DE69916134T2

DE69916134T2 - Herstellung von optisch aktiver cyclohexylphenylglykolsäure und ihrer ester

Info

Publication number: DE69916134T2
Application number: DE69916134T
Authority: DE
Inventors: P. Roger BAKALE; Jorge L. Lopez; X. Francis McCONVILLE; Charles P. Vandenbossche; Chris Hugh Senanayake
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: CA2347736A1; EP1185498A2; ES2215406T3; DE69932269D1; DK1185498T3; EP1424321A1; PT1185498E; DE69932269T2; DE69916134D1; EP1185498B1; AU766066B2; EP1642883A2; ATE332290T1; WO2000023414A2; US6140529A; PT1424321E; ATE263134T1; AU2003271292A1; AU2003271292A2; AU6522299A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von Cyclohexylphenylglycolsäure und die Herstellung optisch aktiver Phenylcyclohexylglycolatester.
Cyclohexylphenylglycolsäure (hierin auch als "CHPGA" bezeichnet) wird als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen verwendet, die wichtige biologische und therapeutische Aktivität haben. Solche Verbindungen schließen beispielsweise Oxphencyclimin, Oxyphenoniumbromid, Oxypyrroniumbromid, Oxysoniumiodid, Oxybutynin (4-Diethylamino-2-butynylphenylcyclohexylglycolat) und dessen Metabolite wie Desethyloxybutynin (4-Ethylamino-2-butynylphenylcyclohexylglycolat) ein. Die wichtige Beziehung zwischen Stereochemie und biologischer Aktivität ist wohlbekannt. Zum Beispiel hat sich bei den (S)-Enantiomeren von Oxybutynin und Desethyloxybutynin gezeigt, dass sie eine überragende Therapie bei der Behandlung von Harn-Inkontinenz gewährleisten, wie in den US-Patenten 5532278 und 5677346 offenbart. Auch beim (R)-Enantiomer von Oxybutynin ist vermutet worden, dass es ein nützlicher Arzneimittelkandidat ist. [Noronha-Blob et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 562–567 (1991)].
Racemische CHPGA wird gewöhnlich nach einem von zwei Verfahren hergestellt: (1) selektive Hydrierung von Phenylmandelsäure oder von Phenylmandelatestern wie in Schema 1 gezeigt oder (2) Addition von Cyclohexylmagnesiumhalogenid an Phenylglyoxylat wie in Schema 2 gezeigt.
Schema 1
R ist Wasserstoff oder niedriges Alkyl.
Schema 2
Asymmetrische Synthesen individueller CHPGA-Enantiomere sind analog zu Schema 2, durch Grignard-Addition an einen chiralen Hilfsester der Glyoxylsäure angegangen worden, um eine diastereomere Mischung von Estern zu ergeben. Zusätzlich ist über eine vielstufige asymmetrische Synthese von (R)-CHPGA aus (D)-Arabinose unter Verwendung von Grignard-Reagenzien berichtet worden. Im Allgemeinen wer den einfache primäre Alkyl- oder Phenyl-Grignard- (oder Alkyllithium-) -Reagenzien für die Addition verwendet und der Zusatz anorganischer Salze (z. B. ZnCl₂) scheint die Diastereoselektivität der Produkte zu erhöhen.
Wie unten in Schema 3 umrissen, kann der einfache chirale Ester, worin R^* der Rest eines chiralen Alkohols ist, durch Umesterung (R^' = Acetat) direkt in chirale Arzneimittel oder Arzneimittelkandidaten überführt werden oder hydrolysiert werden, um chirale CHPGA (R' = H) zu ergeben.
Schema 3
Während die oben genannten asymmetrischen Syntheseverfahren für viele Zwecke geeignet sind, sind die chemischen Ausbeuten in einigen Fällen schlecht und ist die Stereoselektivität nicht immer hoch. Auch sind die chiralen Hilfsreagenzien, die gute Ausbeuten und höhere Stereoselektivität ergeben, häufig ziemlich teuer. Deshalb sind diese Verfahren oft für die Verwendung in der großtechnischen Produktion chiraler pharmazeutischer Verbindungen unerschwinglich teuer.
