DE69916663T2

DE69916663T2 - Tetrahydroisochinolinalkanol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE69916663T2
Application number: DE69916663T
Authority: DE
Inventors: Moon Yong CHOI
Original assignee: SK CORP; SK Corp
Current assignee: SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 1999-02-04
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2019-02-05
Also published as: EP1149079B1; CN1142913C; AU2188999A; ATE264844T1; JP4565747B2; JP2002536364A; DK1149079T3; ES2217737T3; EP1149079A1; DE69916663D1; PT1149079E; CN1334804A; CA2361805A1; WO2000046204A1; AU765198B2

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von pharmazeutisch aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, einschließlich depressiver Zustände und kognitiver Störungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Depressionen sind das primäre charakteristische Merkmal von Störungen der Stimmung oder der Affektivität. Man schätzt, dass in den Vereinigten Staaten jeder Zehnte der Allgemeinbevölkerung im Laufe seines Lebens an Depressionen leidet. Obgleich zahlreiche medikamentöse Therapien zur Verfügung stehen, ist die derzeitige Behandlung nur in 70% der Fälle der Patientenpopulation wirksam. Für die restlichen 30% gibt es immer noch keine geeignete Behandlung, und weitere neue Arzneimittelbehandlungen werden dringend gebraucht. Aufgrund dieser Tatsachen liegt eine der größten Herausforderungen der medizinischen Chemie nach wie vor in der Entwicklung einer neuen Klasse von Antidepressiva.
Es wurde nun gefunden, dass Hydroxyalkyltetrahydroisochinolin-derivierte Carbamat- und Thiocarbamat-Verbindungen eine signifikante Aktivität in Zentralnervensystem-Modellen, einschließlich Depressionen, mit hervorragenden toxikologischen Profilen zeigen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolincarbamat- und -thiocarbamat-Derivate, welche durch die Formel (I) repräsentiert werden
oder pharmazeutisch zulässige Salze hiervon, worin X₁, X₂, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ wie unten definiert sind. Die vorliegende Erfindung ist ein Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik, weil sie eine neue Klasse von pharmazeutisch aktiven Verbindungen bereitstellt, welche für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Depressionen, Verwendung finden können. Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Zentralnervensystem-wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel I in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Arzneiträger.
Im biologischen Test haben die Verbindungen der Formel I gezeigt, dass sie Aktivität in Zentralnervensystem-Modellen, einschließlich Depression, und Monoaminoxidase-inhibitorische Eigenschaften besitzen. Die neuartigen Verbindungen sind somit geeignet zur Behandlung einer Person, welche an Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Depressionen, leidet.
DETAILBESCHREIBUNG
Die erfindungsgemäßen Produkte sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I:
worin:
X₁ und X₂ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff;
Y ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Sauerstoff und Schwefel besteht;
R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl besteht;
R₂ und R₃ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl besteht, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können;
R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff oder Niederalkyl besteht;
oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen ein oder mehrere chirale Zentren, und jedes Zentrum existiert in der R- oder S-Konfiguration. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und diastereomeren Formen, sowie die geeigneten Mischungen hiervon.
Es folgen Definitionen der von der Formel I umfassten Radikale.
Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 8 Kohlenwasserstoffatomen und umfasst zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen, falls nicht ausdrücklich anders angegeben.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod; die bevorzugteren Halogene sind Fluor und Chlor.
Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf ein Alkylradikal, welches an den Rest des Moleküls über ein Sauerstoffatom gebunden ist; dies umfasst, ohne jedoch hierauf begrenzt zu sein, Methoxy-, Ethoxy- und Propoxy-Gruppen.
Der Ausdruck "Thioalkoxy" bedeutet ein Alkylradikal, welches an den Rest des Moleküls über ein Schwefelatom gebunden ist; dies umfasst, ohne jedoch hierauf begrenzt zu sein, Thiomethoxy-, Thioethoxy- und Thiopropoxy-Gruppen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine cyclische Gruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen; bevorzugte Cycloalkyle sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen, und kann unsubstituiert sein oder substituiert sein, ausgewählt aus Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Alkoxy, z. B. Methoxy oder Ethoxy, Halogen, NO₂ und SCH₃.
Der Ausdruck "Arylalkyl" hat die gleiche Bedeutung wie oben für Alkyl und für Aryl definiert. Solche Gruppen umfassen, ohne jedoch hierauf begrenzt zu sein, PhCH₂.
Die vorliegende Erfindung umfasst die nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Salze des betreffenden Produktes I. Geeignete Salze umfassen die Säureadditionssalze der Verbindung gemäß Formel I, einschließlich Salze, welche von nicht-toxischen anorganischen Säuren herrühren, z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwas serstoffsäure, Phosphorigsäure und dergleichen, sowie die Salze, welche von nicht-toxischen organischen Säuren herrühren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Huminsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt durch Kontaktieren der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure, um das Salz in herkömmlicher Weise zu erzeugen. Die freie Basenform kann regeneriert werden durch Kontaktieren der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in herkömmlicher Weise.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (II), worin Y Sauerstoff ist:
und worin:
X₁ und X₂ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied aus der Gruppe repräsentieren, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff;
R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl besteht;
R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zu sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können;
R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff oder Niederalkyl;
oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (III), worin Y Schwefel ist:
und worin:
X₁ und X₂ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff;
R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl besteht;
R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können;
R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff oder Niederalkyl besteht;
oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die enantiomer angereicherten Verbindungen der Formel (IV):
und worin:
X₁ und X₂ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff besteht;
R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl besteht;
R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können;
R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff oder Niederalkyl besteht;
oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die enantiomer angereicherten Verbindungen der Formel (V):
und worin:
X₁ und X₂ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff besteht;
R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl besteht;
R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können;
R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Wasserstoff oder Niederalkyl besteht;
oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Enantiomer angereicherte Verbindungen beziehen sich auf Verbindungen, bei denen eine enantiomere Form der Verbindung gegenüber der anderen enantiomeren Form vorherrschend ist. Bevorzugt ist eines der Enantiomere in einem Ausmaß von 90% oder mehr vorherrschend, meistbevorzugt ca. 98% oder mehr.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit, welche geeignet sind zur Behandlung einer Person, welche an Störungen des zentralen Nervensystems leidet, einschließlich Depressionen, Parkinson-Krankheit, Ge dächtnisstörungen, kognitive Störungen, Demenz, Hyperaktivitätssyndrom, neurodegenerative Erkrankungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Schizophrenie, Obesität, Alzheimer, Panikattacken, Schmerz, Raucherentwöhnung, Angst, Epilepsie, Schlaganfall oder Entzugssymptome.
