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DE69919887T2 - Pyrazolopyridin derivative als selektive cox-2 inhibitoren - Google Patents

Pyrazolopyridin derivative als selektive cox-2 inhibitoren Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Pyrazolo[1,5-a]pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Es wurde kürzlich gefunden, daß das Enzym Cyclooxygenase (COX) in zwei Isoformen existiert, COX-1 und COX-2. COX-1 entspricht dem ursprünglich identifizierten konstitutiven Enzym, während COX-2 schnell und leicht durch eine Anzahl von Mitteln induzierbar ist, die Mitogene, Endotoxin, Hormone, Cytokine und Wachstumsfaktoren einschließen. Durch die Wirkung von COX erzeugte Prostaglandine besitzen sowohl physiologische als auch pathologische Rollen. Es wird allgemein angenommen, daß COX-1 verantwortlich für die wichtigen physiologischen Funktionen wie Aufrechterhaltung der gastrointestinalen Integrität und den Nierenblutfluß ist. Im Gegensatz wird angenommen, daß die induzierbare Form, COX-2, verantwortlich für pathologische Wirkungen von Prostaglandinen ist, wenn eine schnelle Induzierung des Enzyms als Reaktion auf Mittel wie inflammatorische Mittel, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine auftritt. Ein selektiver Inhibitor von COX-2 würde deshalb entzündungshemmende, fiebersenkende und schmerzstillende Eigenschaften ohne die potentiellen Nebenwirkungen haben, die mit der Inhibierung von COX-1 verbunden sind. Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sowohl wirksame als auch selektive Inhibitoren von COX-2 sind.
  • Die Erfindung stellt daher die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon bereit, worin:
    R0 und R1 unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
    R2 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, C1-6-Hydroxyalkyl, SC1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und
    R3 C1-6-Alkyl oder NH2 ist.
  • Mit pharmazeutisch akzeptablem Derivat ist jedes/jeder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Ester oder Amid oder Salz oder Solvat eines solchen Esters oder Amids der Verbindungen der Formel (I) oder jede andere Verbindung gemeint, die bei Verabreichung an den Empfänger eine Verbindung der Formel (I) oder eine aktiven Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß die Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um pharmazeutisch akzeptable Derivate davon an jeder der funktionellen Gruppen in den Verbindungen bereitzustellen. Von besonderem Interesse als solche Derivate sind Verbindungen, die an der Benzolsulfonamid-Funktion modifiziert sind, um stoffwechsellabile Benzolsulfonamide bereitzustellen.
  • Acylierte Benzolsulfonamid-Derivate sind von besonderem Interesse. Beispiele für solche Benzolsulfonamid-Derivate schließen ein:
    N-Alkylcarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Alkoxyalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Alkoxycarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Arylcarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Alkoxycarbonylalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Carboxylalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Alkylcarbonyloxyalkylcarbonylbenzolsulfonamide;
    N-Alkylaminoalkylcarbonylbenzolsulfonamide; und
    N-Dialkylaminoalkylcarbonylbenzolsulfonamide.
  • Bezugnehmend auf solche Benzolsulfonamid-Derivate und allein als Beispiel kann Alkyl C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen (z.B. Chlor) substituiert ist, sein; Alkoxy kann C1-6-Alkoxy oder C1-6Alkoxy, das mit einem oder mehreren Halogenatomen (z.B. Chlor) substituiert ist, sein; und Aryl kann Phenyl oder substituiertes Phenyl sein.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß die pharmazeutisch akzeptablen Derivate der Verbindungen der Formel (I) an mehr als einer Position derivatisiert sein können.
  • Die Fachleute werden ferner einsehen, daß Benzolsulfonamid-Derivate der Formel (I) als Zwischenstufen in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder als pharmazeutisch akzeptable Derivate der Formel (I) oder beides nützlich sein können.
  • Man wird einsehen, daß die oben bezeichneten Salze zur pharmazeutischen Verwendung die physiologisch akzeptablen Salze sein werden, aber andere Salze können Anwendung finden, z.B. in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und der physiologisch akzeptablen Salze davon.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze schließen ein: Säureadditionssalze, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, bevorzugt mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate; und Alkalimetallsalze, die aus der Addition von Alkalimetallbasen gebildet werden, wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natriumsalze.
  • Der Begriff Halogen wird verwendet, um Fluor, Chlor, Brom oder Iod darzustellen.
  • Der Begriff "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet eine lineare oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppe.
  • In einem Aspekt der Erfindung ist R0 in der 3- oder 4-Position des Phenylrings, wie in Formel (I) definiert.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R2 in der 6-Position des Pyrazolopyridin-Rings, wie in Formel (I) definiert.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung sind R0 und R1 unabhängig H, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R2 C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R3 C1-3-Alkyl oder NH2.
  • Innerhalb der Erfindung wird eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt (Gruppe A), worin: R0 und R1 unabhängig H, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und R3 C1-3-Alkyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der Gruppe A wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt (Gruppe A1), worin: R0 und R1 unabhängig H, F, Cl, C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) sind; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z.B. Trifluormethyl); und R3 Methyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der Gruppe A1 wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt (Gruppe A2), worin: R0 F, Cl, oder C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) ist; R1 H ist; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z.B. Trifluormethyl); und R3 Methyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der. Gruppen A, A1 und A2 werden weitere Gruppen von Verbindungen bereitgestellt, worin R0 in der 3- oder 4-Position des Phenylrings ist und R2 in der 6-Position des Pyrazolopyridin-Rings ist, wie in Formel (I) definiert.
  • Innerhalb der Erfindung wird eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt (Gruppe B), worin: R0 und R1 unabhängig H, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; R2 C1-3-Alkyl ist; und R3 C1-3-Alkyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der Gruppe B wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt (Gruppe B1), worin: R0 und R1 unabhängig H, F oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) sind; R2 C1-3-Alkyl (z.B. Methyl ist); und R3 Methyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der Gruppe B1 wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt (Gruppe B2), worin: R0 H, F oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) ist; R1 H ist; R2 C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) ist; und R3 Methyl oder NH2 ist.
  • Innerhalb der Gruppen B, B1 und B2 werden weitere Gruppen von Verbindungen bereitgestellt, worin R0 in der 3- oder 4-Position des Phenylrings ist und R2 in der 6-Position des Pyrazolopyridin-Rings ist, wie in Formel (I) definiert.
  • Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Isomere der Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate umfaßt, einschließlich aller geometrischen, tautomeren und optischen Formen und Mischungen daraus (z.B. racemische Mischungen).