Eine mögliche Alternative zur asymmetrischen Synthese ist die Spaltung racemischer CHPGA. Im analytischen Maßstab wurde dies unter Verwendung von Spaltungsreagenzien wie Ephedrin, Chinin und (+)- und (–)-Amphetamin erreicht. Jedoch sind solche Spaltungsagenzien teuer, wodurch bekannte Verfahren für die Spaltung genauso unpraktisch werden wie bekannte asymmetrische Synthesen. Zusätzlich ergeben Spaltungsverfahren unter Verwendung dieser Reagenzien nur schlechte Stereoselektivität. Die schlechte Stereoselektivität macht mehrere Umkristallisierungsschritte notwendig, um das einzelne CHPGA-Enantiomer zu isolieren, was die Produktionskosten chiraler Arzneimittel, die aus diesen Vorstufen hergestellt werden, erhöht. Deshalb besteht ein Bedarf an großtechnischen Verfahren zur Herstellung der einzelnen CHPGA-Enantiomere, die effizienter und wirtschaftlicher sind.
Wie oben in Schema 3 gezeigt, können getrennte CHPGA-Enantiomere verestert werden, um (S)- und (R)-Oxybutynin herzustellen. Ein solches Verfahren wurde von Kachur et al. in J. Pharmacol. Exper. Ther. 247, 867–872 (1988) beschrieben, wobei das Verfahren von Mitsunobu verwendet wurde. Kurz gesagt, werden die (R)- und (S)-Enantiomere von Oxybutynin durch direkte Kupplung der getrennten CHPGA-Enantiomere mit 1-N,N-Diethylaminobutynol, unter Verwendung von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin als Kupplungsreagenzien, hergestellt. Jedoch ist die Mitsunobu-Reaktion mit vielen Nachteilen behaf tet. Zum Beispiel sind die oben erwähnten Kupplungsreagenzien ziemlich teuer und die Reaktion führt zur Bildung von Triphenylphosphinoxid, einem Nebenprodukt, das sehr schwer zu entfernen ist. Dadurch ist die Ausbeute oft sehr niedrig und es ist eine umfangreiche Reinigung erforderlich, um das Oxybutynin-Enantiomer zu isolieren. Aus diesen Gründen ist die direkte Kupplung unter Verwendung dieser im Stand der Technik bekannten Verfahren für den großtechnischen Maßstab nicht attraktiv.
Deshalb ist ein effizienteres und wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von chiralem Oxybutynin und mit diesem verwandten Verbindungen für den großtechnischen Maßstab wünschenswert. Ein Verfahren für den präparativen Maßstab zur Herstellung der CHPGA-Enantiomere zur Verwendung als Vorstufen wie auch ein zweckmäßigeres und preiswerteres Verfahren für die nachfolgende Veresterung würde dieses Bedürfnis erfüllen. Solche Verfahren sollten hochreine Verbindungen in hoher chemischer Ausbeute durch wenige Verfahrensschritte bereitstellen, wodurch sie zweckmäßig für die Verwendung bei der großtechnischen Herstellung optisch aktiven Oxybutynins und damit verwandten Verbindungen verwendet werden könnten.