Synthese
Allgemein können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden wie in den Schemata I bis III veranschaulicht. Beispielhaft werden die Fälle gezeigt, wo X₁ und X₂ Wasserstoff sind.
In Schema I liefert die Behandlung von 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 1) mit einer Stickstoff-Schutzgruppe, z. B. Benzylchlorformiat (CbzCl), N-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 2). Reagierenlassen der Verbindung 2 mit Carbonyldiimidazol (CDI) oder Phosgen in Gegenwart einer Aminbase mit anschließender Aminolyse mit R₂R₃NH liefert das Carbamat (Verbindung 3). Die Entfernung der Benzyloxycarbonyl-Gruppe, eine Stickstoff-Schutzgruppe, wird erzielt durch Hydrogenolyse in Gegenwart des Hydrier-Metallkatalysators, z. B. Palladium-Kohlenstoff (Pd-C), um das Carbamat-Produkt (Verbindung 4) zu erhalten. Das pharmazeutisch zulässige Salz des Produktes, z. B. das HCl-Salz, kann durch Behandlung des Produktes mit HCl erhalten werden. Schema I zeigt beispielhaft die Herstellung der S-Form des Produktes. Es versteht sich, dass die Stereochemie der Verbindungen 4 und 5 von der Stereochemie der Ausgangsverbindung 1 abhängt. Wenn man von der R-Form des Ausgangsmaterials ausgeht, wird das erhaltene Produkt in der R-Form vorliegen.
Schema I
In Schema II liefert die Behandlung von 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 6) mit einer Stickstoff-Schutzgruppe, z. B. Di-tert-butyldicarbonat oder (BOC₂O) oder 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON) die N-BOC-geschützte Verbindung N-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 7). Behandlung der Verbindung 7 mit Natriumhydrid, Kohlendisulfid, Methyliodid, gefolgt von einer Behandlung des resultierenden Zwischenproduktes mit Amin R₂R₃NH liefert die Verbindung 8. Die Schutzgruppe in Verbindung 8 wird mit wässriger Säure, z. B. wässriger Salzsäure, entfernt, um das Thiocarbamat-Produkt 9 zu liefern. Das Salz wird gebildet durch Behandlung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure, z. B. HCl, um das Hydrochlorid des Thiocarbamat-Produktes 10 zu bilden.
Schema II
In Schema III liefert die Behandlung von (S)-3-Hydroxymethyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 11) mit Carbonyldiimidazol (CDI) und anschließend mit Amin R₂R₃NH die Carbamat-Produkt-Verbindung 12. Ähnlich kann mit einer ähnlichen Methode die Verbindung 14 in die Carbamat-Verbindung 15 umgewandelt werden. Die Behandlung von (S)-3-Hydroxymethyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 11) mit Natriumhydrid, Kohlendisulfid und Methyliodid, gefolgt von einer Behandlung mit Amin R₂R₃NH liefert das Thiocarbamat-Produkt 13. Ähnlich kann mit einer ähnlichen Methode die Verbindung 14 in die Thiocarbamat-Verbindung 16 umgewandelt werden.
Schema III
Repräsentative Verbindungen der Formel I sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 Beispielverbindungen
Formulierung
Formulierung: Die Produkte (I) der vorliegenden Erfindung können als Wirkstoff in einer Vielfalt von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen festen oder flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger verwendet werden. Pharmazeutisch zulässige Verdünnungsmittel oder Träger umfassen eine beliebige nicht-toxische Substanz, die, wenn mit einem erfindungsgemäßen Produkt gemischt, dieses besser geeignet macht zur Verabreichung auf oralem, intravenösem oder intramuskulärem Wege. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum therapeutischen Gebrauch, ist es bevorzugt, sie oral zu verabreichen.
Typische Verdünnungsmittel oder Träger, welche zur Verwendung kommen können, sind feste, flüssige und halbfeste Verdünnungsmittel und Träger, wie Paraffine, pflanzliche Öle, Mannitol, Sucrose, Glucose, oder sterile Flüssigkeiten wie Wasser, Kochsalzlösung, Glycole und Öle auf Erdölbasis, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z. B. Erdnussöl, Mineralöl und Sesamöl. Ferner kann die Zusammensetzung verbessert werden durch Hinzunahme anderer geeigneter Komponenten, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Schmier- oder Gleitmittel, Suspensionsmittel, Viskositätshilfsmittel oder Geschmacks-/Aromastoffe und dergleichen.