  • In einem Aspekt stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen bereit:
    4-(2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    2-(3-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo(1,5-a]pyridin;
    4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    4-(2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin;
    4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzolsulfonamid;
    3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin;
    4-[2-(4-Methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen bereit:
    N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    N-Acetyl-4-[2-(4-ethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    N-Acetyl-4-[2-phenyl-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    Natriumsalz von N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyacetyl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propionylbenzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbenzolsulfonamid;
    N-Benzoyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat;
    4-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutansäure;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-pentanoylbenzolsulfonamid;
    2-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)phenyl}sulfonyl)amino]-2-oxoethylacetat;
    N-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    N-[2-(Diethylamino)acetyl]-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    Methyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat und
    tert-Butyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen bereit:
    4-[6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
    4-[6-Methyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid;
    6-Methyl-2-phenyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
    2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
    2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
    2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  • Verbindungen der Erfindung sind wirksame und selektive Inhibitoren von COX-2. Diese Aktivität wird durch ihre Fähigkeit zur selektiven Inhibierung von COX-2 gegenüber COX-1 veranschaulicht.
  • Im Hinblick auf ihre selektive COX-2-inhibierende Aktivität sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Interesse zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere in der Behandlung des Schmerzes (sowohl chronisch als auch akut), des Fiebers und der Entzündung einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten, die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt werden. Solche Zustände und Krankheiten sind allgemein fachbekannt und schließen ein: rheumatisches Fieber; Symptome, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen, wie mit allgemeiner Erkältung, verbunden sind; Rücken- und Nackenschmerz; Kopfschmerz; Zahnschmerz; Spannungen und Stauchungen; Myosititis; neuropathischer Schmerz (z.B. Neuralgie, wie postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie und sympathisch aufrechterhaltener Schmerz); Synovitis; Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis; degenerative Gelenkskrankheiten, einschließlich Osteoarthritis; Gicht und Spondylitis ankylosans; Tendinitis; Bursitis; hautbezogene Zustände, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis; Verletzungen, wie Sportverletzungen und diejenigen, die aus chirurgischen und dentalen Behandlungsmethoden entstehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von anderen Zuständen, die durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt werden.
  • Zum Beispiel hemmen die Verbindungen der Erfindung die zelluläre und neoplastische Umwandlung und das metastatische Tumorwachstum und sind daher nützlich in der Behandlung bestimmter kanzeröser Krankheiten, wie Dickdarmkrebs.
  • Verbindungen der Erfindung verhindern ebenfalls neuronale Verletzung durch Inhibierung der Erzeugung von neuronalen freien Radikalen (und damit oxidativem Streß) und sind daher von Nutzen in der Behandlung von Schlaganfall; Epilepsie; und epileptischen Anfällen (einschließlich Grand mal, Petit mal, myoklonische Epilepsie und partielle Anfälle).
  • Verbindungen der Erfindung hemmen ebenfalls die prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur und sie sind daher von Nutzen in der Behandlung von Dysmenorrhoe und vorzeitigen Wehen.
  • Verbindungen der Erfindung inhibieren inflammatorische Prozesse und sind daher von Nutzen in der Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis und respiratorischem Distreßsyndrom; gastrointestinalen Zuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulzeröse Kolitis; und von Entzündung in solchen Krankheiten wie Gefäßerkrankung, Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit, Sklerodoma, Typ 1-Diabetes, Myasthenia gravis, Multiple Sklerose, Sorkoidose, nephrotisches Syndrom, Bechet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Konjunktivitis und Myokardischämie.
  • Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von ophthalmischen Krankheiten, wie Retinitis, Retiopathien, Uveitis und von akuter Verletzung des Augengewebes.
  • Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von kognitiven Störungen, wie Demenz, insbesondere degenerative Demenz (einschließlich Altersdemenz, Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, Huntington Chorea, Parkinson-Krankheit und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) und vaskuläre Demenz (einschließlich Multiinfarktdemenz), sowie von Demenz, die mit den Intrakranialraum besetzenden Läsionen, Trauma, Infektionen und verwandten Zuständen verbunden ist (einschließlich HIV-Infektion), Stoffwechsel, Toxinen, Anoxie und Vitaminmangel; und von milder kognitiver Beeinträchtigung, die mit dem Altern verbunden ist, insbesondere altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereit.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung in der Behandlung eines Zustands bereit, der durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einem Zustand leidet, der durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt wird, welches das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einer inflammatorischen Störung leidet, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon an den Patienten umfaßt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon zur Herstellung eine Therapeutikums zur Behandlung eines Zustands bereit, der durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung einer inflammatorischen Störung bereit.
  • Es versteht sich, daß ein Verweis auf die Behandlung sowohl die Behandlung etablierter Symptome als auch die prophylaktische Behandlung einschließt, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
  • Man wird einsehen, daß die Verbindungen der. Erfindung vorteilhaft in Verbindung mit einem oder mehreren anderen Therapeutika verwendet werden können. Beispiele für geeignete Mittel zur adjunktiven Therapie schließen Schmerzmittel ein, wie einen Glycin-Antagonisten, einen Natriumkanalinhibitor (z.B. Lamotrigin), einen Substanz P-Antagonisten (z.B. einen NK1-Antagonisten), Acetaminophen oder Phenacetin; einen Matrixmetalloproteinaseinhibitor; einen Stickstoffoxidsynthase-(NOS)-Inhibitor (z.B. einen iNOS- oder einen nNOS-Inhibitor); einen Inhibitor der Freisetzung oder Wirkung von Tumornekrosefaktor-α; eine Antikörpertherapie (z.B. eine monoklonale Antikörpertherapie); ein Stimulationsmittel, einschließlich Koffein; einen H2-Antagonisten, wie Ranitidin; einen Protonenpumpeninhibitor, wie Omeprazol; ein Antacidum, wie Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; ein Antiflatulenzmittel, wie Simethicon; ein Dekongestionsmittel, wie Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Oxymetazolin, Epinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levo-desoxyephedrin; ein Hustenmittel, wie Codein, Hydrocodon, Carmiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; ein Diuretikum; oder ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistamin. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon in Kombinaiton mit einem oder mehreren anderen Therapeutika umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Daher stellen wir in einem anderen Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon umfaßt, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten angeboten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate können zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert werden. Sie können z.B. zur topischen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder besonders bevorzugt zur oralen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer solchen Form sein, daß sie die kontrollierte Freisetzung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate bewirken kann.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von z.B. Tabletten (einschließlich sublingualen Tabletten), Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit akzeptablen Exzipienten hergestellt werden.
  • Zur transdermalen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines transdermalen Pflasters gegeben werden, wie als ein transdermales iontophoretisches Pflaster.
  • Zur parenteralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als Injektion oder kontinuierliche Infusion gegeben werden (z.B. intravenös, intravaskulär oder subkutan). Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Zur Verabreichung durch Injektion können diese die Form einer Einheitsdosisdarreichung oder einer Mehrfachdosisdarreichung annehmen, bevorzugt mit einem hinzugegebenen Konservierungsmittel.
  • Alternativ kann der aktive Bestandteil zur parenteralen Verabreichung in Pulverform zur Wiederherrichtung mit einem geeigneten Träger sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z.B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
  • Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Erfindung auch in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zusammen mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt.