Zusammenfassung der Erfindung
Der obige Bedarf wird erfüllt, die Begrenzungen des Stands der Technik werden überwunden und andere Vorteile werden in Übereinstimmung mit den Prinzipien der vorliegenden Erfindung realisiert, welche in einem Aspekt ein Verfahren zur Spaltung von racemischer Cyclohexylphenylglycolsäure (CHPGA) in deren individuelle Enantiomere betrifft, welche die Formeln I_r und I_s besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers umfasst:

(a) Bereitstellung einer Lösung, welche racemische Cyclohexylphenylglycolsäure und ein einzelnes Tyrosinmethylester-Enantiomer umfasst;
(b) Austreiben eines Salzes von vornehmlich einem Diastereomer aus der Lösung;
(c) Abtrennen dieses diastereomeren Salzes aus dieser Lösung und
(D) Freisetzen dieses einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers aus diesem diastereomeren Salz.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die diastereomeren Salze (S)-Cyclohexylphenylglycolsäure-L-Tyrosinmethylestersalz und (R)-Cyclohexylphenylglycolsäure-D-Tyrosinmethylestersalz, welche kristallisieren, wenn L-Tyrosinmethylester oder D-Tyrosinmethylester mit racemischer Cyclohexylphenylglycolsäure im obigen Verfahren kombiniert werden.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Enantiomers der Struktur (II)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff oder -CH₂R², worin R² ausgewählt ist aus der Gruppe Azid, Hydroxy, Halo oder -NR³R⁴, worin R³ und R⁴ jeweils unabhängig niedriges Alkyl, Benzyl oder Methoxybenzyl sind. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen des freigesetzten einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers, das durch Verwendung des oben erläuterten Spaltungsverfahrens mit Alkylchlorformiat in organischem Lösemittel erhalten wird,
(b) Hinzufügen eines Seitenketten-Propargylalkoholderivats der Struktur (III) zum Produkt aus Schritt (a)
worin R¹ wie vorher definiert ist, um ein einzelnes Enantiomer der Struktur (II) herzustellen.

In diesem Aspekt betrifft die Erfindung die Herstellung eines einzelnen Enantiomers der Struktur (II) unter Verwendung des oben genannten Kupplungsverfahrens, bei welchem das einzelne Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomer der Struktur (I) unter Anwendung des oben dargestellten Spaltungsverfahrens erhalten wird.
Die Vorteile des vorliegenden Spaltungsverfahrens gegenüber dem Stand der Technik schließen ein: höhere Effizienz, weniger Verfahrenschritte und ein leichter zugängliches Spaltungsreagenz. Frühere Spaltungsverfahren, bei denen beispielsweise Ephedrin als Spaltungsreagenz genutzt wurde, erfordern einen mehrstufigen Kristallisationsprozess, um (S)-CHPGA (z. B. 98–99% ee) zu erhalten. Die Gesamtausbeute dieser Schritte beträgt etwa 30%. Das hierin beschriebene Verfahren, bei dem ein Tyrosinmethylester-Enantiomer verwendet wird, ergibt 42% Ausbeute an 99% ee Diastereomer in einem einzelnen Spaltungsschritt (zu bedenken ist, dass die theoretisch maximale Ausbeute für die Spaltung eines Racemats 50% ist). Zusätzlich sind in den vergangenen Jahren die Verwendung und der Transport von Ephedrin und dessen Derivaten unter die verstärkte Kontrolle durch die DEA und andere Drogenüberwachungsbehörden gelangt, wodurch die Preise hoch getrieben werden und die Verfügbarkeit großer Mangen nicht zuverlässig gewährleistet ist. Es kommen keine solchen behördlichen Beschränkungen für L-Tyrosin oder dessen Derivate zur Anwendung. Die gleichen Vorteile ergeben sich für die Salze von D-Glucamin, D-threo-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol, 1,2-Diaminocyclohexan und 2-Phenylglycinol, jedoch sind die Tyrosinmethylestersalze bevorzugt.
Detaillierte Beschreibung
Die graphische Darstellung racemischer, ambiskalemischer und skalemischer oder enantiomerenreiner Verbindungen, wie sie hierin verwendet wird, wird aus Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114–120 (1985) übernommen: massive und durchbrochene Keile werden verwendet, um die absolute Konfiguration eines chiralen Elements zu kennzeichnen; geschwungene Linien kennzeichnen, dass auf jegliche stereochemische Implikation, welche die Bindung, die sie darstellen, erzeugen könnte, verzichtet wird und es han delt sich dabei gewöhnlich um eine racemische Mischung und Keilumrisse und gepunktete oder durchbrochene Linien kennzeichnen enantiomerenreine Verbindungen unbestimmter absoluter Konfiguration. Dementsprechend ist beispielsweise mit Formel (I) beabsichtigt, dass beide enantiomerenreinen Cyclohexylphenylglycolsäuren umfasst sind:
Der Begriff "Enantiomerenüberschuss" ist im Stand der Technik wohlbekannt und wird für eine Spaltung von ab -> a + b als
festgelegt.