Dosierung: Die zu verabreichende Dosis ist weitgehend abhängig von dem zu behandelnden Zustand und dem Gewicht des Empfängers; jedoch kann eine allgemeine Tagesdosis ca. 0,1 mg bis 500 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht umfassen, welche in Einzeldosen oder in Mehrfachdosen verabreicht werden kann. Eine bevorzugte Gesamttagesdosis ist in einem Bereich von ca. 0,1 mg bis 50 mg des Wirkstoffs pro Kilogramm Körpergewicht angesiedelt.
Einheitsdosisformen: Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können parenteral oder oral in fester und flüssiger oraler Einheitsdosisform verabreicht werden, z. B. in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Lösungen, Sirupi, in Depot- oder Retardform, und in fluiden injizierbaren Formen, wie sterile Lösungen und Suspensionen. Der Ausdruck "Einheitsdosisform", wie er im vorliegenden Text verwendet wird, bezieht sich auf körperlich diskrete Einheiten, welche als Einzeldosis oder Mehrfachdosen verabreicht werden, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs in Kombination mit dem erforderlichen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel enthält.
Feste Tabletten: Harttabletten werden hergestellt durch Kombinieren des Wirkstoffs, geeignet zerkleinert, mit einem Verdünnungsmittel, z. B. Stärke, Sucrose, Kaolin oder Calciumphosphat, und einem Gleitmittel. Optional können die Zusammensetzungen Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Viskositätshilfsmittel oder Geschmacks-/Aromastoffe und dergleichen enthalten. Die Zusammensetzung wird zu Tabletten gepresst, und es wird ein schützender Überzug aus Schellack, Wachs, Zucker oder polyme rem Material hinzugefügt. Falls gewünscht, können auch Farbstoffe mit aufgenommen werden zur Bereitstellung von Farbcodemitteln zur Unterscheidung zwischen unterschiedlichen Dosierungen.
Kautabletten: Diese Einheitsdosisform wird hergestellt durch Kombinieren des Wirkstoffes mit einem pharmazeutisch zulässigen, oral einnehmbaren festen Träger und einer Gummibasis. Falls gewünscht, kann die Zusammensetzung ferner Geschmacks-/Aromastoffe, Bindemittel, Gleitmittel und andere Arzneiträger enthalten.
Weichkapseln: Weichgelatinekapseln werden hergestellt durch Lösen des Wirkstoffes in einem pharmazeutisch zulässigen Öl, wie Erdnussöl, Sesamöl oder Maisöl, zusammen mit Glycerin und Wasser.
Hartkapseln: Hartgelatinekapseln können hergestellt werden durch Mischen des Wirkstoffs mit Lactose und Magnesiumstearat und Einbringen der Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3. Falls gewünscht, kann ferner ein Gleitmittel, z. B. kolloidales Siliciumoxid, hinzugefügt werden, um die Fließeigenschaften zu verbessern, und ein Zerfallsmittel oder Solubilisierungsmittel kann mit aufgenommen werden, um die Verfügbarkeit des Medikamentes bei Injektion zu verbessern.
Flüssigkeiten: Sirupe, Elixiere und Suspensionen können in Einheitsdosisform hergestellt werden, so dass die Zusammensetzungen teelöffelweise verabreicht werden können. Sirupe werden hergestellt durch Lösen der Verbindungen in einer mit geeigneten Geschmacks-/Aromastoffen versetzten wässrigen Sucrose-Lösung, während Elixiere hergestellt werden durch Kombinieren des Wirkstoffs mit nicht-toxischen alkoholischen Vehikeln. Suspensionen werden erhalten durch Mischen eines trockenen Pulvers, welches den aktiven Wirkstoff enthält, in Wasser mit einer kleinen Menge an Suspensionsmittel, Geschmacks-/Aromastoff, Süßungsmittel, wie Zucker, und Konservierungsmittel, falls erforderlich.
Parenteral: Einheitsdosisformen, welche für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, werden hergestellt durch Suspendieren oder Lösen einer abgemessenen Menge des Wirkstoffes in einem für Injektionen geeigneten nicht toxischen flüssigen Vehikel, z. B. einem wässrigen oder öligen Medium, und Sterilisieren der resultierenden Mischung. Alternativ kann eine abgemessene Menge des Wirkstoffs in eine Ampulle gegeben werden als eine diskrete Einheit und deren Inhalt sterilisiert und versiegelt wird. Falls gewünscht, kann ferner eine Begleitampulle bereitgestellt werden, welche ein geeignetes Vehikel zum Mischen mit dem Wirkstoff enthält, so dass die Inhalte beider Ampullen zu Verabreichungszwecken kurz vor dem Gebrauch kombiniert und vermischt werden können.
Topikal: Pulver und andere festen Einheitsdosisformen können formuliert werden durch Kombinieren eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit einem geeigneten Träger, wie Talk, Bentonit, Kieselsäure, Polyamidpulver, tierische und pflanzliche Fette, Wachs, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulose-Derivate, Polyethylenglycole, Silicone und Zinkoxid oder Mischungen hiervon.
Flüssige und halbflüssige Formulierungen können dagegen in Form von Suspensionen, Lösungen, Salben, Pasten, Cremes und Gelen hergestellt werden durch Kombinieren eines Wirkstoffs mit solchen Trägern wie Polyethylenglycol, pflanzlichen und mineralischen Ölen, Alkoholen, wie Isopropanole, und dergleichen. Zusätzlich zu den im Vorstehenden genannten Trägern können die Formulierungen auch andere Arzneiträger umfassen wie Emulgatoren, Konservierungsstoffe, Farbmittel, Duftstoffe und dergleichen.
