DE69923348T9

DE69923348T9 - Transdermales arzneistoffverabreichungssystem

Info

Publication number: DE69923348T9
Application number: DE69923348T
Authority: DE
Inventors: Cecil Montague SOLOMON; Biljana Tocili; Louis David SOLOMON
Original assignee: DERMATECH Ltd
Current assignee: DERMATECH LTD., LONDON, GB
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-11-17
Publication date: 2006-08-10
Also published as: GB9828480D0; HUP0104803A2; KR20010093223A; ES2235533T3; ZA200106020B; DE69923348D1; PL194291B1; WO2000038659A1; CA2356391C; YU45301A; GB9927038D0; IL143925A; EP1140038B1; AU1067800A; HUP0104803A3; GB2345246B; NZ513051A; EP1140038A1; GB2345246A; CA2356391A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung bezieht sich auf transdermale Arzneimittelabgabesysteme, welches Systeme für die Darreichung von Medizin durch die Haut eines Patienten und in das große Kreislaufsystem sind. Auf diese Weise vermeidet die Medizin den Durchgang durch den gastrointestinalen Trakt und die Leber. Dadurch wird der Stoffwechsel in einem gewissen Ausmaß umgangen und es kann eine kleinere Dosis benutzt werden.
STAND DER TECHNIK
Die GB 2249956 enthält eine nützliche Zusammenfassung des Standes der Technik und offenbart solche Systeme, die übersättigte Lösungen eines aktiven Bestandteils innerhalb einer adhäsiven Schicht durch Nutzung einer sorgsam ausgewählten Mischung von Lösungsmitteln enthalten. Die EP-A-276561 offenbart ein Verfahren für die Herstellung eines transdermalen Arzneimittelabgabesystems, in welchem der aktive Bestandteil, Piroxicam, mit einem alkalischen Mittel gemischt wird, wobei die erreichte Mischung, nachdem das alkalische Mittel zugefügt wurde, weiter gelöst und in einem löslich machenden Mittel wie Crotamiton dispergiert wird, wobei die Mischung dann in eine wässrige adhäsive Basis gemischt wird, um eine homogene pharmazeutische Zusammensetzung zur Nutzung in Pflasterform zu bilden. Das einzige gegebene Beispiel, das Crotamiton als löslich machendes Mittel verwendet, hat ein Gewichtsverhältnis von Piroxicam zu Crotamiton von 1:2, was deutlich mehr als Sättigungskonzentration ist. Die Mischung wird in eine wässrige adhäsive Basis gemischt, aus der ein transdermales Pflaster, durch ein Auftragen der Mischung auf einen Abdeckstreifen und durch Trocknen, gebildet wird.
Die WO-A-92/10231 offenbart den Gebrauch von untersättigten Lösungen des aktiven Bestandteils, aber nur, wenn das Arzneimittel hydrophob ist. Keine Erhöhung des Eindringens in die Haut ist beabsichtigt.
DIE ERFINDUNG
Die Erfindung sorgt für die effektive transdermale Abgabe einer beliebigen Anzahl von pharmazeutisch aktiven Substanzen unterhalb der Sättigungskonzentrationen. Die Erfindung wählt ein Lösungsmittel als ein Lösungsmittel zur Erzeugung der Originallösung der pharmazeutisch aktiven Substanz aus, das sowohl ein gutes Lösungmittel für das Arzneimittel als auch ein guter Hautdurchdringungsverstärker ist. Diese Lösungsmittel/Verstärker sind Crotamiton und Diethyltoluamid (DEET).
Die Verfahrensschritte der Erfindung sind in Patentanspruch 1 erläutert.
Durch die Nutzung der aktiven Substanz in einem Verhältnis unterhalb des Sättigungsniveaus ist das Risiko der Kristallisation reduziert, kann ein stabiles System hergestellt werden, und kann eine konstante Abgaberate an den Patienten erreicht werden.