Der Begriff "Enantiomerenüberschuss" steht mit dem älteren Begriff "optische Reinheit" derart in Zusammenhang, dass beide Maße desselben Phänomens sind. Der Wert für ee wird eine Zahl von 0 bis 100 sein, wobei Null racemisch und 100 reine, einzelne Enantiomere bedeutet. Eine Verbindung, welche in der Vergangenheit als 98% optisch rein bezeichnet werden konnte wird nun präziser als 96 ee beschrieben; mit anderen Worten spiegelt 90% ee die Anwesenheit von 95% des einen und 5% des anderen Enantiomers in dem betreffenden Material wider.
"Alkyl", wie es hierin verwendet wird, betrifft gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die zwanzig oder weniger Kohlenstoffatome in geraden oder verzweigten Ketten ent halten, wie auch zyklische Strukturen. "Niedriges Alkyl" bedeutet 6 oder weniger Kohlenstoffatome. "Alkenyl", wie es hierin verwendet wird, betrifft Kohlenwasserstoffreste, die zwanzig oder weniger Kohlenstoffatome in geraden oder verzweigten Ketten enthalten, wie auch zyklische Strukturen, die wenigstens einen Ungesättigtheitsgrad besitzen. "Niedriges Alkenyl" sind 6 oder weniger Kohlenstoffatome. Der Begriff "%, bezogen auf das Gewicht" ist mit "Gewichts-%" austauschbar und hat dieselbe Bedeutung. Der Begriff "Äquiv.", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Moläquivalente.
Wenn nicht anders angegeben, sind die hierin beschriebenen Reaktionspartner und Reagenzien des erfindungsgemäßen Verfahrens leicht zugängliche Materialien. Solche Materialien können bequem mit üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden oder aus kommerziellen Quellen bezogen werden.
Wie oben umrissen, umfasst das vorliegende Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers:

(a) Bereitstellung einer Lösung, welche racemische Cyclohexylphenylglycolsäure und ein einzelnes Tyrosinmethylester-Enantiomer umfasst;
(b) Austreiben eines Salzes von vornehmlich einem Diastereomer aus der Lösung;
(c) Abtrennen des diastereomeren Salzes aus der Lösung und
(D) Freisetzen des einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers aus dem diastereomeren Salz.

In einem Ausführungsbeispiel wird die Lösung aus Schritt (a) durch Lösen einer Mischung von racemischer Cyclohexylphenylglycolsäure und einem einzelnen Tyrosinmethylester-Enantiomer in Acetonitril und Wasser durch Erhitzen, um eine Lösung auszubilden, erhalten und Schritt (b) durchgeführt, indem man die Lösung abkühlen lässt, wodurch ein Salz vornehmlich eines Diastereomers kristalli siert. Das Freisetzen des einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers aus dem diastereomeren Salz kann dadurch erreicht werden, dass das diastereomere Salz zu einer Mischung aus Toluol und wässriger Mineralsäure gegeben wird. Die resultierende Toluol-Lösung kann dann im Volumen reduziert und gekühlt werden. Das einzelne Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomer-Produkt kann dann abfiltriert werden. Bei Bedarf kann zusätzlich der Tyrosinmethylester zurückgewonnen werden.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird das einzelne Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomer, das durch den oben dargestellten Spaltungsprozess erhalten wurde, mit einem Alkylchlorformiat in einem organischen Lösemittel umgesetzt, um ein gemischtes Anhydrid zu bilden und es wird ein Seitenketten-Propargylalkohol-Derivat der Struktur (III) zu dem gemischten Anhydrid hinzugegeben. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Alkylchlorformiat Isobutylchlorformiat.