Bioassay-Verfahren
Die Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Behandlung einer breiten Vielfalt von Zuständen des Zentralnervensystems.
Die Head-Twitch-Antwort von Mäusen wird von verschiedenen 5-HT-mimetischen Arzneimitteln ausgelöst. Der Test wurde ähnlich dem Verfahren durchgeführt, welches von Heal, D. J., Philpot, J, O'Shaughnessy K. M. und Davies, C. L.: The influence of central noradrenergic function on 5-HT-mediated headtwitch responses in mice: Possible implications for the actions of antidepressant drugs. Psychopharmacology 89: 414–420, 1986, beschrieben wird.
Die Kopfzuckung bestand aus einer charakteristischen Rotation von Kopf, Hals und Schultern der Mäuse. Das Testarzneimittel bzw. das Vehikel wurde durch Oralsondenfütterung verabreicht. Dreißig Minuten später wurden alle Tiere mit Carbidopa (25 mg/kg i. p.) vorbehandelt. Fünfzehn Minuten nach der Carbidopa-Verabreichung wurde den Mäusen eine Injektion von 100 mg/kg i. p. von L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) verabreicht. Die Tiere wurden dann 30 Minuten belassen, bevor die Head-Twitch-Antwort in der folgenden zweiminütigen Periode gemessen wurde. Zur Berechnung der Antwortsteigerung in Prozent (%) wurde die Differenz zwischen der Zahl der Kopfzuckungen für das Arzneimittel vs. Zahl der Kopfzuckungen für das Kontrollvehikel durch die Kontroll-Kopfzuckungen dividiert und mit 100 multipliziert.
Head Twitch Test
Es wurde ein Behavior Despair (Forced Swimming) Test, ein wohlbekanntes pharmakologisches Screening-Verfahren für Depressionen ähnlich dem von Porsolt, R. D., Bertin, A. und Jalfre, M.: Behavior despair in mice: A preliminary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229: 327–336, 1977, beschriebenen Test, durchgeführt.
Mäusen wurde entweder die Testverbindung oder das Vehikel intraperitonal (i. p.) verabreicht. Eine Stunde später wurde jedes Tier in einen 1500 ml-Glasbecher gegeben, der Wasser bei Raumtemperatur enthielt. Die Mäuse wurden für einen Zeitraum von 15 Minuten in dem Wasser gehalten und die innerhalb des 15minütigen Testzeitraums beobachtete Immobilitätsdauer aufgezeichnet. Eine Maus wurde als immobil angesehen, wenn sie bewegungslos im Wasser trieb und nur diejenigen Bewegungen ausführte, die notwendig waren, um ihren Kopf über Wasser zu halten. Zur Berechnung der Reduktion der Immobilitätsdauer in Prozent (%) wurde die Differenz der Immobilitätsdauer für Kon trollvehikel vs. Arzneimittel durch die Immobilitätsdauer für das Kontrollvehikel dividiert und mit 100 multipliziert.
Ratten wurden am Tag vor dem Test in einem 4000 ml-Glaszylinder, welcher Wasser bei 25°C enthielt, 10 Minuten vorab schwimmen gelassen. Am folgenden Tag wurde den Ratten entweder die Testverbindung oder das Vehikel oral (p. o.) verabreicht. Eine Stunde später wurde jedes Tier in den Glaszylinder platziert und im Anschluss an einen zweiminütigen Vortest wurde die Immobilität für eine vierminütige Testperiode aufgezeichnet. Zur Berechnung der Reduktion der Immobilitätsdauer in Prozent (%) wurde die Differenz der Immobilitätsdauer für Kontrollvehikel vs. Arzneimittel durch die Immobilitätsdauer für das Kontrollvehikel dividiert und mit 100 multipliziert.
Behavior Despair Test
Die MAO-A-Aktivitäten in vitro wurden gemessen unter Verwendung von Rattenleber-Mitochondrienmembranen als Enzymquelle, gemäß einem modifizierten Verfahren von S. Otsuka & Y. Kobayashi: A Radioisotopic Assay for Monoamine Oxidase Determinations in Human Plasma. Biochem. Pharmacol. 13: 995–1006 (1964).
Die Rattenleber-Mitochondrienmembranen werden mit Arzneimittel oder Vehikel vorinkubiert, und sodann wird ein Subtyp-Selektiv-Blocker (300 nM Deprenyl zum Blockieren der Typ B-MAO) für 60 Minuten bei 37°C in 100 mM KPO4 (pH 7,2) hinzugegeben und 10 Minuten inkubiert. Sodann wird [¹⁴C] Serotonin (45–60 Ci/mmol) hinzugegeben und 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,5 ml 2 M Zitronensäure gestoppt. Ein radioaktives Produkt wird in ein Toluol/Ethylacetatfluor extrahiert und mit Kontrollwerten durch Szintillations-Spektrophotometrie verglichen, um Wechselwirkungen von Testverbindungen mit MAO-A zu bestimmen.
MAO-A-Inhibitionsaktivität bei 10 uM
Ferner haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen reduzierten Toxizitätsgrad und ein hohes Sicherheitsniveau, so dass die vorliegende Erfindung auch unter diesen Aspekten äußerst wertvoll ist.
Die erhaltenen Resultate zeigen, dass die Verbindungen der Formel I geeignet sein können zur Behandlung einer Person, welche an Störungen des zentralen Nervensystems leidet, einschließlich Depressionen, Parkinson-Krankheit, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Demenz, Hyperaktivitätssyndrom, neurodegenerative Erkrankungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Schizophrenie, Obesität, Alzheimer, Panikattacken, Schmerz, Raucherentwöhnung, Angst, Epilepsie, Schlaganfall oder Entzugssymptome.