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequenziell oder gleichzeitig in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum gegen den gleichen Krankheitszustand verwendet wird, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung des Menschen beträgt 0,01 bis 500 mg/kg, wie 0,05 bis 100 mg/kg, z.B. 0,1 bis 50 mg/kg, die zweckmäßig in 1 bis 4 Dosen verabreicht werden kann. Die genaue eingesetzte Dosis wird vom Alter und Zustand des Patienten und vom Verabreichungsweg abhängen. So kann z.B. eine tägliche Dosis von 0,25 bis 10 mg/kg zur systemischen Verabreichung geeignet sein.
  • Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das auf diesem Gebiet zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur bekannt ist.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon werden nachfolgend beschrieben. In der folgende Diskussion und in den folgenden Formeln sind R0 bis R3 wie oben in Formel (I) definiert, wenn nichts anderes angegeben ist; Hal ist Halogen, wie Br oder 2; X– ist ein Gegenion, wie I–; NBS ist N-Bromsuccinimid; NCS ist N-Chlorsuccinimid; DMF ist N,N-Dimethylformamid; und Alkyl und Halogen sind wie zuvor definiert.
  • Somit können gemäß einem ersten Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00110001
    mit einer Boronsäure der der Formel (III):
    Figure 00120001
    oder einem geeigneten Derivat davon in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators. Geeignete Derivate der Formel (III) schließen Boronsäureester ein, wie die in R. Miyaura et al. beschriebenen, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan); in Gegenwart einer Base, wie einer anorganischen Base (z.B. Natriumcarbonat); und unter Einsatz eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0).
  • Gemäß einem anderen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin R3 C1-6-Alkyl ist, durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00120002
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Oxidation unter Verwendung einer Monopersulfat-Verbindung bewirkt, wie Kaliumperoxymonosulfat (bekannt als OxonTM), und die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. wäßriges Methanol), und bei zwischen –78°C und Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), worin R2 C1-6-Alkylsulfonyl ist, durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00120003
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Oxidation in der gerade oben für Verfahren (B) beschriebenen Weise bewirkt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I), worin R2 C1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, durch Umsetzen eines Phenols der Formel (VI)
    Figure 00130001
    mit einem Halogenfluoralkan unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem polaren Lösungsmittel (z.B. DMF), in Gegenwart einer starken Base, wie einem anorganischen Hydrid (z.B. Natriumhydrid), bei etwa Umgebungstemperatur und unter Verwendung des entsprechenden Bromfluoralkans bewirkt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (E) können Verbindungen der Formel (I), worin R3 NH2 ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00130002
    mit einer Ammoniakquelle unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Ester (z.B. Ethylacetat); bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur (z.B. Umgebungstemperatur); unter Einsatz von Ammoniumhydroxid als Ammoniakquelle und unter Verwendung einer Verbindung der Formel (X), worin Hal Cl ist, durchgeführt.
  • Gemäß einem anderen Verfahren (F) können Verbindungen der Formel (I) durch gegenseitige Umwandlung unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel (2) als Vorstufen hergestellt werden. Die folgenden Verfahren sind erläuternd für geeignete gegenseitige Umwandlungen.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 C1-6-Alkyl darstellt, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 C1-6-Hydroxyalkyl, C(O)H oder C(O)C1-6-Alkyl ist, durch Behandlung mit einer geeigneten Fluorquelle hergestellt werden. Geeignete Fluorquellen schließen z.B. (Diethylamino)schwefeltrifluorid ein. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), und bei reduzierter Temperatur, wie –78°C, bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 C(O)H darstellt, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R2 CH2OH darstellt, durch Oxidation hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel schließen z.B. Mangan(IV)-oxid ein. Zweckmäßig wird die Oxidation in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Chloroform), und bei erhöhter Temperatur (z.B, unter Rückfluß) bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 C1-6-Hydroxyalkyl darstellt und worin die Hydroxy-Gruppe an den Kohlenstoff gebunden ist, der mit dem . Pyridin-Ring verbunden ist, können durch Reduktion der Verbindung der Formel (I), worin R2 das entsprechende Aldehyd oder Keton darstellt, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Hydridreduktionsmittel ein, wie Diisobutylaluminiumhydrid. Zweckmäßig wird die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), und bei reduzierter Temperatur, wie –78°C, bewirkt.
  • Wie die Fachleute einsehen werden, kann es notwendig oder wünschenswert in jeder Stufe der Synthese von Verbindungen der Formel (I) sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen im Molekül zu schützen, um dadurch unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
  • Ein anderes Verfahren (G) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) umfaßt somit das Entschützen geschützter Derivate von Verbindungen der Formel (I).
  • Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden. Siehe z.B. diejenigen, die beschrieben werden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, 2. Auflage (John Wiley and Sons, 1991), hier durch Verweis eingeführt, das ebenfalls Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
  • Die Acylierung von Verbindungen der Formel (I), worin R3 NH2 ist, um entsprechende acylierte Benzolsulfonamid-Derivate bereitzustellen, kann durch herkömmliche Mittel durchgeführt werden, z.B. durch Einsatz herkömmlicher Acylierungsmittel, wie mit denjenigen, die beschrieben werden in "Advanced Organic Chemistry" von J. March, 4. Auflage (John Wiley and Sons, 1992) S. 417-424, hier durch Verweis eingeführt.
  • Verbindungen der Formel (II) können durch Halogenieren von Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00150001
    durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
  • So werden Ester der Formel (VII) zuerst zu ihren entsprechenden Säuren hydrolysiert, z.B. durch Behandlung mit einer starken Base (z.B. Natriumhydroxid), in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Ethanol) und bei erhöhter Temperatur. Die entsprechende Säure wird dann mit einem Halogenierungsmittel behandelt, zweckmäßig bei Umgebungstemperatur und in einem Lösungsmittel (z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff), wobei die Säure unter diesen Bedingungen sowohl eine Halogenierung als auch eine Decarboxylierung erfährt. Zweckmäßig ist das Halogenierungsmittel ein Bromierungsmittel, wie Brom in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure) oder NBS, um die entsprechende Verbindung der Formel (II) zu liefern, worin Hal Brom ist.
  • Ester der Formel (VII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00150002
    mit einem Aminopyridinium-Komplex der Formel (IX):
    Figure 00150003
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, eines Lösungsmittels wie DMF und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (II) können ebenfalls durch Halogenieren einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00160001
    durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Halogenierung unter Verwendung eines Bromierungsmittels (z.B. NBS) bei Umgebungstemperatur und in einem Lösungsmittel (z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff) bewirkt, um die entsprechende Verbindung der Formel (II) zu liefern, worin Hal Brom ist.
