DE69920201T2

DE69920201T2 - Zusammensetzungen enthaltend glykolderivate, alkohole und vitamin d

Info

Publication number: DE69920201T2
Application number: DE69920201T
Authority: DE
Inventors: Lukchiu Li; A. Edward PEC; H. Daniel ROBINSON; A. Dennis STEPHENS; Kathee Jantzi; B. Thomas MAY; P. John OBERDIER
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2019-03-23
Also published as: AU3359899A; CA2326198A1; PT1073467E; ES2229693T3; WO1999051271A3; EP1073467B1; JP5887368B2; JP5548079B2; ATE275974T1; JP2011037860A; JP2016053046A; AU758989B2; US6136799A; EP1073467A2; DE69920201D1; JP2014129360A; US6361758B1; JP4664499B2; JP2002510652A; DK1073467T3

Description

1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf kosolvente Formulierungen für Vitamin D Verbindungen als therapeutische Wirkstoffe, wobei die Formulierungen einen synergistischen konservierenden Effekt haben.
2. Erörterung des Standes der Technik
Es besteht ein andauerndes Bedürfnis danach, wirksame Formulierungen für therapeutische Wirkstoffe zu entwickeln, die Vorteile bieten in der Herstellung, der Verarbeitung und der Sicherheit für den Patienten. Insbesondere sind viele therapeutische Wirkstoffe, zum Beispiel Vitamin D Verbindungen, sauerstoffempfindlich oder anderweitig instabil. Somit hat die Notwendigkeit solche Verbindungen zu schützen, zu der regelmäßigen Zugabe von Antioxidantien geführt, um die Integrität des aktiven Wirkstoffs zu bewahren. In anderen Formulierungen können Puffer notwendig sein, um den pH-Wert aufrechtzuerhalten. Chelatisierende Wirkstoffe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zitronensäure, Weinsäure, Aminosäuren, Thioglykolsäure, und Dinatriumedetat (EDTA), und Puffer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Acetat, Citrat, Glutamat, und Phosphatpuffer, werden oft verwendet, um die Formulierungen zu stabilisieren. Jedoch wurden, wie in WO 96/36340 besprochen, Puffer und chelatisierende Wirkstoffe damit in Zusammenhang gebracht, daß sie in den Produkten zu Aluminiumspiegeln führen, die bis zu 3,5 Parts per Million am Verfallsdatum des Produkts überschreiten.
Es wäre insbesondere vorteilhaft, die Aluminiumspiegel in Formulierungen für die parenterale Verabreichung für Dialysepatienten zu verringern, um das Risiko einer Aluminiumakkumulierung zu minimieren, da diese Patienten eine Knochenerweichung entwickeln könnten. Potentielle nachteilige Effekte von EDTA können auch die Nephrotoxizität und die Nierentubulusnekrose einschließen. Desweiteren ist EDTA ein Chelatisierungsmittel, das in einigen internationalen Märkten, wie zum Beispiel Japan, kein anerkanntes Bindemittel ist.
Die vorliegenden Erfindung stellt eine Formulierung bereit, welche diese und andere Probleme, die mit pharmazeutischen Formulierungen zusammenhängen, löst. Die vorliegenden Erfindung stellt eine Formulierung bereit, welche kein Antioxidans erfordert, welche keine Zusätze enthält, die zu einem Anstieg der Aluminiumspiegel in der Formulierung führen, und welche zum Schluß sterilisiert werden kann. Es wurde auch überraschend herausgefunden, daß die neuen Formulierungen der Erfindung einen synergistischen konservierenden Effekt bereitstellen, der aus dem antibikrobiellen Effekt des Alkohols und des Glykolderivats als einzelne Wirkstoffe nicht vorhergesagt werden konnte.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegenden Erfindung stellt eine sterilisierte, selbst-konservierte, wässerige pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung bereit, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Vitamin D Verbindung, ungefähr 50% (v/v) Wasser und einem organischen Lösungsmittel, das gewählt ist aus aliphatischen Alkoholen aus von 1 bis 5 Kohlenstoffen in dem Bereich von 15% bis 30% (v/v), und Glykolderivaten von 20% bis 35% (v/v), gewählt aus Glycerin, Propylenglykol und flüssigen Polymeren von Glykol, worin diese Polymere ein Molekulargewicht von weniger als 1000 haben, besteht. Die Formulierungen der Erfindung stellen einen synergistischen konservierenden Effekt bereit. Der Ausdruck "synergistischer konservierender Effekt", bedeutet einen konseriverenden Effekt, der nicht additiv ist, wie es aus dem einzelnen Effekt von jedem Wirkstoff vorhergesagt werden würde, sondern der stattdessen einen Konservierungsspiegel ergibt, der oberhalb dem liegt, der vorhergesagt werden würde, d.h. er ist synergistisch. Der konservierende Effekt wird gemäß den Richtlinen von USP 23 gemessen.