Die vorliegende Erfindung wurde beispielhaft beschrieben, und die verwendete Terminologie versteht sich als beschreibender und nicht begrenzender Natur. Es versteht sich daher, dass die Erfindung im Rahmen der beigefügten Ansprüche auch in anderer als der speziell beschriebenen Form umgesetzt werden kann.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung noch näher erläutern, ohne jedoch ihren Bereich in irgendeiner Weise zu begrenzen.
Beispiel 1
(S)-N-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einer gerührten Mischung von (S)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (10 g) und Natriumbicarbonat (15,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Benzylchlorformiat (9,7 ml) bei 5°C zugetropft. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und aufgearbeitet durch Zugabe von Ethylacetat, Waschen mit Salzlösung und Einengen im Vakuum. Das resultierende Konzentrat wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das Produkt (17,9 g) als Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2,48 (OH), 2,85 & 3,05 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,30–4,85 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,05–7,50 (m, 9H).
Beispiel 2
(S)-N-Benzyloxycarbonyl-3-carbamoyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu (S)-N-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Carbonyldiimidazol (0,6 g) hinzugefügt und 45 Minuten gerührt. Ammoniumhydroxid (30%, 5 ml) wurde hinzugegeben und über Nacht gerührt; danach wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen mit Wasser, 0,5 N HCl, konzentriert und aus Ethanol rekristallisiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten (0,67 g). Schmelzpunkt 136,0–137,9°C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,75–3,00 (m, 2H), 3,85 (m, 2), 4,30 (m, 1H), 4,60–4,75 (2H), 5,15 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 7,20–7,40 (m, 9H).
Beispiel 3
(S)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(S)-N-Benzyloxycarbonyl-3-carbamoyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (7 g) in Methanol (150 ml) wurde bei 40 psi und 40°C in Gegenwart von 10% Palladium-Kohlenstoff (2,2 g) für 1 Stunde hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert und aus Ethanol rekristallisiert, um das Produkt als Feststoff zu erhalten (2,99 g). Schmelzpunkt 152–153°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,38 (s, br, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 16,2, 3,8, 1H), 3,12 (m, 1H), 4,07 (m, 4H), 6,80 (s, br, 2H), 7,22 (m, 4H)
[α]_D ²⁵ = –81,6 (c = 1,0, MeOH)
Das Produkt wurde mit HCl – Isopropanol behandelt, um das Produkt Hydrochlorid zu erhalten.
Schmelzpunkt 203–205°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,10 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,33 (s, 4H), 6,73 (s, br, 2H), 7,30 (s, br, 4H), 10,10 (s, br, 2H)
[α]_D ²⁵ = –46,6 (c = 1,0, MeOH)
Beispiel 4
(R)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ausgehend von (R)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde das in der Überschrift genannte Produkt als das Hydrochloridsalz hergestellt.
Schmelzpunkt 214–217°C
Beispiel 5
(RS)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ausgehend von (RS)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde das in der Überschrift genannte Produkt als das Hydrochloridsalz hergestellt.
Schmelzpunkt 203,7–204,3°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,01–3,16 (m, 2H), 3,43 (2, 1H), 4,12–4,35 (m, 4H), 6,69 (s, 2H), 7,12–7,36 (m, 4H), 10,04 (s, br, 2H).
Beispiel 6
(RS)-N-tert-Butyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu 34 g der 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäureethylester, gelöst in 180 ml des Dichlormethans wurde Di-tert-butyldicarbonat (37,9 g) portionsweise zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde. Die Mischung wurde gewaschen mit 200 ml 0,5 N HCl-Lösung, gefolgt von 200 ml Salzlösung. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum abgedampft, um 49,7 g (92%) des Produktes als gelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7,30–715 (bs, 4H), 5,10 (m, 1H), 4,80–4,45 (m, 2H), 4,20–4,00 (2H), 3,25–3,10 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,28 (t, 1H), 1,23 (t, 2H)
Beispiel 7
(S)-N-Methyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einer Lösung von (S)-N-Butyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-isochinolin (12 g, 39,3 mmol) gelöst in 120 ml Tetrahydrofuran wurde Lithiumaluminiumhydrid (4,7 g, 3,0 Äquivalente) vorsichtig bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 0°C gerührt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung portionsweise auf Eis gegossen und die resultierende Lösung über Celite filtriert, gefolgt von 200 ml Salzlösung. Die flüchtigen Bestandteile des Filtrates wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde extrahiert (Dichlormethan, 200 ml × 3). Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Et₂O kristallisiert, um 5,10 g (73,2%) des Produktes als weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7,20–6,96 (m, 4H), 3,90–3,50 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,82–2,70 (m, 3H), 2,39 (3H)
Beispiel 8
(S)-3-Carbamoyloxymethyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ausgehend von (S)-N-Methyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde das Produkt als weißer Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H), 2,68–2,95 (m, 3H), 3,43–3,80 (m, 2H), 3,84–4,19 (m, 2H), 6,63–6,82 (m, 2H), 6,94–7,30 (m, 4H).
Produkt Hydrochlorid

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,64 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,82–3,16 (m, 2H), 3,91–4,41 (m, 4H), 6,76 (s, br, 2H), 7,00–7,35 (m, 4H).