  • Verbindungen der Formel (XI) können aus einem Azirin der Formel (XII):
    Figure 00160002
    durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. 1,2,4-Trichlorbenzol), und bei erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluß) bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (XII) können aus einem Oxim der Formel (XIII):
    Figure 00160003
    durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird das Oxim in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenalkan (z.B. Dichlormethan), gelöst, mit einer Base, wie einem Amin (z.B. Triethylamin), behandelt, die Mischung auf ca. 0°C abgekühlt und mit einem Anhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid) behandelt und die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können aus einem Keton der Formel (XIV):
    Figure 00170001
    durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion mit Hydroxylamin oder einem Salz davon (z.B. Hydroxylaminhydrochlorid) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol), und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Verbindungen der Formel (XIV) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00170002
    mit einer Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00170003
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig ist die Verbindung der Formel (XVI) ein Chlor-Derivat, und die Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base, wie eines anorganischen Hydrids (z.B. Natriumhydrid), und bei etwa Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Boronsäuren der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie z.B. durch die in EP 533268 beschriebenen.
  • Verbindungen der Formel (X) können durch Sulfonylieren einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00170004
    unter herkömmliche Bedingungen hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Sulfonylierung unter Verwendung von Sulfonsäure oder eines Derivats davon, wie einer Halogensulfonsäure (z.B. Chlorsulfonsäure); in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Alkans (z.B. Dichlormethan); und bei zwischen –78°C und Umgebungstemperatur (z.B. –70°C) bewirkt.
  • Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (XVII) können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurden.
  • Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (XV) und (XVI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie durch diejenigen, die z.B. beschrieben werden in:
    • D.H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. (1987), 52(16), 3662-8;
    • J. Morris und D.G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6;
    • Y. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106-15;
    • K. Novitskii et al., Khim. Geterotskil Soedin (1970) 2, 57-62 und
    • T. Tsuchiya, J. Kurita und K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. (1980), 28(9), 2676-81;

    die alle hier durch Verweis eingeführt werden.
  • Bestimmte oben beschriebene Zwischenstufen sind neue Verbindungen, und es versteht sich, daß alle neuen Zwischenstufen hier weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden. Verbindungen der Formeln (II), (IV), (X) und (XVII) sind Schlüsselzwischenstufen und stellen einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
  • Zweckmäßig werden Verbindungen der Erfindung im Anschluß an eine Aufarbeitung in Form der freien Base isoliert. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden.
  • Solvate (z.B. Hydrate) einer Verbindung der Erfindung können während des Aufarbeitungsverfahrens aus einem der zuvor genannten Verfahrensschritte gebildet werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, aber beschränken die Erfindung in keiner Weise. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius. Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck 9385 Kieselgel durchgeführt. Festphasenextraktions-(SPE)-Chromatographie wurde unter Verwendung von Varian Mega Bond Elut (Si)-Kartuschen (Anachem) unter 15 mmHg Vakuum mit abgestufter Gradientenelution durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an Kieselgelplatten durchgeführt. NMR wurde an einem Brucker 400 MHz-Spektrometer durchgeführt. Chemische Verschiebungen sind in bezug auf Tetramethylsilan als interne chemische Verschiebungsreferenz in δ ppm angegeben. Zusätzlich zu den bereits definierten werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Me, Methyl; DMSO, Dimethylsulfoxid; TFA, Trifluoressigsäure; DME, Dimethoxyethan; THF, Tetrahydrofuran; DCM, Dichlormethan; M, molar; s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; und br breit.
  • Beispiel 1
  • 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • i) 3-Trifluormethyl-pyridin-1-ylidenamin-2,4,6-trimethylphenylsulfonat
  • Festes t-Butoxycarbonyl-O-mesitylensulfonylhydroxylamin (13,44 g, 42,5 mmol)l wurde portionsweise unter Rühren zu TFA (40 ml) über 10 Minuten gegeben und dann für weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf Eis (ca. 250 ml) gegossen und belassen, bis das Eis schmolz. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DME (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 4 Å-Molekularsieben für 1,5 Stunden getrocknet, filtriert, dann mit 3-Trifluormethylpyridin (5 g, 34 mmol) versetzt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Das intermediäre Salz wurde durch Filtration isoliert und mit DME gewaschen, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (6,63 g, 54 %).
    1H-NMR δ (DMSO-d6): 9,34 (1H, S), 9,0 (1H, d, J 6Hz), 8,8 (2H, br s), 8,68 (1H, d, J 8Hz), 8,22 (1H, t, J 7Hz), 6,75 (2H, s), 2,17 (3H, s).
    Lit. 1 Josef G. Krause, Synthesis, 1972, 140,
  • ii) 1-(2,2-Dibrom-vinyl)-3-fluor-benzol
  • Zu einer gerührten, gekühlten (Eis/Salz, 0°) Lösung aus Kohlenstofftetrabromid (48,82 g) in wasserfreiem DCM (200 ml) wurde über 3 Minuten portionsweise Triphenylphosphin (77,1 g) gegeben, wobei die Temperatur auf unter 10° gehalten wurde. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde bei 0° für 1 Stunde gerührt, bevor 3-Fluorbenzaldehyd (7,8 ml) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension bei 0° für 1 Stunde gerührt und dann durch Zugabe von Wasser (75 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Cyclohexan (1 l) gegossen und für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abdekantiert und der Rückstand in DCM aufgenommen und in Cyclohexan (1 l) gegossen. Dieses Verfahren wurde zwei weitere Male wiederholt und die vereinigten organischen Phasen auf ca. 100 ml auf konzentriert und durch Kieselgel geleitet. Das Filtrat wurde auf konzentriert, um die Titelverbindung als bewegliches gelbes Öl zu ergeben (24 g, 100 %).
    MH+ 280, MH– 279;
    NMR (CDCl3) δ: 7,05 (1H, tm, J=9Hz), 7,3 (3H, m), 7,45 (1H, s).
  • iii) (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(2,2-Dibromvinyl)-3-fluor-benzol (23,8 g) in wasserfreiem THF (350 ml), gekühlt auf –78°, wurde über 30 Minuten n-Butyllithium (2,2 äq., 1,6M in Hexan) getropft. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten bei –78° gerührt, bevor Methylchlorformiat (11,6 g, 9,5 ml) hinzugegeben und die resultierende Mischung auf 0° für 1 Stunde erwärmen gelassen wurde, bevor sie mit 1:1 gesättigtem Natriumbicarbonat:Ammoniumchlorid (100 ml) verdünnt und in Ether (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben (16,7 g, 100 %).
    MH– 173;
    NMR (CDCl3) δ: 7,4 – 7,1 (4H, m), 3,85 (3H, s, CO2Me).
  • iv) 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5]pyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester (1,75 g, 9,83 mmol) und 3-Trifluormethylpyridin-1-ylidenamin-2,4,6-trimethyl-phenylsulfonat (1,87 g, 5,17 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,47 ml) gegeben und die Mischung für 30 Minuten refluxiert. Die Reaktion wurde im Vakuum auf konzentriert, in Wasser gegossen und in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie mit Cyclohexan/Ethylacetat (20:1) als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (448 mg, 26 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,9 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 9Hz), 7,60 (2H, 2x d, J 8Hz), 7,55 (1H, d, J 10Hz), 7,45 (1H, dt, J 8 & 6Hz), 7,20 (1H, dt, J 8 & 2Hz), 3,89 (3H, s).