Bevorzugte Ausführungsformen stellen Zusammensetzungen bereit, welche Vitamin D Verbindungen, Ethanol, Propylenglykol (PG) und Wasser umfassen. Noch bevorzugter sind Zusammensetzungen, die Paracalcin, Ethanol, Propylenglykol und Wasser umfassen. Am meisten bevorzugt sind Zusammensetzungen, die Paracalcin, 20% (v/v) Ethanol, 30% (v/v) PG, und 50% (v/v) Wasser umfassen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt eine Lösung bereit, die geeignet ist, um einen synergistischen konservierenden Effekt für therapeutische Wirkstoffe bereitzustellen, die darin gelöst sind.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt endsterilisierte Formulierungen der vorliegenden Erfindung bereit.
Wiederum eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung, welche eine End-Dosierform von Paracalcin bereitstellt, die 5 μg/ml Paracalcin, Ethanol, Propylenglykol und Wasser enthält.
Verfahren zur Herstellung solcher steriler, kosolventer Lösungen sind ebenfalls offenbart.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die konservierende Wirksamkeit einer 20% (v/v) Ethanollösung.
2 zeigt die konservierende Wirksamkeit einer 30% (v/v) Propylenglykollösung.
3 zeigt die vorhergesagte konservierende Wirksamkeit einer 20% (v/v) Ethanol/30% (v/v) Propylenglykollösung.
4 zeigt die tatsächliche konservierende Wirksamkeit einer 20% (v/v) Ethanol/30% (v/v) Propylenglykollösung.
5 zeigt die konservierende Wirksamkeit einer 30% (v/v) Ethanol/20% (v/v) Propylenglykollösung.
6 zeigt die konservierende Wirksamkeit einer 40% (v/v) Ethanol/10% (v/v) Propylenglykollösung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegenden Erfindung stellt eine selbst-konservierte, stabile, wässerige Formulierung einer Vitamin D Verbindung als ein therapeutischer Wirkstoff in einer kosolventen Formulierung, wie oben offenbart, bereit.
Den Vitamin D Verbindungen, die mit den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, fehlt eine geeignete Löslichkeit in wässerigen Systemen, d.h., ihnen fehlt eine geeignete Löslichkeit in Wasser, um eine wirksame therapeutische Dosierung zu ergeben. Bevorzugte Vitamin D Verbindungen sind Calcitriol und Paracalcin.
Der Verabreichungsweg der Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist parenteral, am meisten bevorzugt intravenös.
Der Ausdruck "Vitamin D Verbindung" bedeutet Vitamin D und seine Derivate. Beispielhafte Vitamin D Verbindungen sind 19-Nor-1α,3β,25-trihydroxy-9,10-secoergosta-5,7(E),22(E)-trien (generischer Name Paracalcin) und 1α,25-Dihydroxyhcholecalciferol (generischer Name Calcitriol).
Ein aliphatischer Alkohol, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, enthält von 1 bis 5 Kohlenstoffe, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Butanol etc. Ethanol ist in der United States Food and Drug Administration's (FDA) Liste von Verbindungen aufgeführt, welche allgemein als sicher (GRAS) anerkannt sind, und ist daher in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, die für die Verabreichung an Menschen gedacht sind.
Ein Glykolderivat, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist gewählt aus Glycerin, Propylenglykol (PG) und flüssigen Polymeren von Glykol, wie zum Beispiel Polyethylenglykol (PEG), wobei diese Polymere ein Molekulargewicht von weniger als 1000 haben. Das am meisten bevorzugte Glykolderivat ist PG.
So lange nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind die prozentualen Konzentrationen, die hierin angegeben sind, auf einer Volumen pro Volumen (v/v) Basis.
Es wird von denjenigen, die im klinischen Fachgebiet bewandert sind, anerkannt werden, dass die Menge an organischem Lösungsmittel in den bevorzugten parenteralen Formulierungen der Erfindung auf einem Minimum gehalten werden sollte. Zur selben Zeit müssen die Erfordernisse der Herstellung und die erforderlichen Dosierbereiche beachtet werden, um eine geeignete Löslichkeit der Vitamin D Verbindung in den vorliegenden Formulierungen sicherzustellen.
