DE69911462T2 - Ein verbessertes verfahren zur herstellung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft ein verbessertes und wirtschaftliches Verfahren für die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin, das auch als Lamotrigin bekannt ist. Dies ist eine neue strukturelle Klasse antiepileptischer Medikamente.
• Der Bedarf an einem Medikament, das bei den Patienten wirksam ist, die nicht zufriedenstellend auf konventionelle antiepileptische Medikamente reagieren, hat stets bestanden. Auch reduziert eine Selektivität eines spezifischen Wirkungsmechanismus die Nebenwirkungsbelastung, wie im Falle von Lamotrigin, d. h. 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (I). Lamotrigin, der selektive Natriumkanalblocker, der die synaptosomale erregende Neurotransmitterfreisetzung inhibiert, ist ein benutzungs- und spannungsabhängiger Inhibitor präsynaptischer Natriumkanäle.
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• Lamotrigin kann entsprechend dem im US-Patent 4602017 beschriebenen Literaturverfahren zubereitet werden, das das Reagieren von 2,3-Dichloracylchlorid mit Kupfercyanid und Kaliumiodid in trockenem Xylolmedium und das Reagieren des resultierenden Dichloracylcyanids mit Aminoguaninbicarbonat und das Zyklieren des Reaktionsprodukts in Gegenwart von 10% Methanol-KOH oder n-Propanol zur Erzeugung von Lamotrigin umfasst.
• Im Dokument US-A-4602017 wurde Säurechlorid (II) (1 Moläquivalent) in Acylcyanid (III) (Reaktion 1) umgewandelt, unter Verwendung von Metallcyanid, nml. Kupfercyanid (~ 2,4 Moläquivalent) und Kaliumiodid (~ 2,4 Moläquivalent) in trockenem Xylol (~ 20 Vol./Gew. an Säurechlorid) als Lösungsmittel.
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  Reaktion 1
• Sowohl bei der Reaktion von Säurechlorid (II) zu Acylcyanid (III) als auch bei der Reaktion 1 erfordern die Volumenmengen des Lösungsmittels trockenes Xylol die größere Reaktorgröße für vergleichsweise kleinere Mengen von Säurechlorid.
• Auch die Verwendung von Kaliumiodid erhöht die Kosten des Verfahrens. Im Endschritt der Zyklisierung erhöht ein alkoholisches Lösungsmittel, d. h. alkoholisches KOH, weiter die Kosten.
• Die Aktivierung von Kupfercyanid durch die Verwendung von Metalliodid ist sicherlich beachtenswert.
• In Hinblick auf die Kosten von Metalliodid, nml. Kaliumiodid, nimmt der Erfindungsgegenstand jedoch die Möglichkeit in Betracht, dessen Verwendung zu vermeiden, um die Herstellungskosten zu senken. Außerdem erhöht die Verwendung des Lösungsmittels, nml. trockenen Xylols, in so großen Mengen die Kosten des Produkts.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verschaffung eines kosteneffizienten Verfahrens für die Zubereitung von Lamotrigin.
• Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verschaffen eines Verfahrens für die Zubereitung von Lamotrigin, das nicht Kaliumiodid oder alkoholisches Kaliumhydroxid verwendet und geringere Mengen von Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol erfordert, die nur als Co-Lösungsmittel verwendet werden.
• Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verschaffen eines Verfahrens zur Produktion von Lamotrigin mit hochgradiger Reinheit, einem hochgradig zufriedenstellenden Verunreinigungsprofil, von weißer Farbe, frei fließend, mit einem niedrigeren Feuchtigkeitsgehalt, das effizient und wirkungsvoll getrocknet werden kann und leicht in pharmazeutische Zusammensetzungen umgewandelt werden kann.
• FR-A-2 741 879 offenbart sowohl neuartige Fluorphenylthiazin- und Pyrimidinderivate, worin R₁ eine Amingruppe ist, eine 1-Piperazinylgruppe oder eine 4-Alkylpiperazin-1-yl-Gruppe, worin die Alkylgruppe eine C_1-4-Kette ist, vorzugsweise Methyl; jedes von R₂, R₃ und R₄, die dieselben oder unterschiedlich sind, ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Fluorin- oder Chlorinatom; R₅ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Fluorin- oder Chlorinatom; und Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist, als auch ein Verfahren zur Zubereitung dieser Verbindungen.
• DE-A-2 708 183 beschreibt ein Verfahren für die Zubereitung von Acylcyaniden, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und das auch durch ein oder mehrere Phenylgruppen oder Halogenatome substituiert werden kann, oder R vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe ist mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclopropyl, das ein oder mehr 1 bis 3 Kohlenstoffatom-Alkyl- oder – Halogen-, vorzugsweise Chlorin-, -Substituenten haben kann, worbei in allen der oben erläuterten Substitutionen die Halogenatome und die Phyenylgruppen sich nicht an dem der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom befinden, oder R eine substituierte Phenylgruppe ist, eine Naphthylgruppe, eine substituierte Naphthylgruppe oder eine fünfgliedrige heterozyklische Gruppe, beispielsweise Furyl, Thienyl oder alkylsubstituiertes Thienyl, wobei die Substituenten am Phenyl oder Naphthyl Halogenatome, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffelementen sind.
• Dementsprechend verschafft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin mit der Formel I, welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
• (a) das Reagieren von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (II) mit Kupfercyanid in Gegenwart von Acetonitril und einem Co-Lösungsmittel, um Dichlorbenzoylcyanid (III) zu produzieren.
  