(S)- oder (R)-CYLOHEXYLPHENYLGLYCOLSÄURE ÜBER SPALTUNG
Das erfindungsgemäße Spaltungsverfahren stellt ein nicht teures und effizientes Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Enantiomers aus racemischer CHPGA über die Bildung des diastereomeren Salzes mit (L)- oder (D)-Tyrosinmethylester, hierin auch als "(L)- oder (D)-TME" bezeichnet. Das Verfahren besteht aus drei Teilen, welche unten geschildert und beschrieben werden: Teil 1: Herstellung des diastereomeren Salzes (S)-CHPGA-(L)-TME oder des diastereomeren Salzes (R)-CHPGA-(D)-TME; Teil 2: Herstellung von (S)- oder (R)-CHPGA und Teil 3: Rückgewinnung von (L)- oder (D)-Tyrosinmethylester. Die Möglichkeit, das Spaltungsagenz in hoher Ausbeute zurück zu gewinnen ist ein vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dadurch, dass die Wiederaufbereitung des Spaltungsagenz möglich ist, werden die Kosten stark reduziert.
Zur Erleichterung des Verständnisses werden das diastereomere Salz, (S)-CHPGA-(L)-TME und das reine (S)-CHPGA-Enantiomer unten in den Reaktionen dargestellt. Jedoch könnte an deren Stelle auch die (R)-Enantiomeren-Reihe beschrieben werden, die genauso, unter Verwendung des entgegengesetzten TME-Enantiomers hergestellt werden kann.
Teil 1: Herstellung des diastereomeren Salzes (S)-CHPGA-(L)-Tyrosinmethylester
Zur Verwendung in Teil 1 des Verfahrens kann das racemische Ausgangsmaterial (S, R)-Cyclohexylphenylglycolsäure (CHPGA) durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden, d. h. (1) selektive Hydrierung von Phenylmandelsäure oder Phenylmandelatestern oder (2) Addition von Cyclohexylmagnesiumhalogenid an Phenylglyoxylat. Mandelsäure und Phenylglyoxylsäure, auch bekannt als Benzoylameisensäure, sind kommerziell erhältlich. Phenylmandelsäure kann durch Grignard-Addition von Phenylmagnesiumbromid an Diethyloxalat, gefolgt von Hydrolyse, hergestellt werden. Das (L)-Enantiomer von Tyrosinmethylester ist auch leicht aus kommerziellen Quellen erhältlich, wie (D)-Tyrosin, welches dann verestert werden kann, um (D)-Tyrosinmethylester unter Verwendung konventioneller Ver fahren, wie säurekatalysierte Veresterung mit Methanol, herzustellen.
Das Diastereomer des vorliegenden Verfahrens wird durch Lösen der racemischen CHPGA und einer geeigneten Menge eines Tyrosinmethylester-Enantiomers in einem geeigneten Lösemittel und der damit herbeigeführten Unlöslichkeit des einen Diastereomers hergestellt. Zum Beispiel können racemische CHPGA und ungefähr 0,5 Moläquivalente (L)-Tyrosinmethylester oder (D)-Tyrosinmethylester in einer Mischung aus Acetonitril und Wasser gelöst werden. Wenn das Lösemittel ungefähr 10 Gewichts-% Wasser in Acetonitril ist, kann man durch Erhitzen eine Lösung erhalten, bevorzugt durch Erhitzen zum Rückfluss (ungefähr 78°C). Nach dem Erhitzen für eine Zeit, die ausreicht, um vollständige Auflösung zu erreichen, gewöhnlich ungefähr 5 Minuten lang bei Rückfluss, gefolgt von Kühlen, bevorzugt auf ungefähr 0–5°C, kristallisiert das diastereomere Salz (S)-CHPGA-(L)-TME oder (R)-CHPGA-(D)-TME, in Abhängigkeit vom verwendeten TME-Enantiomer, aus der Lösung. Bessere Ausbeuten werden erhalten, wenn die Kühltemperatur aufrecht erhalten wird, bis die Kristallisation des diastereomeren Salzes, gewöhnlich innerhalb eines Zeitraums von ungefähr vier Stunden, abgeschlossen ist. Die Salzkristalle werden dann, beispielsweise durch Filtration, von der Lösung abgetrennt. Das kristalline Produkt kann mit Lösemittel gewaschen und getrocknet werden. Wenn das Lösemittel Wasser/Acetonitril ist, ist Trocknen unter Vakuum bei ungefähr 40–50°C effektiv. Der Strom der Mutterlauge kann für spätere Racemisierung und Rückgewinnung restlicher CHPGA aufbewahrt werden. Die Racemisierung kann mit wässrigen Mineralsäuren, insbesondere wässriger Schwefelsäure in Ethanol, herbeigeführt werden.