Die Menge des aliphatischen Alkohols, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist von 15 bis 30%, wobei der bevorzugte Alkohol Ethanol ist. Wenn die Vitamin D Verbindung Paracalcin ist, sind am meisten die Lösungen bevorzugt, welche 20% Ethanol enthalten.
Die Menge an Glykolderivat variiert von 20 bis 35%. Wenn der therapeutische Wirkstoff Paracalcin ist, ist das bevorzugte Glykolderivat Propylenglykol bei 30%.
Die Gesamtmenge an organischem Lösungsmittel in Zubereitungen für die parenterale Verabreichung wird auf einem Minimum gehalten, wobei die Menge an Wasser 50% beträgt.
Somit enthält die am meisten bevorzugte Formulierung der vorliegenden Erfindung 15 bis 30% Ethanol, 20 bis 35% PG und 50% Wasser.
Die Menge der Vitamin D Verbindung in den Formulierungen der Erfindung ist lediglich abhängig von der Löslichkeit des Wirkstoffs in den Bindemitteln der vorliegenden Erfindung. Diejenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, können die Löslichkeit der Vitamin D Verbindung in den Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, ohne übermäßige Versuche bestimmen.
Die Menge der Vitamin D Verbindung ist nicht entscheidend für die vorliegenden Erfindung und kann variiert werden, um eine Menge des Wirkstoffes zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Antwort für eine speziellen Patienten, eine Zusammensetzung, und einen Verabreichungsweg zu erzielen. Der ausgewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der Vitamin D Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und von dem Zustand und der vorigen medizinischen Geschichte des Patienten, der behandelt wird, abhängen. Die bevorzugte therapeutische Dosis für die Vitamin D Verbindungen ist zwischen 2 und 10 μg/ml, wobei 5 μg/ml am meisten bevorzugt ist.
Die kosolventen Formulierungen der vorliegenden Erfindung stellen bestimmte Vorteile hinsichtlich der Formulierungen des Standes der Technik bereit.
Bezüglich der Lipid-basierten Formulierungen des Standes der Technik sind die Formulierungen der vorliegenden Erfindung schneller hergestellt, sowohl aufgrund der Leichtigkeit der Herstellung als auch aufgrund des Weglassens von Schritten, um die Peroxidbildung in der resultierenden Formulierung zu verhindern, und sie können leichter von Patienten toleriert werden, für die ein übermäßiges Aussetzen gegenüber Lipiden ein Problem ist.
Zusätzlich unterlassen die Formulierungen der vorliegenden Erfindung die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen, welche in einigen Patienten eine Reizung an der Injektionsstelle hervorrufen können. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung vermeiden auch die Verwendung von Puffersubstanzen, um den pH-Wert der Lösung zu steuern. Dies ist ein zusätzlicher Vorteil in der Herstellung und stellt einen weiteren Vorteil bereit, nämlich das Vermeiden der Aluminiumquelle in der fertigen Formulierung. Zusätzlich leiden die vorliegenden Formulierungen nicht an einer Entfärbung aufgrund der Verwendung von Antioxidantien, da solche Bindemittel nicht erforderlich sind.
Ein weiterer Vorteil der Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist, daß die formulierungen am Ende sterilisiert (endsterilisiert) werden können. In Bezug auf die Formulierungen schließt die Endsterilisation im allgemeinen folgendes ein, soll aber nicht darauf beschränkt sein: Autoklavierung, Gammastrahlung und Elektronenstrahlsterilisationstechniken. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird sich die Endsterilisation in erster Linie auf Autoklavierungsverfahren beziehen. Natürlich können auch aseptische Abfülltechniken verwendet werden, jedoch ist die Endsterilisation bevorzugt.
Die Endsterilisation stellt einen höheren Sterilitätssicherheitsspiegel (sterility assurance level, SAL) bereit (10^–6), als denjenigen der aseptischen Abfüllung (10^–3). Somit verleiht die Endsterilisation der Formulierungen der vorliegenden Erfindung, sterilisiert durch Autoklavierung, einen 10³-fachen Anstieg in der SAL des Endproduktes gegenüber aseptischen Abfülltechniken: Die hergestellten parenteralen Produkte, die einen hohen SAL haben, reduzieren die Patientenaussetzung gegenüber potentiellen Infektionen.