  Reaktion 2
• (b) das Reagieren von in Schritt (a) erhaltenem Dichlorbenzoylcyanid (III) mit Aminoguanidinbicarbonat, um das Zwischenprodukt mit der Formel (IV) zu produzieren, und
  
• (c) das Zyklieren besagten Zwischenprodukts mit der Formel IV in Gegenwart wässrigen Kaliumhydroxids, um 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin zu produzieren.
  
  Reaktion 3
• Das Verfahren für die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin ist im kennzeichnenden Teil von Anspruch 1 definiert.
• Die auf die Senkung der Kosten von Lamotrigin gerichtete Erfindung verschafft ein industriell wirtschaftliches Verfahren für die Zubereitung von Lamotrigin, d. h. 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (I).
• In der vorliegenden Erfindung wird 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (II) zu 2,3-Dichlorbenzoylcyanid (III) umgewandelt, das der Baustein für die Heterozyklierung ist, wie in Reaktion 2 oben gezeigt. Für die Komplexbildung mit Kupfercyanid wird Acetonitril verwendet. Mit Acetonitril als Lösungsmittel komplexiertes Kupfercyanid ergibt eine gute Ausbeute. Acetonitril stellt auch einen Teil des Lösungsmittelsystems dar, d. h. Acetonitril : Toluol oder Acetonitril Xylol. Somit wurde die Verwendung überschüssigen trockenen Xylols durch ein Gemisch von Acetonitril und Toluol/Xylol in einem Verhältnis von 1 : 6 bis 1 : 3 und bevorzugter 1,2 : 6 ersetzt. Die Verwendung von Toluol hilft, die Reaktionstemperatur zu erhöhen. Auch entfällt die Verwendung von Kaliumiodid. Aufgrund dieser Modifikation ist auch der Bedarf an Reaktorgröße geringer. In einem anderen Aspekt kann die Zyklisierung des Zwischenprodukts (IV) (erhalten durch Reagieren von Acylcyanid (III) mit Aminoguanidinbicarbonat) zur Bildung des heteroaromatischen Ringsystems von Lamotrigin unter Verwendung von 0,5% bis 1,5 wässrigen KOHs, vorzugsweise 0,95% bis 1,05% wässrigen KOHs (wie in Reaktion 3 gezeigt) statt 10% Methanol-KOH oder nur n-Propanol, die teuer sind, ausgeführt werden.
• Während die Reaktion von Schritt (b) auf Zimmertemperatur durchgeführt wird, ist der bevorzugte Temperaturbereich für die Reaktion von Schritt (a) 40°C bis Rückflusstemperatur und derjenige der Zyklisierung von Schritt (c) ist 80°C bis Rückflusstemperatur.
• Mit Hilfe dieses Reaktionswegs verbessert sich die Ausbeute an Lamotrigin um etwa 5%.
• Um Lamotrigin von hochgradiger Reinheit, mit hochgradig zufriedenstellendem Verunreinigungsprofil, von weißer Farbe, frei fließend, mit niedrigerem Feuchtigkeitsgehalt zu erhalten, das effizient und wirkungsvoll getrocknet werden kann und leicht zu pharmazeutischen Zusammensetzungen umgewandelt werden kann, wurde eine Holzkohlebehandlung in Alkohol, wie etwa Methanol, durchgeführt.
• Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen detailliert erläutert, welche nur zur Illustration angeführt werden und daher nicht als die Reichweite der Erfindung einschränkend betrachtet werden sollten.