  • v) 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure
  • Zu einer Suspension aus 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5]pyridin-3-carbonsäuremethylester (448 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 2N Natriumhydroxid gegeben und für 3 h refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und der resultierende Feststoff durch Filtration isoliert und im Vakuum bei 60° getrocknet, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (403 mg, 93 %).
    MH+ = 323;
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,55 (1H, s), 8,3 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,65 (2H, 2x d), 7,55 (1H, m), 7,35 (1H, t).
  • vi) 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyyridin
  • Zu einer Lösung aus 2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (403 mg, 1,24 mmol) und NaHCO3 (355 mg, 3,4 äq) in DMF (10 ml) wurde NBS (1,1 äq, 244 mg) gegeben und die resultierende Lösung bei RT für 1,5 h gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 ×10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (390 mg, 85 %).
    MH+ 358/359;
    1H-NMR (CDCl3): 8,8 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,15 (1H, t).
  • vii) 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 4-Iodbenzolsulfonamid (651 mg), Dipinacoldiboran (495 mg)2, Kaliumacetat (860 mg) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-chlorid:Dichlormethan-Komplex (1:1) (50 mg) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff für 1,5 h auf 80° erwärmt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung wurden 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin (330 mg, 0,919 mmol), 2N Na2CO3 (4 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (40 mg) gegeben und die Mischung unter Stickstoff für 18 Stunden refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und die Suspension mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch SPE-Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (100:0 zu 0:100, 10 %-Stufen) gereinigt. Verreiben der aufkonzentrierten Fraktionen, die Produkt enthielten, mit Diethylether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (139 mg, 35 %).
    MH+ 436.
    1H-NMR (CDCl3): 8,87 (1H, s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,50 (2H, d, J 8Hz), 7,35 (4H, m), 7,10 (1H, t, J 8Hz), 4,88 (2H, br s).
    Lit. 2: R. Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
  • Beispiel 2
  • 2-(3-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Zu einer Lösung aus dem 3-Brom-2-(3-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin (50 mg, 0,139 mmol) in DMF (5 ml) wurden 4-Methansulfonylphenylboronsäure (37 mg, 1,3 äq), gemahlenes Kaliumphosphat (83 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg) gegeben und die Mischung für 18 h unter N2 auf 90° erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und in Ethylacetat (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden sequenziell mit Wasser, Kochsalzlösung, 2N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (27 mg, 45 %) zu ergeben.
    MH+ 435;
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,9 (1H, s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,55 (2H, s, J 8Hz), 7,25 – 7,4 (3H, m), 7,1 (1H, m), 3,15 (3H, s).
  • Beispiel 3
  • 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Das durch Beispiel 1 (i)-(vii) dargestellte Verfahren wurde wiederholt, aber unter Austausch von 3-Fluorbenzaldehyd in Schritt (ii) gegen 4-Ethoxybenzaldehyd. Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-(4-ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin in der für Beispiel 1 (vii) beschriebenen Weise als weißer Feststoff (124 mg, 44 %) erhalten.
    MH+ 462;
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,85 (1H, s), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 7,60 (1H, d, J 9Hz), 7,52 (2H, d, 8Hz), 7,47 (2H, d, J 8Hz), 7,3 (1H, dd, J 8&2Hz), 6,9 (2H, d, J 9Hz), 4,86 (2H, br s), 4,07 (2H, q, J 7Hz), 1,45 (3H, t, J 7Hz).
  • Beispiel 4
  • 4-[2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Das durch Beispiel 1(i)-(vii) dargestellte Verfahren wurde wiederholt, aber unter Austausch von 3-Fluorbenzaldehyd in Schritt (ii) gegen 4-Fluorbenzaldehyd. Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin in der für Beispiel 1(vii) beschriebenen Weise als brauner Feststoff (240 mg, 70 %) erhalten.
    MH+ 436;
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,85 (1H, s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,5 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J 9&1Hz), 7,1 (2H, t, 8Hz), 5,0 (2H, br s).
  • Beispiel 5
  • 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo(1,5-a]pyridin
  • Unter Verwendung von 3-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (95 mg, 48 %) in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise erhalten.
    MH+ = 435;
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,87 (1H, s), 8,0 (2H, d, J 8Hz), 7,67 (1H, d, J 9Hz), 7,55 (4H, m), 7,35 (1H, dd, J 9&1Hz), 7,1 (2H, t, J 9Hz), 3,15 (3H, s).
  • Beispiel 6
  • 4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzolsulfonamid
  • Das durch Beispiel 1(i)-(vii) dargestellte Verfahren wurde wiederholt, aber unter Austausch von (3-Fluor-phenyl)-propinsäuremethylester in Schritt (iv) gegen Propinsäuremethylester (Lancaster). Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin in der für Beispiel 1(vii) beschriebenen Weise als weißer Feststoff (140 mg, 43 %) erhalten.
    MH+ 418.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,85 (1H, s), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 7,53 (3H, m), 7,4 (4H, m), 4,86 (2H, br s).
  • Beispiel 7
  • 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
  • Unter Verwendung von 3-Brom-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin wurde die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (21 mg, 34 %) in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise erhalten.
    MH+ 417;
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,87 (1H, s), 7,97 (2H, d, 8Hz), 7,67 (1H, d, J 9Hz), 7,55 (4H, m), 7,4 (4H, m), 3,15 (3H, s).
  • Beispiel 8
  • 4-[2-(4-Methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Das durch Beispiel 1(i)-(vii) dargestellt Verfahren wurde wiederholt, aber unter Austausch von 3-Fluorbenzaldehyd in Schritt (ii) gegen 4-Methylbenzaldehyd. Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-2-(4-methylphenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin in der für Beispiel 1(vii) beschriebenen weise als cremefarbener Feststoff (168 mg, 36 %) erhalten.
    MH+ 432;
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,85 (1H, s), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (1H, d, J 9,3Hz), 7,47 (2H, d, J 8Hz), 7,44 (2H, d, J 8Hz), 7,31 (1H, d, J 8Hz), 7,18 (2H, d, J 8Hz), 5,95 (2H, br s), 2,37 (3H, s).
  • Beispiel 9
  • N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,2 g, 0,46 mmol) und Acetylchlorid (Aldrich) (1 ml) in Essigsäure (1 ml) wurde für 1 h auf 95°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das resultierende Öl wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit M Na2CO3 (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel ergaben einen weißen Feststoff, der mit 40–60 Petrolether verrieben, filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,17 g, 77 %) zu ergeben.
    MH– 476.
    NMR δ (DMSO-d6) 6: 1,82 (3H, s), 7,25 – 7,35 (3H, m), 7,45–7,52 (2H, m), 7,48 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,89 (2H, d), 9,48 (1H, s).
  • Beispiel 10
  • N-Acetyl-4-[2-(4-ethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,1 g, 0,2 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 9 als weißer Feststoff (0,11 g, 100 %) erhalten.
    MH+: 504;
    NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, t), 2,25 (3H, s), 4,07 (2H, q), 6,90 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,07 (2H, d), 8,27 (1H, br), 8,85 (1H, s).