Teil 2: Herstellung von (S)-CHPGA
In Teil 2 wird das hergestellte CHPGA-Enantiomer, (S)- oder (R)-CHPGA, aus dem diastereomeren Salz freigesetzt. Zur Herstellung von (S)-CHPGA wird das (S)-CHPGA-(L)-TME-Salz aus Teil 1 hinzugegeben und gelöst, um eine Lösung, von ungefähr 15 Gewichts-% Substrat in Toluol zu ergeben. Die Lösung wird mit einem Überschuss an verdünnter Mineralsäure, wie 1,1 Äquivalente 0,5 M HCl oder H₂SO₄, behandelt. Durch das Lösen des diastereomeren Salzes wird im Wesentlichen das gesamte TME-Enantiomer in das Hydrochloridsalz überführt. Die diastereomere Salzmischung kann dann annähernd 10 Minuten lang auf ungefähr 40–50°C erhitzt werden, um das Lösen des Feststoffs zu erleichtern. Eine Phasentrennung ergibt eine wässrige Lösung, die (L)-TME-HCl enthält, und eine organische Lösung aus (S)-CHPGA in Toluol. Die wässrige Phase wird von der organischen Lösung abgetrennt und zur Rückgewinnung des Tryrosinmethylesters in Schritt 3, unten, aufbewahrt. Ein gängiges Verfahren zur Abtrennung, welches während des ganzen hierin beschriebenen Verfahrens verwendet werden kann, ist Schwerkraftabscheidung, gefolgt vom Ablassen der wässrigen Phase durch ein Hahn im Boden des Reaktionsbehälters.
Die organische Toluol-Phase, welche (S)-CHPGA enthält, kann, ein zweites Mal, wie oben beschrieben, mit Mineralsäure gewaschen und erhitzt werden. Die organische Phase und die wässrige Phase werden dann getrennt und die wässrige Phase wird zusammen mit der Schaumschicht, das heißt der Schicht, die beide Phasen trennt, verworfen. Die aufbewahrte organische Toluol-Phase wird dann bevorzugt, gewöhnlich durch Vakuumdestillation, auf ein Gewicht konzentriert, das ungefähr 2,1 bis 2,3 mal so groß ist wie das des ursprünglich vorhanden diastereomeren Salzen, gefolgt vom schrittweisen Kühlen auf 0–5°C, um die Kristallisation des einzelnen (S)-Enantiomers von CHPGA auszulösen, wie sie durch die Bildung eines dicken Schlamms angezeigt wird. Der Schlamm wird wenigstens eine Stunde lang gekühlt, um sicherzustellen, dass die Kristallisation vollständig ist, dann filtriert, um (S)-CHPGA zu isolieren. Der (S)-CHPGA-Kuchen wird dann unter Vakuum getrocknet während er auf eine Temperatur von ungefähr 40–45°C erhitzt wird.