Es ist überraschend, dass bestimmte Lösungsmittel sowohl als ein Hautdurchdringungsverstärker wie auch als ein Lösungsmittel für die aktive Substanz wirken. Solche Lösungsmittel/Verstärker sind Crotamiton, Diethyltoluamid (DEET) und Mischungen davon. Das Verhältnis von Crotamiton zu DEET in einer solchen Lösungsmittelmischung kann von 5:95 bis 95:5 Gew.-% des gesamten Lösungsmittel/Verstärker-Inhalts sein, abhängig von der Abgaberate und dem Maß der Abgabe, welche für die aktive Substanz benötigt werden. Durch die Wahl eines Lösungsmittels/Verstärkers oder von Lösungsmittel/Verstärkern, welche einen Siedepunkt höher als jede auf das System angewendete Trockentemperatur haben, und durch Regelung der Trockentemperatur, verdunsten die (das) Lösungsmittel nicht, wobei die Lösung der aktiven Substanz niemals gesättigt wird und ein hoher Anteil der aktiven Substanz in dem System verbleibt. Die Lösung aktive Substanz/Lösungsmittel kann bei 20° bis 30° für über einen Monat aufrechterhalten werden.
Die pharmazeutisch aktiven Substanzen können sein:
α-adrenergische Agonisten wie Adrafinil, Adrenolon, Amidephrin, Aproclonidin, Clonidin, Ephedrin, Naphazolin und Tramazolin;
β-adrenergische Agonisten wie Salbutamol, Clenbuterol, Clorprenalin, Methoxyphenamin und Terbuterol;
α-adrenergische Blocker wie Amosulalol, Dapiprasol, Ergoloid Mesylate, Prazosin, Terazosin, Yohimbin;
β-adrenergische Blocker wie Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Pindolol, Propanolol und Timolol;
Anabolika wie Androstendiol, Ethylstrenol, Methandriol, Nandrolon, Oxzymesteron, Quinbolon und Stenbolon;
Analgetikum (narkotisch) wie Alfentanil, Benzylmorphin, Buprenorphin, Kodein, Kodein-Phosphat, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Fentanyl, Methadon-Hydrochlorid, Morphin, Morphin-Derivate, Narcin, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Phenazocin und Sufentanil;
Analgetika (nicht narkotisch) wie Parazetamol, Azetanilid, Acetylsalicylsäure, Karbamazepin, Diflunisal, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen, Phenacetin, Salizylamid und Tramadol;
Androgene wie Mesterolon, 17-Methylestosteron, Testosteron und Testosteron-Propionat;
Anaesthetika wie Amylocainhydrochlorid, Bupivacain, Lidocain, Midazolam, Procain, Tetracain-Hydrochlorid, Thiopental-Natrium und Zolamin;
Anti-Akne-Arzneimittel wie Algeston-Acetophenid, Benzoyl-Peroxid, Cyproteron, Resorcinal, Retinoic-Säure und Tetroquinolon;
Anti-Amöbika wie Chloroquin, Chlortetracylin, Dehydroemetin, Emetin, Teclosan, Thiocarbamizin und Tinidazol;
Antianginöse Mittel wie Alprenolol, Amlodipin-Diltiazem, Felodipin, Isosorbiddinitrat, Nicardipin, Nifedipin, Nitroglyzerin, Oxprenolol, Pindolol, Timoloil und Verapamil;
Antibakterielle Arzneimittel wie Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Chloramphenicol, Chloramphenicol-Pantothenat, Clindamycin, Lincomycin, Clarithromycin, Erthromycin und Zykloserin;
Antiestrogene wie Delmadinon-Azetat, Tamoxifen und Toremifene;
Antimykotische Arzneimittel wie Clotrimazol, Econazol, Ketoconazol, Miconazol und Kalium-Iodid;
Antihistamine wie Chlorpheniramin, Dimethinden, Pheniramin, Triprolidin und Phenothiazin;
Antihypertonische Arzneimittel wie Captopril, Enalapril, Clonidin und Minoxidil;
Entzündungshemmende Arzneimittel wie Mefenamic-Säure, Flubiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Aspirin, Mesalamin, Olsalazin, Piroxicam und Tenoxicam;
Anti-Parkinson-Arzneimittel wie Amantadin, Levodopa, Pergolid und Pridinol;
Antipyretika wie Kampfer, Menthol, Phenol, Polidocanol, Spiritus von Kampfer und Trimeprazin;
Antiseborrhoische Arzneimittel wie Pyrithion, Resorzin, Selensulfide und Tioxolon;
Antiseptika wie Chlorhexidin, Bismut-Iodid-Oxid, Povidon-Iod, Triclosan, Triclosan- Kalium, Carvacrol, p-Kresol, Chloroxin, Halquinol, Borsäure, α-Terpineol und Chlorhexidin;
Anti-ulzerative Arzneimittel wie Cimetidin, Enprostil, Omeprazol, Ranitidin und Trimoprostil;
Angstlösende Arzneimittel wie Buspiron, Bromazepam, Diazepam, Loxapin und Meprobamat;
Chlorinergische Mittel wie Karbamoylbetamethylcholin-Chlorid, Physostigmin und Pyridostigmin-Bromid;
Depigmentoren wie Hydroquinin, Hydrochinon und Monobenzon;
Estrogene wie Benzestrol, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Dimestrol, Methestrol, konjugierte estrogenische Hormone, Equilenin, Equilin, Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiol-17β-Cypionat, Estriol, Estron, Ethinyl-Estradiol, Mestranol, Moxestrol, Quinestradiol, Quinestrol;
Gonadotropische Hormone wie LH und PMSG;
Nootrope Mittel wie Aceglutamid, Antiracetam, Piracetam, Pyritinol und Tacrin.