  • Beispiel 11
  • N-Acetyl-4-[2-phenyl-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von 4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,1 g, 0,2 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 9 als hellbrauner Feststoff (0,11 g, 100 %) erhalten.
    MH+: 460;
    NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,37 – 7,42 (3H, m), 7,51 – 7,56 (4H, m), 7,69 (1H, d), 8,07 (2H, d), 8,18 (1H, br), 8,88 (1H, s).
  • Beispiel 12
  • Natriumsalz von N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid (0,087 g, 0,2 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 2M Natriumhydroxid (0,1 ml, 0,2 mmol) gegeben, und man ließ die Mischung für 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Entfernung von Lösungsmittel ergab einen weißen Feststoff, der mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,08 g, 80 %) zu ergeben.
  • Beispiel 13
  • 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyacetyl)benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,15 g, 0,35 mmol) in trockenem THF (3 ml) wurden N,N-(Diisopropyl)aminomethylpolystyrol (Argonaut Technologies) (0,25 g, 0,9 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (Aldrich) (0,03 g, 0,25 mmol) und Methoxyacetylchlorid (Aldrich) (0,09 g, 0,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h geschüttelt. Tris-(2-aminoethyl)aminopolystyrol (Argonaut Technologies) (0,5 g, 1,7 mmol) wurde hinzugegeben und das Schütteln für 6 h fortgesetzt. Die Harze wurden abfiltriert, mit Dichlormethan (5 ml) gewaschen und die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch SPE-Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (5:1, dann 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,07 g, 40 %).
    MH+: 508;
    NMR (CDCl3) δ: 3,46 (3H, s), 3,94 (2H, s), 7,10 (1H, m), 7,25–7,38 (4H, m), 7,53 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,15 (2H, d), 8,86 (1H, s), 8,95 (1H, br).
  • Beispiel 14
  • 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propionylbenzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von Propionylchlorid (Aldrich) (0,092 g, 1 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff (0,11 g, 63 %) erhalten.
    MH+: 492
    NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t), 2,36 (2H, q), 7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,13 (2H, d), 8,20 (1H, br), 8,87 (1H, s).
  • Beispiel 15
  • 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbenzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von Isobutyrylchlorid (Aldrich) (0,107 g, 1 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff (0,068 g, 38 %) erhalten.
    MH+: 506
    NMR (CDCl3) δ: 1,15 (6H, d), 2,46 (1H, sept), 7,09 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,13 (2H, d), 8,45 (1H, br), 8,87 (1H, s).
  • Beispiel 16
  • N-Benzoyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von Benzylchlorid (Aldrich) (0,21 g, 1,5 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff (0,07 g, 37 %) erhalten.
    MH+: 540;
    NMR (CDCl3) δ: 6,98 (1H, m), 7,15–7,25 (3H, m), 7,27–7,35 (4H, m), 7,66 (1H, d), 7,40 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,99 (2H, d), 8,95 (1H, s).
  • Beispiel 17
  • Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat
  • Unter Verwendung von 3-Carbomethoxypropionylchlorid (Aldrich) (0,15 g, 1 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 13 als weißer Feststoff (0,1 g, 52 %) erhalten.
    MH+: 550;
    NMR (CDCl3) δ: 2,64 (4H, m), 3,66 (3H, s), 7,10 (1H, m), 7,23–7,37 (4H, m), 7,52 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,11 (2H, d), 8,70 (1H, br), 8,86 (1H, s).
  • Beispiel 18
  • 4-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutansäure
  • Eine Lösung aus Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat (0,1 g, 0,18 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit 2M Natriumhydroxid (0,45 ml, 0,9 mmol) für 24 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst und der pH mit 2M Salzsäure auf 2 eingestellt. Der freigesetzte Feststoff wurde in Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,09 g, 92 %).
    MH+: 536.
    NMR (CDCl3) δ: 2,62 (4H, m), 7,07 (1H, m), 7,22–7,37 (3H, m), 7,37 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,67 (1H, d), 8,10 (2H, d), 8,88 (1H, s), 9,04 (1H, br).
  • Beispiel 19
  • 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]-N-pentanoylbenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,109 g, 0,25 mmol) in Chloroform (10 ml) wurden Diisopropylethylamin (Aldrich) (100 μl), 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol) und Valerylchlorid (Aldrich) (0,072 g, 0,6 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Sie wurde mit M Na2CO3 (5 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Entfernung von Lösungsmittel ergab einen Feststoff, der durch SPE-Chromatographie gereinigt wurde. Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (2.1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,075 g, 58 %).
    MH–: 518;
    NMR (Aceton-d6) δ: 0,77 (3H, t), 1,20 (2H, m), 1,45 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,23–7,42 (3H, m), 7,49 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,83 (1H, d), 8,04 (2H, d), 9,13 (1H, s).
  • Beispiel 20
  • 2-[((4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-2-oxoethylacetat
  • Unter Verwendung von 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,15 g, 0,35 mmol), Diisopropylethylamin (Aldrich) (150 μl), 4-Dimethylaminopyridin (0,04 g, 0,32 mmol) und Acetoxyacetylchlorid (Aldrich) (0,109 g, 0,8 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 19 als weißer Feststoff (0,14 g, 75 %) erhalten.
    MH+: 536;
    NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, m), 7,10–7,30 (6H, m), 7,46 (1H, d), 7,97 (2H, d), 8,75 (1H, s).
  • Beispiel 21
  • N-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus 4-[2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,185 g, 0,42 mmol), Triethylamin (0,4 mol), 4-Dimethylaminopyridin (0,024 g, 0,18 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure (10 ml), M Na2CO3 (5 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,06 g, 31 %).
    MH+: 478;
    NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 7,07 (2H, t), 7,34 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,55 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,05 (2H, d), 8,86 (1H, s).
  • Beispiel 22
  • N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,7 g, 1,6 mmol), Triethylamin (1,6 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g, 0,8 mmol) und Chloressigsäureanhydrid (Aldrich) (0,825 g, 4,8 mmol) wurde die Titelverbindung in der Weise von Beispiel 21 als weißer Feststoff (0,5 g, 61 %) erhalten.
    MH–: 510, 512.
    NMR (CDCl3) δ: 4,08 (2H, s), 7,11 (1H, m), 7,30 – 7,40 (4H, m), 7,55 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,14 (2H, d), 8,87 (1H, s), 8,90 (1H, br).
  • Beispiel 23
  • N-[2-(Diethylamino)acetyl]-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid (0,1 g, 0,2 mmol), Diethylamin (0,073 g, 1 mmol) und Natriumiodid (0,005 g, 0,03 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Rückstände zwischen Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel entfernt und die Rückstände durch SPE-Chromatographie unter Verwendung einer Kartusche gereinigt, die ein Ionenaustausch-Sorptionsmittel enthielt, das Aminofunktionalität zurückhält3. Elution mit 5 % Essigsäure in Methanol, Ethylacetat und dann 2M Ammoniak in Methanol ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,066 g, 60 %).