Teil 3: Rückgewinnung von (L)-Tyrosinmethylester
Die wässrige Phase, die (L)-TME-HCl oder die in Teil 2 aufbewahrt wurde und (D)-TME-HCl enthält, wird, bevorzugt auf eine Temperatur von ungefähr 0–5°C, gekühlt. Während die Kühltemperatur beibehalten wird, wird die wässrige Phase mit 0,5 M NaOH auf einen pH von ungefähr 9,0 titriert. Gewöhnlich bildet sich ein dünner Schlamm aus, wenn das TME-Enantiomer ausfällt. Das TME-Enantiomer wird durch Filtration isoliert, mit deionisiertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von ungefähr 40–50°C getrocknet.
Das oben dargelegte erfindungsgemäße Spaltungsverfahren wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht aber nicht durch dieses begrenzt:
Beispiel 1
Teil 1: Herstellung des diastereomeren Salzes (S)-CHPGA-(L)-Tyrosinmethylester
Ein 2-Liter-Reaktor wurde mit 100,0 g racemischer CHPGA, 41,7 g (L)-TME (0,5 Äquiv.), 549,2 g CH₃CN und 54,8 g deionisiertes Wasser beschickt. Die Reaktionsmischung wurde bei annähernd 78 °C ungefähr 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann über einen Zeitraum von 2 Stunden auf eine Temperatur zwischen 0–5°C gekühlt und das Kühlen (0–5°C) ungefähr 2 Stunden lang beibehalten. Die Lösung wurde filtriert, um das diastereomere Salz (S)-CHPGA-(L)-TME zu isolieren und der Salzkuchen wurde mit 130 g gekühltem (0–5°C) CH₃CN gewaschen. Der Salzkuchen wurde im Vakuum bei 40–50°C getrocknet und das im Kuchen verbliebene Lösemittel betrug < 0,5%. Ausbeute = 77,1 g (42,1 Mol-%); ee > 99,0% (S).
Teil 2: Herstellung von (S)-CHPGA
Ein 1000-ml-Reaktor wurde mit 77,1 g (S)-CHPGA-(L)-TME aus Teil 1, 447,0 g Toluol und 339,2 g 0,5 M HCl (1,1 Äquiv.) beschickt und auf 40–50°C erhitzt, wobei gerührt wurde, bis sich die Feststoffe aufgelöst hatten (ungefähr 10 Minuten lang). Während die Temperatur auf 40–50°C gehalten wurde, trennten sich nach ungefähr 10 Minuten die organische und die wässrige Phase. Die Phasen wurden von einander abgetrennt und die wässrige Phase (Boden), die (L)-TME-HCl enthielt, wurde zur Rückgewinnung in Teil 3, unten, aufbewahrt. Es wurden ungefähr 370 g wässrige Phase zurückgewonnen.
Zur organischen Toluol-Phase wurden zusätzlich 169,6 g 0,5 M HCl (0,6 Äquiv.) hinzugefügt und die Lösung wurde auf eine Temperatur zwischen 40–50°C erhitzt während sie ungefähr 10 Minuten lang gerührt wurde. Es wurde ermöglicht, dass sich die Toluol- und die wässrige Phase trennen (~10 Minuten), während die Temperatur zwischen 40–50°C gehalten wurde. Die Phasen wurden von einander abgetrennt und die wässrige Phase (Boden) und die Schaumschicht wurden verworfen.
Die organische Phase wurde durch Vakuumdestillation auf ein Endgewicht von 168,0 g konzentriert, dann für einen Zeitraum von ungefähr einer Stunde auf 0–5°C gekühlt, wobei sich während dieser Zeit spontan ein dicker Schlamm ausbildete. Das Rühren wurde, wenn erforderlich, angepasst. Der Schlamm wurde eine zusätzliche Stunde lang auf 0–5°C gekühlt. Der Schlamm wurde filtriert, um (S)-CHPGA zurückzugewinnen. Der (S)-CHPGA-Filterkuchen wurde im Vakuum bei 40–45°C getrocknet und das im Kuchen verbliebene Lösemittel betrug < 0,2%. Ausbeute = 35,8 g (85 Mol-%); ee > 99,0%; chemischer Reinheit (% HPLC-Bereich) > 99,0%.