Es wurde überraschend entdeckt, daß die Formulierungen der vorliegenden Erfindung noch einen anderen Vorteil über die Formulierungen des Standes der Technik bereitstellen. Ethanol ist wohl bekannt dafür, daß es ein bakterizides und fungizides Mittel ist, obwohl eine übliche Verwendung Ethanol bei einer Konzentration von mehr als 70% einschließen würde. Ethanol wird per Definition von USP 23 nicht als ein Konservierungsstoff verwendet, und es ist in keiner Arzneistoff-Formulierung, die in der Physicians Desk Reference (1995) augeführt ist, als Konservierungsstoff aufgeführt. Propylenglykol wurde als das wahre Konservierungsmittel definiert und mindestens eine Formulierung hat dieses Lösungsmittel bei einer Konzentration von 3% verwendet. Wir haben herausgefunden, daß Kombinationen dieser bevorzugten Lösungsmittel einen größeren antimikrobiellen Effekt bereitstellen als der, der von dem additiven Effekt der Lösungsmittel vorhergesagt werden würde. Insbesondere wurde herausgefunden, daß der synergistische Effekt in Bezug auf mindestens drei der Organismen beobachtet wird, die in dem gut anerkannten USP 23 Test verwendet werden.
Somit liegt noch ein weiterer Vorteil, der durch die Formulierungen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, in der Möglichkeit, therapeutische Wirkstoffe in Verpackungen, z.B. Glasfläschchen, die für die mehrfache Verwendung geeignet sind, zu verpacken.
In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann eine Paracalcinformulierung für die parenterale Verabreichung in einem sterilen Einheitsdosisflintglasfläschchen oder einer Ampulle von 1, 2 oder 5 ml geliefert werden. Die Dosierformen sind für ausgedehnte Zeiträume stabil und können bei Temperaturen von ungefähr 15° bis 30°C gelagert werden.
Jeder 1 ml an Lösung enthält vorzugsweise 5 μg Paracalcin, 0,2 ml Ethanol, 0,3 ml PG und Wasser für Injektionszwege q.s.
Es wird von denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, verstanden, daß alle Komponenten der vorliegenden Formulierungen von pharmazeutisch verträglichem Grad und Qualität sind.
Ampullen oder Glasfläschchen, die die Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können aseptisch abgefüllt werden unter Verwendung einer Serie von Filtern, um einen Sterilitätssicherheitsspiegel (SAL) von 1 × 10^–3 sicherzustellen. Bevorzugter können die Ampullen oder Glasfläschchen, welche die Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten, abgefüllt werden und dann endsterilisiert werden, um einen SRL von 1 × 10^–6 bereitzustellen. Beispielsweise kann eine Lösung einer Formulierung der vorliegenden Erfindung in Ampullen filtriert werden unter Verwendung eines 0,45 Mikrometer (μm) oder feineren Membranfilters (Millipore Corporation, Beford, MA. 01730). Die Behälter können verschlossen und endsterilisiert werden.
Die Endsterilisation des Endproduktes kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die geeignet sind, um die Stabilität des Produkts aufrecht zuerhalten. Vorzugsweise werden die Formulierungen endsterilisiert bei einem F_o von ungefähr 8 bis ungefähr 18. Der Ausdruck "F_o" bedeutet die integrierte Letalität oder die äquivalenten Minuten bei 121,11°C und ist denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt. Zum Beispiel bezeichnet ein F_o von 8 einen Sterilisationszyklus, der bei 121,11°C, mit gesättigtem Dampf für 8 Minuten durchgeführt wurde, wohingegen ein F_o von 18 einen Zyklus bei 121,11°C, mit gesättigtem Dampf für 18 Minuten bezeichnet.
Beispiel 1 Löslichkeit von Paracalcin in einem kosolventen System
Eine geeignete Menge von Paracalcin wurde abgewogen, und zu 10 ml Kosolvens hinzugefügt, das in einem 10 ml zugestöpselten Glasteströhrchen enthalten war. Zwei Proben wurden für jede Kosolvens-Zusammensetzung hergestellt. Die Teströhrchen, welche die Proben enthielten, wurden in einem 25°C Reziprokschüttelwasserbad bei 100 rpm geschüttelt. Nach der vollständigen Auflösung wurde ein Aliquot durch einen 0,45 Mikrometer Spritzenfilter filtriert und das Filtrat wurde mit 50% Methanol 1:1 verdünnt. Das resultierende verdünnte Material wurde auf den Gehalt an Paracalcin gemessen. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Konzentration von Paracalcin in den aufgelisteten Kosolvenssystemen.