    MH+: 549.
    NMR (CDCl3) δ: 1,25 (6H, t), 3,12 (4H, q), 3,52 (2H, s), 7,05 (1H, m), 7,25 – 7,35 (4H, m), 7,44 (2H, d), 7,63 (1H, d), 8,08 (2H, d), 8,85 (1H, s).
    Lit. 3: z.B. eine SCX-haltige Kartusche (Isolute).
  • Beispiel 24
  • Methyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat
  • Eine Mischung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,1 g, 0,23 mmol), Methylchlorformiat (Aldrich) (0,028 g, 0,3 mmol) und Kaliumcarbonat (0,07 g, 0,05 mmol) wurde gerührt und unter Stickstoff in Aceton (10 ml) für 18 h refluxiert. Zusätzliches Methylchlorformiat (0,028 g) und Kaliumcarbonat (0,07 g) wurden hinzugegeben und das Erwärmen für weitere 24 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt. Die Rückstände wurden durch SPE-Chromatographie gereinigt, und Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (3:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,03 g, 26 %).
    MH–: 492.
    NMR (CDCl3) δ: 3,73 (3H, s), 7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,52 (2H, d), 7,68 (1H, d), 8,06 (2H, d), 8,88 (1H, s).
  • Beispiel 25
  • tert-Butyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat.
  • Eine Mischung aus 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzolsulfonamid (0,1 g, 0,23 mmol), Di-tert-butyl-dicarbonat (Aldrich) (0,066 g, 0,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,004 g, 0,03 mmol) wurde in trockenem DCM (10 ml), das Triethylamin (100 μl) enthielt, unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2M Salzsäure (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Entfernung von Lösungsmittel wurden die Rückstände durch SPE-Chromatographie gereinigt, und Elution mit Cyclohexan:Ethylacetat (20:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,1 g, 88 %).
    MH+: 536.
    NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d), 7,66 (1H, d), 8,06 (2H, d), 8,88 (1H, s).
  • Die Beispiele 26–35 wurden gemäß den hier oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 26
  • 4-[6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
    • MH–: 426.
  • Beispiel 27
  • 6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
    • MH+: 427.
  • Beispiel 28
  • 4-[6-Methyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
    • MH+: 364.
  • Beispiel 29
  • 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
    • MH+: 382.
  • Beispiel 30
  • 4-[2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
    • MH+: 408.
  • Beispiel 31
  • 4-[2-(4-Ethoxyphenyl}-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid
    • MH+: 408.
  • Beispiel 32
  • 6-Methyl-2-phenyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
    • MH+: 363.
  • Beispiel 33
  • 2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
    • MH+: 381.
  • Beispiel 34
  • 2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
    • MH+: 407.
  • Beispiel 35
  • 2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
    • MH+: 407.
  • Beispiel 36 – Tabletten
    Figure 00310001
  • Die Verbindung der Erfindung, mikrokristalline Cellulose, Lactose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 500 μm-Sieb gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 250 μm-Sieg gesiebt und mit der Wirkstoffmischung vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Stempel verpreßt.
  • Figure 00310002
  • Die Verbindung der Erfindung, Lactose und vorgequollene Stärke werden zusammen vermischt und mit Wasser granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 250 μm-Sieb gesiebt und mit den Granalien vermischt. Die resultierende Mischung wird unter Verwendung geeigneter Tablettenstempel verpreßt.
  • Beispiel 37 – Kapseln
    Figure 00320001
  • Die Verbindung der Erfindung und vorgequollene Stärke werden durch ein Sieb mit 500 um Maschenweite gesiebt, zusammen vermischt und mit Magnesiumstearat (durch ein 250 μm-Sieb gesiebt) geschmiert. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln einger geeigneten Größe gefüllt.
  • Figure 00320002
  • Die Verbindung der Erfindung und Lactose werden zusammen vermischt und mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet und gemahlen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 250 μm-Sieb gesiebt und mit den Granalien vermischt. Die resultierende Mischung wird in Hartgelatinekapseln einer geeigneten Größe gefüllt.
  • Beispiel 38 – Sirup
    Figure 00320003
  • Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in einem Teil von heißem gereinigtem Wasser zusammen mit den Hydroxybenzoaten dispergiert, und man läßt die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Saccharin-Natrium, Aromastoffe und Sorbitlösung werden zur Masselösung gegeben. Die Verbindung der Erfindung wird in einem Teil des verbliebenen Wassers gelöst und zur Masselösung gegeben. Geeignete Puffer können zur Einstellung des pH-Wertes in der Region maximaler Stabilität hinzugegeben werden. Die Lösung wird zum Volumen aufgefüllt, filtriert und in geeignete Behälter gefüllt. Beispiel 39 – Injektionsformulierung
    % G/V
    Verbindung der Erfindung 1,00
    Wasser für Injektionen B.P. auf 100,00
  • Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung hinzugegeben werden, und der pH kann auf denjenigen der maximalen Stabilität und/oder zur Erleichterung der Lösung der Verbindung der Erfindung unter Verwendung von verdünnter Säure oder verdünntem Alkali oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze eingestellt werden. Solubilisatoren, wie Verschnittmittel, können ebenfalls zur Erleichterung der Lösung der Verbindung der Erfindung hinzugegeben werden. Antioxidantien und Metallkomplexierungssalze können ebenfalls eingeschlossen werden. Die Lösung wird geklärt, zum Endvolumen mit Wasser aufgefüllt und der pH erneut gemessen und nach Bedarf eingestellt, um 10 mg/ml der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
  • Die Lösung kann zur Injektion verpackt werden, z.B. durch Einfüllen und Versiegeln in Ampullen, Fläschchen oder Spritzen. Die Ampullen, Fläschchen oder Spritzen können aseptisch gefüllt werden (z.B. kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden) und/oder zuletzt sterilisiert werden (z.B. durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines der akzeptablen Kreisläufe). Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.
  • Bevorzugt wird die Lösung in Ampullen eingefüllt, durch Schmelzen des Glases versiegelt und zuletzt sterilisiert.
  • Weitere sterile Formulierungen werden in einer ähnlichen Weise hergestellt, enthaltend 0,5, 2,0 und 5 % G/V der Verbindung der Erfindung, um 5,20 bzw. 50 mg/ml der Verbindung der Erfindung bereitzustellen.