Teil 3: Rückgewinnung von (L)-Tyrosinmethylester
Ein 2-Liter-Behälter wurde mit der in Teil 2 aufbewahrten wässrigen Phase (370 g) beschickt. Die Lösung wurde auf 0–5°C gekühlt und die Kühltemperatur wurde beibehalten während ungefähr 30 Minuten lang mit 0,5 M NaOH auf einen pH von 9,0 ± 0,5 titriert wurde. Ein dünner Schlamm entstand als (L)-TME ausfiel. Der Schlamm wurde filtriert und der (L)-TME-Kuchen wurde mit 154 g deionisiertem Wasser gewaschen. Der Kuchen wurde im Vakuum bei 40–50°C getrocknet und das im Kuchen verbliebene Lösemittel betrug < 1,0%. Ausbeute = 30,5 g (L)-TME (87 Mol-%).

Claims

Verfahren zur Darstellung eines einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers der Struktur (I)
wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellung einer Lösung, welche racemische Cyclohexylphenylglycolsäure und ein einzelnes Tyrosinmethylester-Enantiomer umfasst; (b) Austreiben eines Salzes von vornehmlich einem Diastereomer aus der Lösung; (c) Abtrennen dieses diastereomeren Salzes aus dieser Lösung und (d) Freisetzen dieses einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers aus diesem diastereomeren Salz.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das weiterhin den Schritt der Rückgewinnung dieses Tyrosinmethylesters umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Lösen einer Mischung, welche racemische Cyclohexylphenylglycolsäure und ein einzelnes Tyrosinmethy lester-Enantiomer umfasst, in Acetonitril und Wasser, um eine Lösung zu bilden; (b) Ermöglichen, dass die Lösung abkühlt, wodurch vornehmlich ein Salz eines Diastereomers kristallisiert; (c) Abtrennen dieses diastereomeren Salzes aus dieser Lösung und (d) Freisetzen dieses einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers aus diesem diastereomeren Salz.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin dieses Freisetzen dieses einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers aus diesem diastereomeren Salz durchgeführt wird durch Hinzufügen dieses diastereomeren Salzes zu einer Mischung aus Toluol und wässriger Mineralsäure, um eine Toluol-Lösung zu bilden, welche ein einzelnes Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomer enthält, Einengen dieser Toluol-Lösung auf ungefähr das 2,1- bis 2,3-fache des Gewichts des diastereomeren Salzes, das ursprünglich in der Lösung vorlag, Kühlen auf 0–5°C und Abfiltrieren dieses einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin dieses einzelne Tyrosinmethylester-Enantiomer L-Tyrosinmethylester ist und dieses einzelne Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomer das (S)-Enantiomer ist.
(S)-Cyclohexylphenylglycolsäure-L-Tyrosinmethylester-Salz.
(R)-Cyclohexylphenylglycolsäure-D-Tyrosinmethylester-Salz.
Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Enantiomers der Struktur (II)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff oder -CH₂R², worin R² ausgewählt ist aus der Gruppe Azid, Hydroxy, Halo oder -NR³R⁴, worin R³ und R⁴ jeweils unabhängig Alkyl, das 6 oder weniger Kohlenstoffatome besitzt, Benzyl oder Methoxybenzyl sind, wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen dieses freigesetzten einzelnen Cyclohexylphenylglycolsäure-Enantiomers, das entsprechend des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt wurde, mit einem Alkylchlorformiat in einem organischen Lösemittel und (b) Hinzufügen eines Seitenketten-Propargylalkoholderivats der Struktur (III) zum Produkt aus Schritt (a)
worin R¹ wie vorher definiert ist, um ein einzelnes Enantiomer der Struktur (II) herzustellen.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin dieses Alkylchlorformiat Isobutylchlorformiat ist.