TABELLE 1
Beispiel 2 Stabilität von Paracalcin in einer kosolventen Formulierung
Proben von Paracalcin (5 μg/ml) in 20% Ethanol/30% Propylenglykol/50% Wasser wurden für den Stabilitätstest hergestellt. In einem geeigneten Gefäß wurde Wasser für Injektionszwecke auf ungefähr 30% des Endvolumens hinzugefügt. Propylenglykol wurde unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. In einem separaten Behälter wurde die angegebene Menge von Paracalcin in einem Teil des Ethanols aufgelöst (190 proof nonbeverage), welches aus dem Gesamtvolumen des Ethanols erhalten wurde, das für die Charge angegeben war, und unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. Ein zusätzliches Aliquot Ethanol von der Charge wurde verwendet, um den Behälter zu spülen und die Spüllösung wurde unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. Der restliche Alkohol wurde unter Mischen zu dem Gefäß hinzugefügt. Q.s. mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen und Mischen für ungefähr 30 Minuten. Die Lösung wurde durch eine 0,45 Mikron Membran filtriert und in die Ampullen gegeben. Jede Ampulle wurde Flammenversiegelt und auf F_o 16 autoklaviert.
Ein Set von Ampullen wurde (T = O) auf den Prozentgehalt an Paracalcin getestet, der in Lösung geblieben ist, und es diente als Kontrolle (d.h., 100 zurückgeblieben). Ein zweites Set von Ampullen wurde bei 40°C gelagert und nach 1, 2 und 3 Monaten getestet. Ein letztes Set wurde bei 30°C gelagert und nach 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monaten getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt, als zurückbleibendes Paracalcin als ein Prozentsatz von der Kontrolle (T = O). Jeder Zeitpunkt repräsentiert 1 bis 5 Datenpunkte.
TABELLE 2
Beispiel 3 Selbst-konservierte kosolvente Formulierungen
Lösungen von 20% Ethanol, 30% Propylenglykol, 20% Ethanol/30% PG, 30% Ethanol/20% PG, und 40% Ethanol/10% PG wurden durch einen 0,45 Mikron-Filter geführt und durch den USP 23 Konservierungs-Wirksamkeitstest wie in der United States Pharmacopeoia 23-NF 18, 1995 Ed, Kapitel 51, Seite 1681 beschrieben, getestet, welcher hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Kurz gesagt schließt dies die Inokulation der Testlösung mit 10⁵ bis 10⁶ Testorganismen pro Milliliter ein und dann die Bestimmung der Anzahl an überlebenden Organismen nach 7, 14, 21 und 28 Tagen Inkubation bei 20-25°C unter Verwendung von mikrobiologischen Standard-Verfahren. Daten am Tag 0 werden durch USP 23 nicht gefordert, wurden aber in diese Studie eingeschlossen. Ein Filtrations- und Waschverfahren wurde verwendet, um die inaktivierenden Wirkstoffe zum Zwecke der Wiedergewinnung der Mikroorgansimen zu entfernen, aber andere äquivalente Verfahren können ebenfalls für die Verwendung validiert werden. Die USP Testorganismen schließen die Bakterien Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa, eine Hefe (Candida albicans), und einen Schimmelpilz (Aspergillus niger) ein. Um die Kriterien des USP 23 Konservierungs-Wirksamkeitstests zu erfüllen, müssen die Bakterien eine 90%ige (1 logarithmische) Reduktion am Tag 7 und eine 99,9%ige (3 logarithmische) Reduktion am Tag 14 von dem anfänglichen Inokulumspiegel zeigen. Die Hefe und der Schimmelpilz dürfen sich nicht von dem anfänglichen Inokulumspiegel erhöhen. Der anfängliche Inokulumspiegel kann entweder berechnet werden durch Wissen der Vorrats- (stock) Kulturkonzentration oder durch Verwendung einer Pufferkontrolle anstatt der Testlösung.