Beispiel 9
N-tert-Butyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu 20 g (65,5 mmol) des N-tert-Butyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin gelöst in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS, 42,5 ml, 1,3 Äquivalente) bei –78°C unter einer N₂-Atmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt, sodann wurde MeI (3,0 ml, 3,0 Äquivalente) bei –78°C hinzugefügt, und es wurde 30 min bei –78°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 1 N HCl (300 ml) gegossen, gefolgt von Salzlösung (600 ml). Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft, sodann wurde mit Dichlormethan extrahiert (300 ml × 3). Nach Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand in 250 ml wäss. Tetrahydrofuran (Tetrahydrofuran : H₂O = 3 : 1) gelöst und über Nacht unter Rückfluss er hitzt in Gegenwart von NaBH₄ (2,0 g) allein, um das unmethylierte Ausgangsmaterial zu reduzieren. Die Mischung wurde zu 1 N HCl (100 ml) hinzugegeben und nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde mit Dichlormethan (200 ml × 2) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen (200 ml), konzentriert und säulenchromatographiert (SiO₂, Hexan : EtOAc = 10 : 1), um 18,7 g des Produktes (89,4%) als gelbe Flüssigkeit zu erhalten
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7,30–6,95 (m, 4H), 4,73–4,54 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,32–3,95) (m, 2H), 3,13 (d, 1H), 2,79 (d, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,20 (t, 3H)
Beispiel 10
(RS)-3-Hydroxymethyl-3-methyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
N-tert-Butyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (10 g) wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und Lithiumaluminiumhydrid (3,42) wurde sorgfältig bei 0°C hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 min gerührt. Sodann wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt und die Reaktionsmischung portionsweise auf Eis gegossen. Die Mischung wurde mit 2 N HCl (2000 ml) auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und über Celite 545 filtriert. Die flüchtigen Bestandteile der resultierenden klaren Lösung wurden im Vakuum verdampft, und nach Zugabe von 100 ml Salzlösung wurde mit Dichlormethan extrahiert (100 ml × 3). Die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Produkt als gelben Feststoff (5,98 g) zu erhalten
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7,18–6,90 (m, 4H), 3,90 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,13 (d, 1H), 2,80 (bs, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,94 (s, 3H)
Beispiel 11
(RS)-3-Carbamoyloxymethyl-3-methyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ausgehend von (RS)-3-Hydroxymethyl-3-methyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde das Produkt als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,38–7,20 (m, 4H), 6,77 (bs, 2H), 4,64–4,07 (m, 4H), 3,35–3,10 (m, 2H), 2,90–2,73 (m, 3H), 1,50 (s, 1H), 1,23 (s, 2H).
Beispiel 12
N-tert-Butyloxycarbonyl-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Die Mischung von 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (13,9 g), 2-(t-Butyloxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, Triethylamin (10,4 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufgearbeitet und an Silicagel chromatographiert, um das Produkt als gelbes klebriges Öl zu erhalten (19,6 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H), 1,97–2,13 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,29–4,94 (m, 3H), 7,00–7,27 (m, 4H).
Beispiel 13
N-tert-Butyloxycarbonyl-3-thiocarbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu N-tert-Butyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (9 g) gelöst in Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0°C wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 1,64 g) hinzugegeben. Nach 50minütigem Rühren wurde Kohlendisulfid (2,5 ml) hinzugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Es wurde Methyliodid (2,55 ml) hinzugegeben, und nach zwei Stunden wurde Ammoniumhydroxid (28%ige Lösung, 10,4 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde Salzlösung hinzugefügt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingeengt, um das Produkt als einen Feststoff zu erhalten (5,6 g).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,41 (s, 9H), 2,75–2,98 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,10–4,41 (m, 4H), 7,18 (s, 4H), 8,46 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Beispiel 14
3-Thiocarbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu N-tert-Butyloxycarbonyl-3-thiocarbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5,6 g) suspendiert in Methanol (20 ml) wurden 10 ml 6 N HCl in Methanol hinzugefügt. Nach sechs Stunden wurde Ether (30 ml) und Isopropylether (10 ml) hinzugefügt, auf 0°C gekühlt und filtriert, um das Produkt als das Hydrochloridsalz (3 g) zu erhalten. Smp. 167,6–168,2°C.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,85–3,11 (m, 2H), 3,74–3,95 (m, 1H), 4,20–4,38 (M, 1H), 4,45–4,62 (m, 1H), 7,02–7,39 (m, 4H), 8,92 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,66–10,1 (s, 1H).