Progestagene wie Allylestrenol, Anageston, Chlormadinon-Azetat, Delmadinon-Azetat, Demegeston, Desogestrel, Dimethisteron, Dydogesteron, Ethisteron, Ethynodiol, Flurogeston-Azetat, Gestoden, Gestoden-Caprolat, Haloprogesteron, 17-Hydroxy-16-Methylen-Progesteron, 17α-Hydroxyprogesteron, 17-α-Hydroxygesteron-Caprolat, Lynöstrenol, Medrogeston, Medroxyprogesteron, Megestrolacetat, Melengestrol, Norethisteron, Norethisteron-Azetat, Noretynodrel, Norgesteron, Norgestimat, Norgestrel, Norgestrienon, Norvinistyeron, Pentagestron, Progesteron, Promegestron, Quingestron und Trengeston;
Respiratorische Reizmittel wie Almitrin, Doxapram, Lobelin, Natrium-Succinat und Tacrin;
Vitamine, Vitaminquellen und Vitaminextrakte wie Vitamine A, B, C, D, E und K und Derivate davon, Calciferole, Glycyrrhiza und Mecobalamin; oder
Vulneräre Mittel wie Acetylcystein, Allantoin, Asiaticosid, Cadexomer-Iod, Chitin, Dextranomer und Oxaceprol.
Der Lösungsmittel/Verstärker ist Crotamiton, Diethyltoluamid (DEET), oder eine Mischung daraus. Wenn gewünscht, kann die in Schritt (a) erhaltene Lösung auch mindestens eines enthalten von: Transcutol (Diethylen-Glycol-Monoethyl-Ether), Labrafil M1944CS (ungesättigte polyglycolisierte Glyceride), Labrasol (Glyceryl- und Polyethylen-Glycol-Ester), Teebaumöl (Öl von Melaleuca), Propylen-Glycol, MP DIOL (2-Methyl-1,3-Propanediol) und Polyethylen-Glycol.
Es versteht sich, dass die Menge der aktiven Substanzen, die in dem Abgabesystem enthalten sind, abhängig ist oder beeinflusst wird von der Arzneimittelzusammensetzung und/oder Konzentration, sowie dem gewünschten therapeutischen Effekt für einen Patienten, und von dem Zeitraum, für den das Abgabesystem ein therapeutisches Arzneimittelniveau bereitstellen soll. Vorzugsweise wird die aktive Substanz in einem Umfang von 0,1 Gew.-% bis 50 Gew.-% des Beschichtungsmaterials (d.h. eine flüssige Emulsion oder adhäsive Lösung) bereitgestellt. Bevorzugter sind 0,3 Gew.-% bis 30 Gew.-% des Beschichtungsmaterials.
Die aktive Substanz ist gewöhnlich in dem Lösungsmittel/Verstärker bei Raumtemperatur (25°C oder darunter) und in einem Verhältnis kleiner als 90% des Sättigungsniveaus enthalten, um die Kristallbildung während der Lagerung zu verhindern. Die Auflösung kann durch Ultraschallbehandlung oder Erwärmung unterstützt werden. Die Folgelösung kann langsam zu dem adhäsiven Mittel zugefügt werden, welches in der Form einer wässrigen Dispersion oder einer Lösung vorliegen kann, und kann gemischt werden. Der Klebstoff kann ein Acrylat, Silikon oder Polyisobutylen sein. Ein adhäsiver Verdicker kann der Mischung bei einer ungefähr 50% Lösung/Wasser-Mischung hinzugefügt werden, um eine dickere auszubreitende Lösung für Reverse-Roll-Beschichtung oder Rakel-über-Walzen-Beschichtung zu erzeugen.