Wie in Bezug auf 1 und 2 gesehen werden kann, erfüllt sowohl die Lösung von 20% Ethanol als auch die von 30% Propylenglykol die Akzeptanzkriterien des USP 23 Konservierungs-Wirksamkeitstests. In Bezug auf den Schimmelpilz Aspergillus niger wird angemerkt, daß kein Lösungsmittel eine vollständige Eliminierung des Mikroorganismus bereitstellt; 20% Ethanol ist hemmend und 30% PG hat einen sehr geringen Effekt. Wie oben angegeben sind diese Ergebnisse nicht vollständig unerwartet, da beide dieser Lösungsmittel im Fachgebiet als antimikrobielle Wirkstoffe anerkannt sind.
Da sowohl Propylenglykol als auch Alkohol antimikrobielle und Lösungsmittel-Eigenschaften teilen, würde der konservierende Effekt dieses Kosolvenssystems als die Summe der einzelnen Wirksamkeiten von Ethanol und Propylenglykol vorhergesagt werden (H. Takruri und C.B. Anger, Preservation of Dispersed Systems, Seiten 85, 101 in Pharmaceutical Dosage Forms; Dispersed Systems, H.A. Lieberman, M.M. Reiger und G.S. Banker, Hrsg. (1989)). 3 zeigt diesen vorhergesagten Effekt einer Lösung von 20% Ethanol in Kombination mit 30% Propylenglykol, wie durch die Summe der Werte, die für 1 und 2 erzeugt wurden, bestimmt. Jedoch zeigt 4 das unerwartete Ergebnis des tatsächlichen Konservierungseffekts, dass eine Kombination von 20% Ethanol und 30% Propylenglykol nicht additiv sondern synergistisch ist. Der Schimmelpilz, A. Niger, ist vollständig abgetötet, d.h., die Anzahl der übrig gebliebenen Mikroorganismen ist durch das Kosolvenz innerhalb der 7 Tage unterhalb der Detektionsgrenzen des Assays. Die Zugabe von Paracalcin zu der 20% Ethanol/30% PG Formulierung hat keinen Effekt auf den konservierenden Effekt der Formulierung (Daten nicht gezeigt).
5 und 6 zeigen, daß das Verhältnis von Ethanol und PG für die selbst-konservierenden Eigenschaften dieser kosolventen Formulierung nicht entscheidend ist.

Claims

Eine sterilisierte, selbst-konservierte, wässerige pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung, die im wesentlichen aus folgendem besteht: einer therapeutisch wirksamen Menge einer Vitamin D Verbindung, ungefähr 50% (v/v) Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gewählt aus aliphatischen Alkoholen aus von 1 bis 5 Kohlenstoffen in dem Bereich von 15% bis 30% (v/v), und Glycolderivaten in dem Bereich von 20% bis 35% (v/v), gewählt aus Glycerin, Propylenglykol und flüssigen Polymeren von Glykol, worin die Polymere ein Molekulargewicht von weniger als 1000 haben.
Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin der aliphatische Alkohol Ethanol ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin das Glykolderivat gewählt ist aus Glycerin und Propylenglykol.
Die Zusammensetzung von Anspruch 3, worin das Glykolderivat Propylenglykol ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die Vitamin D Verbindung gewählt ist aus Paracalcin und Calcitriol.
Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin der aliphatische Alkohol Ethanol ist, und das Glykolderivat Propylenglykol ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 5, worin die Vitamin D Verbindung zwischen 2 Mikrogramm/ml und 10 Mikrogramm/ml vorhanden ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 7, worin die Vitamin D Verbindung bei ungefähr 5 Mikrogramm/ml vorhanden ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die Sterilisation eine Endsterilisation ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die Sterilisation durch eine aseptische Abfüllung durchgeführt wird.
Eine sterilisierte, selbst konservierte pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung, die im wesentlichen aus folgendem besteht: 2-10 Mikrogramm/Milliliter eines Paracalcins; 20% (v/v) Ethanol; 30% (v/v) Propylenglykol; und 50% (v/v) Wasser.
Ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge von Paracalcin umfaßt, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: a) Herstellen einer Mischung aus Wasser und Propylenglykol; b) Herstellen einer Mischung aus Paracalcin und Ethanol; c) Kombinieren der Mischungen aus Schritt a) und b), um eine homogene Mischung herzustellen; und d) Filtrieren der homogenen Mischung.
Eine Dosiereinheit einer sterilen, selbst-konservierten pharmazeutischen Formulierung für die parenterale Verabreichung, die im wesentlichen aus folgendem besteht: 2-10 Mikrogramm/Milliliter eines Paracalcins; 20% (v/v) Ethanol; 30% (v/v) Propylenglykol; und 50% (v/v) Wasser.