ergeben.
Referenzbeispiel 3
Herstellung von 5-Acetonyl-3-methylisoxazol
208 g einer 50%-igen wässrigen Hydroxylaminlösung und 91 ml 28%-igen wässrigen Ammoniaks wurden zu 350 ml Wasser zugesetzt, in das 348 g Methylacetoacetat über 50 Minuten auf einer Temperatur unter 15°C getropft wurden. Nach Vollendung des Eintropfens kehrte die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur zurück und stand unberührt 6 Tage lang, um 900 ml einer wässrigen Lösung rohen Ammoniumsalzes von 5-Hydroxy-3-methyl-4-(3-methylisooxazol-5-yl)isoxazol zu ergeben.
Dann wurden 600 ml 6N Salzsäure und 300 ml Toluol gemischt, um auf 80°C erhitzt zu werden, und 39,0 g elektrolytisches Eisenpulver wurde zugesetzt, und 300 ml der oben erhaltenen wässrigen Lösung rohen Ammoniumsalzes von 5-Hydroxy-3-methyl-4-(3-methylisooxazol-5-yl)isoxazol wurden über 30 Minuten auf 80°C eingetropft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang weiter auf derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Toluolschicht wurde abgeschieden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat weiter extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigtem Salzwasser und dann mit wässrigem Natriumbikarbonat gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert, um 28,0 g der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit zu ergeben. Siedepunkt: 98°C/2 mmHg.
Referenzbeispiel 4
Herstellung von 5-Ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-6-methyl-2H-pyran-2-on
55,2 g Monoethyl-2-acetylglutarat wurden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und 52,06 g Oxalylchlorid und 5 Tropfen DMF wurden auf 0°C zugesetzt. Sie wurden 2 Stunden lang auf Zimmertemperatur reagiert. 500 ml Methylenchlorid wurden der erhaltenen Säure-Chloridlösung zugesetzt, und, auf einer Temperatur unter 10°C, wurden 33,12 g Triethylamin eingetropft. Sie wurden eine Stunde lang auf Zimmertemperatur reagiert. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat und dann mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Destillation unter verringertem Druck gereinigt, um 29,30 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben. Siedepunkt: 130–150°C/17 mmHg.
Repräsentative Beispiele der Verbindungen der Formel (1), hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich derer in den obigen Beispielen, sind in Tabelle 1 dargestellt, diejenigen der Formel (2) in Tabelle 2, und diejenigen der Formel (4) in Tabelle 3.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Anwendbarkeit in der Industrie
Wie oben beschrieben, sind die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten, mit Heteroringen substituierten neuen Thiophenolverbindungen nützlich als Zwischenprodukte für Agrikulturchemikalien und Medizinen und Zwischenprodukte zu deren Produktion. Mit der Verwendung leicht erhältlicher Enollactosederivate als Ausgangsmaterialien können die Prozesse dieser Erfindung die mit Heteroringen substituierten Cyclohexenonverbindungen und Thiophenolverbindungen der vorliegenden Erfindung auf einfache Weise, mit hoher Ausbeute und zu niedrigen Kosten produzieren.
Diese Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte, um Medizinen und Agrikulturchemikalien zu produzieren, insbesondere als Zwischenprodukte für Verbindungen mit Herbizidaktivitäten. Beispielsweise können Pyrazolderivate mit Herbizidaktivitäten, beschrieben in WO 97/41118 und anderen, produziert werden, indem die Verbindungen (dargestellt durch Formel (1)) der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte verwendet werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt.

Claims

Ein Prozess zur Herstellung von mit einem Heteroring substituierten Thiophenolderivaten, dargestellt durch Formel (1)
[wobei R¹ C_1-4-Alkyl ist; R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R³ Wasserstoff, Cyano, Amid, C_1-4-Alkylcarbony oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist; R⁴ C_1-4-Alkyl ist; Q das folgende Q1, Q2 oder Q3 ist
(wobei r¹ bis r⁹, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind, oder r³ und r⁵ sich verbinden können, um eine Bindung zu bilden)], dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (2)
(wobei R¹ bis R³ und Q wie oben definiert sind) mit einem Alkanthiol der Formel R⁴SH (R⁴ ist wie hier voranstehend definiert) reagiert wird, um eine Verbindung der Formel (3) zu ergeben
(wobei R¹ bis R⁴ und Q wie oben definiert sind, n 0, 1 oder 2 ist, und die Verbindung der Formel (3) entweder eine Verbindung der nachstehenden Formel (3-1), (3-2), (3-3) oder (3-4) ist),
gefolgt durch Dehydrierung.
Ein Cyclohexenonderivat, dargestellt durch Formel (2)
(wobei R¹, R², R³ und Q sind wie in Anspruch 1 definiert).
Eine Verbindung, dargestellt durch Formel (4)
(wobei Q und R¹ bis R³ sind wie in Anspruch 1 definiert, und R⁵ Wasserstoff, Cyano, C_1-4-Alkylcarbonyl oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist).
Ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung der Formel (4)
(wobei R¹ bis R⁵ und Q sind wie in Anspruch 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass ein Enollacton der Formel (5)
(wobei R¹ bis R³ sind wie in Anspruch 3 definiert) mit einer Verbindung der Formel Q-CH₂R⁵ (wobei Q und R⁵ sind wie in Anspruch 3 definiert) reagiert wird.
Ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2)
(wobei R¹ bis R³ und Q sind wie in Anspruch 1 definiert), dadurch gekennzeichnet, dass eine Säure oder eine Base auf einer Verbindung der Formel (4) reagiert wird
(wobei R¹ bis R³, und Q sind wie in Anspruch 1 definiert) und R⁵ ist wie in Anspruch 3 definiert.
Verwendung eines neuen Thiophenolderivats, das mit einem Heteroring substituiert ist, hergestellt gemäß dem Prozess von Anspruch 1 und dargestellt durch Formel (1)
[wobei R¹ C_1-4-Alkyl ist; R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R³ Wasserstoff, Cyano, Amid, C_1-4-Alkylcarbony oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist; R⁴ C_1-4-Alkyl ist; Q das folgende Q1, Q2 oder Q3 ist
(wobei r¹ bis r⁹, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind, oder r³ und r⁵ sich verbinden können, um eine Bindung zu bilden)], als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medizinen und Agrikulturchemikalien, insbesondere Verbindungen mit Herbizidaktivitäten.