  • Biologische Daten
  • Die inhibitorische Aktivität gegen humanes COX-1 und COX-2 wurde in COS-Zellen bewertet, die stabil mit cDNA für humanes COX-1 und humanes COX-2 transfiziert worden waren. 24 Stunden vor dem Experiment wurden COS-Zellen aus den 1765 cm2-Kolben, in denen sie gezüchtet worden waren, auf Zellkulturplatten mit 24 Vertiefungen unter Verwendung des folgenden Verfahrens überführt. Das Inkubationsmedium (Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium (DMEM), ergänzt mit hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (10 % V/V), Penicillin (100 IE/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und Geneticin (600 μg/ml)) wurde aus einem Kolben mit konfluenten Zellen entfernt (1 Kolben mit Konfluenz enthält ca. 1 × 107 Zellen). 10 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) wurden zum Kolben zum Spülen der Zellen gegeben. Nach Verwerfen des PBS wurden die Zellen dann in 10 ml Trypsin für 20 Sekunden gespült, worauf das Trypsin entfernt und der Kolben in einen Inkubator (37°) für 1–2 Minuten gestellt wurde, bis sich die Zellen vom Kolben lösten. Der Kolben wurde dann aus dem Inkubator entfernt und die Zellen in 10 ml frischem Inkubationsmedium resuspendiert. Der Inhalt des Kolbens wurde in einem 250 ml-Sterilbehälter überführt und das Volumen des Inkubationsmediums anschließend auf 100 ml aufgefüllt. 1 ml Zellsuspension wurde in jede Vertiefung von vier Zellkulturplatten mit 24 Vertiefungen pipettiert. Die Platten wurden dann in einen Inkubator (37°C, 95 % Luft/5 % CO2) über Nacht gestellt. Falls mehr als ein Kolben mit Zellen erforderlich war, wurden die Zellen aus den individuellen Kolben vereinigt, bevor sie in die Platten mit 24 Vertiefungen verteilt wurden.
  • Im Anschluß an die Inkubation über Nacht wurde das Inkubationsmedium vollständig aus den Zellkulturplatten mit 24 Vertiefungen entfernt und gegen 250 μl frisches DMEM ausgetauscht (37°C). Die Testverbindungen wurden auf das 250-fache der erforderlichen Testkonzentration in DMSO angesetzt und zu den Vertiefungen mit einem Volumen von 1 μl gegeben. Die Platten wurden dann vorsichtig durch Schwenken vermischt und dann in einen Inkubator für 1 Stunde gegeben (37°C, 95 % Luft/5 % CO2). Im Anschluß an den Inkubationszeitraum wurden 10 μl Arachidonsäure (750 μM) zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Arachidonsäure-Endkonzentration von 30 μM zu ergeben. Die Platten wurden dann für weitere 15 Minuten inkubiert, worauf das Inkubationsmedium aus jeder Vertiefung der Platten entfernt und bei –20°C vor der Bestimmung der Prostaglandin-E2-(PGE2)-Spiegel unter Verwendung eines Enzym-Immunoassays gelagert wurde. Die inhibitorische Wirksamkeit der Testverbindung wurde als IC50-Wert ausgedrückt, der als die Konzentration der Verbindung definiert ist, die zur Inhibierung der PGE2-Freisetzung aus den Zellen um 50 % erforderlich ist. Das Selektivitätsverhältnis der Inhibierung von COX-1 gegenüber COX-2 wurde durch Vergleichen entsprechender IC50-Werte berechnet. Die folgenden IC50-Werte für die Inhibierung von COX-2 und COX-1 wurden für Verbindungen der Erfindung erhalten:
    Figure 00350001

Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel (2):
    Figure 00360001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Ester oder Amide oder Salze oder Solvate solcher Ester oder Amide davon, worin: R0 und R1 unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkoxy, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R2 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, C1-6-Hydroxyalkyl, SC1-6-Alkyl, C(O)H, C(O)C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und R3 C1-6-Alkyl oder NH2 ist.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R0 und R1 unabhängig H, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und R3 C1-3-Alkyl oder NH2 ist.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R0 und R1 unabhängig H, F, Cl, C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) sind; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z.B. Trifluormethyl); und R3 Methyl oder NH2 ist.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R0 F, Cl oder C1-3-Alkyl (z.B. Methyl) oder C1-3-Alkoxy (z.B. Ethoxy) ist; R1 H ist; R2 C1-3-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist (z.B. Trifluormethyl); und R3 Methyl oder NH2 ist.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R0 in der 3- oder 4-Position des Phenylrings ist; und R2 in der 6-Position des Pyridinrings ist.
  6. 4-[2-(3-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 2-(4-Fluor-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-(2-Phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)benzolsulfonamid; 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-phenyl-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-[2-(4-Methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Ester oder Amide oder Salze oder Solvate solcher Ester oder Amide davon.
  7. N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; N-Acetyl-4-[2-(4-ethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; N-Acetyl-4-[2-phenyl-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; Natriumsalz von N-Acetyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-(2-methoxyacetyl)benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-propionylbenzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isobutyrylbenzolsulfonamid; N-Benzoyl-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; Methyl-4-[({4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutanoat; 4-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-4-oxobutansäure; 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-pentanoylbenzolsulfonamid; 2-[({4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonyl)amino]-2-oxoethylacetat; N-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; N-(2-Chloracetyl)-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; N-[2-(Diethylamino)acetyl]-4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; Methyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}sulfonylcarbamat und tert-Butyl-{4-[2-(3-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yljphenyl}sulfonylcarbamat.
  8. 4-[6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 6-Chlor-2-(3-ethoxyphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-[6-Methyl-2-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzolsulfonamid; 6-Methyl-2-phenyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-Fluorphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(3-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 2-(4-Ethoxyphenyl)-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Ester oder Amide oder Salze oder Solvate solcher Ester oder Amide davon.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Estern oder Amiden oder Salzen oder Solvaten solcher Ester oder Amide davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, welches umfaßt: (A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00390001
    oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel III):
    Figure 00390002
    oder einem geschützten Derivat davon; oder (B) wenn R3 C1-4-Alkyl darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00390003
    oder eines geschützten Derivats davon mit einem Oxidationsmittel; oder (C) wenn R2 C-1-6-Alkylsulfonyl ist, Oxidieren einer Verbindung der Formel (v):
    Figure 00390004
    oder eines geschützten Derivats; oder (D) wenn R2 C1-6-Alkoxy ist, das mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, Umsetzen eines Alkohols der Formel (VI):
    Figure 00400001
    oder eines geschützten Derivats davon mit einem Halogenfluoralkan; oder (E) wenn R3 NH2 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00400002
    mit einer Ammoniakquelle unter herkömmlichen Bedingungen; oder (F) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I); oder (G) Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I); und gegebenenfalls Umwandeln von Verbindungen der Formel (I), die durch eines der Verfahren (A) bis (G) hergestellt sind, zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Estern oder Amiden oder Salzen oder Solvaten solcher Ester oder Amide davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein (einen) pharmazeutisch akzeptables (akzeptablen) Salz, Solvat, Ester oder Amid oder Salz oder Solvat eines solchen Esters oder Amids davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten umfaßt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables (akzeptabler) Salz, Solvat, Ester oder Amid oder Salz oder Solvat eines solchen Esters oder Amids davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Esters oder Amids oder Salzes oder Solvats eines solchen Esters oder Amids davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung eines Zustands, der durch selektive Inhibierung von COX-2 vermittelt wird.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Esters oder Amids oder Salzes oder Solvats eines solchen Esters oder Amids davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung einer inflammatorischen Störung.
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