Beispiel 15
(RS)-N-Methyl-3-methyl-3-(N-methylthiocarbamoyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Eine 25 ml Dichlormethan-Lösung, welche 1,0 g (5,64 mmol) des (RS)-3-Hydroxymethyl-3-methyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin enthielt, wurde mit NaH (60% in Öl) bei RT vereinigt. Die Mischung wurde 15 min gerührt und MeNCS (495 mg, 1,2 Äquivalente) gelöst in 10 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 1 N HCl gelöscht. Die Mischung wurde mit gesättigtem Na₂CO₃ (20 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert (50 ml × 2). Nach Verdampfen und Konzentrierung im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, Hexan : EtOAc = 1 : 1,1). Das Produkt wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit HCl-Methanol (0,5 N) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Et₂O gewaschen (20 ml × 2), um das Produkt als gelben klebrigen Gummi zu erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, 60°C, DMSO-d₆) δ: 9,3 (bs, 1H), 7,36–7,12 (m, 4H), 4,75–4,25 (m, 5H), 3,05–2,65 (m, 7H) 2,55 (s, 1H), 1,35 (s, 2H)
Beispiel 16
(S)-3-(N-Methylthiocarbamoyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu 50 ml Dichlormethan-Lösung, welche (S)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (4,53 g, 27,75 mmol) enthielt, wurde Di-tert-butyldicarbonat (5,45 g, 25,0 mmol, 0,9 Äquivalente) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt, bis keine Gasblasenbildung beobachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde gewaschen mit 0,5 N HCl (50 ml), gefolgt von Salzlösung (50 ml), um das restliche Ausgangsmaterial zu entfernen. Nach Trocknen mit MgSO₄ und Filtrieren wurde die Dichlormethan-Mischung verdampft, um rohes (S)-N-tert-Butyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl,1,2,3,5-tetrahydroisochinolin zu erhalten. Das rohe N-tert-Butyloxycarbonyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde in 100 ml Tetrahydrofuran erneut gelöst. NaH (60%, 1,22 g) wurde portionsweise zu der Lösung bei 0°C hinzugegeben und nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde MeNCS (2,23 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 h bei RT gerührt. Salzlösung (50 ml) wurde zu der Mischung hinzugegeben, um die Reaktion zu löschen, und nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde mit Dichlormethan extrahiert (50 ml × 2), und die vereinigte Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, verdampft. Das resultierende Material wurde mit einer Mischung von Hexan-EtOAc (4 : 1) über SiO₂ chromatographiert, um 7,07 g (81,8%) (S)-N-tert-Butyloxycarbonyl-3-(N-methylthiocarbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin zu erhalten. Dieses Material wurde in THF (30 ml) gelöst, und zu der Lösung wurden 10 ml konz. HCl hinzugegeben. Eine Stunde später wurden 5 ml konz. HCl hinzugegeben und eine weitere Stunde gerührt, bis die Reaktion beendet war. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Während der Verdampfung wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff ausgefällt. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um das Produkt als das Hydrochloridsalz zu erhalten (4,8 g).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 10,5–9,7 (m, 2H), 9,30 (s, 1H), 7,23 (s, 4H), 4,90 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,15–3,00 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,80 (1H)
Beispiel 17
(S)-3-(N-Methylthiocarbamoyloxymethyl)-N-(anilinocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(S)-3-(N-Methyl-thiocarbamoyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,0 g, 4,94 mmol) gelöst in 20 ml Dichlormethan wurde mit PhNCO (1,0 g) vereinigt und 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, Hexan : EtOAc = 3 : 2), um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten (1,7 g).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7,78 (s, 1H), 7,58–7,42 (m, 2H), 7,35–6,85 (m, 7H), 6,70 (s, 1H), 4,90–4,50 (m, 4H), 4,20–3,90 (m, 1H), 3,25–2,75 (m, 5H)
Beispiel 18
(S)-3-(N-Methylthiocarbamoyloxymethyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(S)-N-Methyl-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,0 g, 11,3 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und NaH (60% in Öl, 452 mg, 1,0 Äquivalente) wurde bei 0°C hinzugegeben und 30 min unter einer N₂-Atmosphäre gerührt. Sodann wurde MeNCS (850 mg, 1,03 Äquivalente) gelöst in 10 ml Dichlormethan zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, Hex : EtOAc = 1 : 2). Das gereinigte Produkt wurde in Et₂O gelöst und mit 3 N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der resultierende weiße Feststoff wurde mit Et₂O (50 ml × 3) gewaschen, um 2,4 g (74,4%) des Produktes zu erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7,17–6,90 (m, 4H), 6,70 (bs, 1H), 4,75–4,45 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,10–2,70 (m, 5H), 2,45 (s, 1H)
Beispiel 19
N-(t-Butyloxycarbonyl)-3-methoxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einer Suspension von O,O'-Dimethyl-DOPA-methylester (2,5 g, 9,1 mmol) in 35 ml Dichlormethan wurde wasserfreies Formaldehyd in 15 ml Dichlormethan gegeben, gefolgt von BF₃·Et₂O (836 μl). Der wasserfreie Formaldehyd wurde hergestellt durch Extraktion von 2,5 ml wäss. Formaldehyd mit Dichlormethan (5 ml × 3) und anschließendes Trocknen über Na₂SO₄. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, und die Reaktionsmischung wurde zu einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung (30 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert (50 ml × 3). Die vereinigte organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,68 g Boc₂O über Nacht gerührt. Nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, Hexan : EtOAc = 2 : 1), um das Produkt zu erhalten (2,5 g, 75%).
¹H-NMR (200 MHz, 60°C, CDCl₃) δ: 6,58 (s, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)
Beispiel 20
N-Methyl-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
N-(t-Butyloxycarbonyl)-3-methoxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,77 g, 4,8 mmol) gelöst in 48 ml Tetrahydrofuran wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (231 mg, 1,25 Äquivalente) portionsweise bei 0°C vereinigt, und die Mischung wurde für 75 Minuten gerührt, bis die Reaktion beendet war. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und die Mischung über Celite filtriert. Die flüchtigen Bestandteile des Filtrates wurden im Vakuum verdampft, und die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert (50 ml × 3) und über Na₂SO₄ getrocknet.
Die vereinigte organische Schicht wurde auf 30 ml eingeengt, und zu der Mischung wurde Carbonyldiimidazol (940 mg) gegeben und für 10 min gerührt, wonach MeNH₂ (10 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert (30 ml × 3) nach Zugabe von 30 ml Salzlösung, über Na₂SO₄. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Hex : EtOAc = 3 : 1), um 1,44 g des Materials zu erhalten. Die BOC-Gruppe dieses Materials wurde durch Behandlung mit methanolischem HCl von der Schutzgruppe befreit, um das Produkt Hydrochlorid als blassgelben Feststoff zu erhalten (0,80 g)
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,80–9,45 (m, 2H), 7,05–7,03 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,43–4,15 (m, 5H), 3,80 (s, 6H), 2,98–2,82 (m, 2H), 2,62 (d, 3H)
Beispiel 21
N-Methyl-3-hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ähnlich der in Beispiel 10 beschriebenen Weise wurde ausgehend von N-(t-Butyloxycarbonyl)-3-methoxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Ausgangsmaterial das in der Überschrift genannte Produkt als das Hydrochloridsalz erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 6,85–6,75 (m, 2H), 4,50–4,05 (m, 3H), 3,95–3,37 (m, 10H), 3,20–2,85 (m, 4H), 2,75–2,65 (m, 1H).