Das entstandene Abgabesystem kann dann auf einen Abgabestreifen aufgebracht werden, welcher ein silikonisierter Polyester, wie z.B. Typ FL 2000 (handelsüblich erhältlich), sein kann, oder Papier, welches von Natur aus für die aktiven Substanzen undurchlässig ist. Das System kann dann durch zirkulierende heiße Luft getrocknet und auf eine Trägerschicht geschichtet werden, die eine 3M Health Care Type 1220 sein kann, wobei die Trägerschicht von Natur aus für die aktiven Substanzen undurchlässig ist. Die Schicht kann bis zu einer Naß-Schichtdicke von 20 bis 500 μm aufgetragen werden. Alternativ kann die Mischung des Abgabesystems auf eine Trägerfolie ausgebreitet oder geschichtet und dann auf den Abgabestreifen laminiert werden. Die Zirkulation der heißen Luft kann bei stufenweise steigenden Temperaturen von 50°C bis 140°C erfolgen.
ZEICHNUNG
1 ist ein Schnitt durch ein adhäsives Pflaster für die Verwendung auf der Haut eines Patienten, welches ein Arzneimittelabgabesystem gemäß der Erfindung aufweist. Ein Abgabesystem, welches eine aktive Substanz, ein adhäsives Mittel und einen Lösungsmittel/ Hautdurchdringungsverstärker 4 aufweist, wird in einer Schicht auf ein silikonisiertes Abgabepapier 2 geschichtet und auf einen Trägerstreifen 6 laminiert.
Die folgenden Beispiele der Bestandteile in Gewichtsanteilen können zur Produktion von Abgabesytemen, wie oben beschrieben, genutzt werden (Eg1 fällt nicht in den Bereich der Erfindung):
HERSTELLUNGSVERFAHREN (beispielhaft)
A) Abgabesystem, welches adhäsive-wässrige Emulsion verwendet
Die aktive Substanz ist in dem Lösungsmittel/Verstärker durch Erhitzen und Mischen mit Bewegung über einem 45° bis 55°C Wasserbad gelöst. Wenn die Lösung optisch klar ist, wird sie mikroskopisch auf Kristalllosigkeit geprüft.
Das adhäsive Mittel wird in einem separaten Mischgefäß abgewogen, wenn nötig mit Wasser über einen Zeitraum nicht länger als 30 Minuten verdünnt, um die erforderliche Viskosität zu erhalten. Die Lösung aktive Substanz/Lösungsmittel wird schrittweise der adhäsiven Lösung durch Mischen zugefügt. Der pH-Wert wird auf 6,5 bis 7,5 eingestellt und ein Verdicker wird (wenn zweckdienlich) zugefügt, um für den gewählten Beschichtungsprozess, wie z.B. Reverse-Roll-Beschichtung oder Rakel-über-Walzen-Beschichtung, eine geeignete Viskosität (z.B. 900–1000 cps) zu erreichen.
Die entstandene wässrige Emulsion wird auf einen Abgabestreifen (übliche Beschichtungsdicke 20–500 μm) geschichtet, und durch schichtweises verfahren durch Öfen bei 50–140°C getrocknet. Das Produkt wird dann auf eine Trägerschicht laminiert.
B) Abgabesystem, welches eine adhäsive Lösung verwendet
Die aktive Substanz ist in einem Lösungsmittel/Verstärker durch Erhitzen und Mischen, wie oben beschrieben, gelöst. Das adhäsive Mittel wird in einem separaten Gefäß abgewogen, und die Lösung aktive Substanz/Lösungsmittel wird schrittweise der adhäsiven Lösung durch Mischen zugefügt. Die entstandene adhäsive Lösung wird auf einen Abgabestreifen geschichtet und durch schichtweises verfahren durch Öfen bei 50–140°C getrocknet. Das Produkt wird dann auf eine Trägerschicht laminiert.
In-vitro-Arzneimittelabgabe durch die Haut
In-vitro-Hautdurchdringungsversuche mit menschlicher Haut wurden bei Systemen durchgeführt, die aus den obigen Bestandteilen hergestellt wurden, wobei Franz-Typ-Diffusionszellen benutzt wurden, und die Studien wurden an einem Hanson-Microette-System durchgeführt.