Beispiel 22
N-Methyl-3-(N-methylthiocarbamoyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ausgehend von N-Methyl-3-hydroxymethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde das in der Überschrift genannte Produkt als das Hydrochloridsalz erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, D₂O) δ: 6,85–6,73 (m, 2H), 4,85–4,50 (m, 3H), 4,50–4,05 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,20–2,75 (m, 7H), 2,60–2,45 (m, 1H).

Claims

Racemische oder enantiomer angereicherte Verbindung, repräsentiert durch die Strukturformel (I):
worin: X₁ und X₂ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff; Y ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Sauerstoff und Schwefel; R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl; R₂ und R₃ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können; R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff oder Niederalkyl; oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon, worin Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 8 Kohlenwasserstoffatomen ist, Alkoxy ein Alkylradikal ist, welches an den Rest des Moleküls über ein Sauerstoffatom gebunden ist, Thioalkoxy ein Alkylradikal ist, welches an den Rest des Moleküls über ein Schwefelatom gebunden ist, Cycloalkyl eine zyklische Gruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist, Aryl Phenyl bedeutet oder Phenyl, substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂ oder SCH₃, Arylalkyl Phenyl bedeutet oder Phenyl, substituiert mit Alkyl wie oben definiert.
Verbindung nach Anspruch 1, worin sowohl R₁ als auch R₄ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁, R₄, X₁ und X₂ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁, R₂, R₃ und R₄ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₄ Wasserstoff ist und X₁ und X₂ ein Mitglied sind, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl oder Halogen.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wobei die Zusammensetzung als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die zu behandelnde Erkrankung des zentralen Nervensystems eine Depression ist.
Verbindung nach Anspruch 1, repräsentiert durch die Strukturformel (II):
worin X₁ und X₂ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied aus der Gruppe repräsentieren, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff; R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl; R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können; R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff oder Niederalkyl; oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 8, worin sowohl R₁ als auch R₄ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R₁, R₄, X₁ und X₂ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R₁, R₂, R₃, R₄ allesamt Wasserstoff sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wobei die Zusammensetzung als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 8 umfasst sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die zu behandelnde Erkrankung des zentralen Nervensystems eine Depression ist.
Verbindung nach Anspruch 1, repräsentiert durch die Strukturformel (III):
worin: X₁ und X₂ gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff; R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl; R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können.
Verbindung nach Anspruch 14, worin sowohl R₁ als auch R₄ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁, R₄, X₁ und X₂ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁, R₂, R₃, R₄ allesamt Wasserstoff sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wobei die Zusammensetzung als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von Anspruch 14 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die zu behandelnde Erkrankung des zentralen Nervensystems eine Depression ist.
Enantiomer angereicherte Verbindung nach Anspruch 1, repräsentiert durch die Strukturformel (IV):
worin: X₁ und X₂ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff; R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl; R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können; R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff oder Niederalkyl; oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 20, worin sowohl R₁ als auch R₄ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₁, R₄, X₁ und X₂ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₁, R₂, R₃, R₄ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₄ Wasserstoff ist, worin X₁ und X₂ ein Mitglied sind, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl oder Halogen.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wobei die Zusammensetzung als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 20 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die zu behandelnde Erkrankung des zentralen Nervensystems eine Depression ist.
(S)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems, wobei die Zusammensetzung als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 27 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, worin die zu behandelnde Erkrankung des zentralen Nervensystems eine Depression ist.
Enantiomer angereicherte Verbindung nach Anspruch 1, repräsentiert durch die Strukturformel (V)
worin: X₁ und X₂ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluorokohlenstoff; R₁ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und CONHR', worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl; R₂ und R₃ gleich oder verschieden voneinander sind und unabhängig voneinander ein Mitglied repräsentieren, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl, oder worin R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können; R₄ ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus Wasserstoff oder Niederalkyl; oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch zulässiges Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 30, worin sowohl R₁ als auch R₄ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁, R₄, X₁ und X₂ allesamt Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁, R₂, R₃, R₄ allesamt Wasserstoff sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems, welche als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 30 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, worin die zu behandelnde Erkrankung des zentralen Nervensystems eine Depression ist.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus (S)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (R)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und (RS)-3-Carbamoyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Agens zur Behandlung von Erkrankungen, für welche Monoamin-Oxidase-Inhibition wirksam ist, umfassend die Verbindung von Anspruch 1 als den Wirkstoff.
Agens zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Monoamin-Oxidase-Inhibition wirksam ist, umfassend die Verbindung von Anspruch 8 als den Wirkstoff.
Agens zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Monoamin-Oxidase-Inhibition wirksam ist, umfassend die Verbindung von Anspruch 20 als den Wirkstoff.
Agens zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Monoamin-Oxidase-Inhibition wirksam ist, umfassend die Verbindung von Anspruch 27 als den Wirkstoff.
Agens zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Monoamin-Oxidase-Inhibition wirksam ist, umfassend die Verbindung von Anspruch 30 als den Wirkstoff.