Dermatome Bereiche der menschlichen Haut wurden an den Franz-Zellen befestigt und Systeme für eine transdermale Arzneimittelabgabe, welche auf Trägerpflaster (1,5 cm²) angebracht waren, wurden auf der kornealen Oberflächenschicht der Haut platziert. Jede Franz-Zelle enthielt 7 ml Ethanol-Phosphat gepufferte Saline als das Rezeptormedium und wurde bei 32°C gehalten. Nach vorbestimmten Zeitintervallen wurden 0,7 ml der Rezeptorlösung entnommen und durch eine gleiche Menge ersetzt.
Die Entnahmeproben wurden durch Hochdruckflüssigchromatographie analysiert.
Es wurde herausgefunden, dass der Hautmassentransport von Estradiol und Norethisteron-Azetat durch den Lösungsmittel/Hautdurchdringungsverstärker DEET und/oder Crotamiton in einer Konzentration unterhalb der Sättigung vergrößert wird. Ferner folgt das Flussprofil der aktiven Substanz dem Flussprofil des Lösungsmittels, wobei das Letztere einen hohen Hautdurchdringungsfluss während der ersten 20 Stunden der Auftragung zeigt.
INDIKATIONEN
Die Hauptindikationen liegen sowohl bei perimenopausalen als auch bei menopausalen Kontrollfrauen in der Form der Symptome der Menopause vor, wie z.B. Hitzewallungen, Schwitzen und den anderen Symptomen der Perimenopause, und sind im Falle der Menopause die Verhinderung von Osteoporose und Herzvorfällen, wie z.B. koronare Thrombose.

Claims

Verfahren für die Herstellung eines Systems für eine transdermale Arzneimittelabgabe, das die folgenden Schritte aufweist: (a) Auflösen einer pharmazeutisch aktiven Substanz in einem Lösungsmittel, das eines oder mehrere der Hautdurchdringungsverstärker Crotamiton und Diethyltoluamid (DEET) ist, um eine Lösung einer aktiven Substanz in dem (den) Hautdurchdringungsverstärker(n) bei einer Konzentration geringer als der Sättigung zu bilden; (b) Mischen der sich ergebenden Lösung mit einem Klebstoff in der Form einer Lösung oder einer wässrigen Dispersion; (c) Bilden der in (b) erhaltenen Mischung zu einer Beschichtung auf einem Abgabestreifen oder einer Trägerschicht; und (d) Trocknen der Beschichtung bei einer Temperatur niedriger als dem Siedepunkt des/der als Lösungsmittel in dem Lösungsschritt (a) verwendeten Hautdurchdringungsverstärkers oder -verstärker.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel die Hautdurchdringungsverstärker Crotamiton und DEET in einem Verhältnis von 5:95 Gew.-% bis 95:5 Gew.-% enthält.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die in Schritt (a) erhaltene Lösung zusätzlich mindestens eines der Folgenden enthält: Transcutol (Diethylen-Glycol-Monoethyl-Ether), Labrafil M1944CS (ungesättigte polyglycolisierte Glyceride), Labrasol (Glyceryl- und Polyethylen-Glycol-Ester), Lauroglycol (Propylen-Glycol-Laurat), Teebaumöl (Öl von Melaleuca), Propylen-Glycol, MP DIOL (2-Methyl-1,3-Propandiol) und Polyethylen-Glycol.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die aktive Substanz in Schritt (a) in dem (den) Hautdurchdringungsverstärker(n) gelöst ist, um eine Lösung bei einer Konzentration von weniger als 90% der Sättigung zu bilden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die aktive Substanz Estradiol oder eine Mischung aus Estradiol und Norethisteron-Acetat ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Klebstoff eine Lösung oder eine wässrige Dispersion aus einem Acrylat oder Polyisobutylen oder Silikon-Klebstoff ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Beschichtung in Schritt (c) auf einem Abgabestreifen gebildet wird und die Beschichtung, nach dem Trocknen in Schritt (d), auf eine Trägerschicht laminiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Beschichtung in Schritt (c) auf einer Trägerschicht gebildet wird und die Beschichtung, nach dem Trocknen in Schritt (d), auf einen Abgabestreifen laminiert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Trocknungstemperatur des Schritts (d) schrittweise von 50°C auf 140°C erhöht wird.