• Beispiel 1
• Einer Mischung von 128 g Kupfercyanid, 120 ml Acetonitril und 200 ml Toluol wurde die Lösung von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid (II) in 250 ml Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man 16 Stunden lang rücklaufen. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was 200 ml öliges 2,3-Dichlorbenzoylcanid (III) ergab.
• Beispiel 2
• Der Lösung von 2,28 kg Schwefelsäure und 1,20 l Wasser wurden 260 g Aminoguanidinbicarbonat zugesetzt. Hierzu wurden 2,3-Dichlorbenzoylcyanid, d. h. Verbindung III (aus Beispiel 1) in 800 ml Acetonitril zugesetzt und 60 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden ausgefiltert. Die Feststoffe wurden weiterhin wässrigem NaOH zugesetzt.
• Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei einem pH-Wert von 11–12 gerührt. Das nach Filtrieren erhaltene Material, d. h. Verbindung IV, wurde in Beispiel 3 verwendet.
• Beispiel 3
• Verbindung (IV), erhalten aus 2,3-Dichlorbenzoylcyanid (III) wurde 1,5 Stunden lang in 1,5 l einprozentiger KOH-Lösung gerührt, was weißen Feststoff ergab. Er wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen, um 107 g Lamotrigin zu ergeben.
  Schmelzpunkt: 216–218°C
  Infrarot(KBr) : 3450, 3315, 1646, 1619, 1557; 1490, 792 cm^{–1
  1}H NMR (DMSO, 400 MHz) δ : 7,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7, 35 (t, 1H, J = 7, 9 Hz), 7, 26 (dxd, 1H, J₁ = 1,6 Hz, J₂ = 7, 6 Hz)
  Masse: 256,4 (100%)

Claims (9)

1. Verbessertes Verfahren für die Zubereitung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin mit der Formel

   

   wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) das Reagieren von 2,3-Dichlorbenzoylchlorid gemäß der Formel (In mit Kupfer(I)cyanid in Gegenwart von Acetonitril und von einem Mitlösungsmittel, wie etwa Toluol oder Xylol, zur Erzeugung von Dichlorbenzoylcyanid (III)

   

   (b) das Reagieren des besagten Dichlorbenzoylcyanids (III), das während des Schritts (a) erzielt worden ist, mit Aminoguanidinbicarbonat zur Erzeugung des Zwischenproduktes mit der Formel (IV)

   

   (e) das Zyklisieren des besagten Zwischenproduktes mit der Formel (In in Gegenwart von 0,5% bis 1,5% einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid zur Erzeugung von 3,5-Diamin-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin.

   
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem die Reaktion nach Schritt (a) bei einer Temperatur durchgeführt wird, welche in einem Bereich zwischen 40°C und der Rückflusstemperatur liegt, wobei die Reaktion nach Schritt φ) bei Raumtemperatur durchgeführt wird und die besagte Zyklisierung nach Schritt (e) bei einer Temperatur durchgeführt wird, welche in einem Bereich zwischen 80°C und der Rückflusstemperatur liegt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das besagte, bei Schritt (a) benutzte Mitlösungsmittel aus Toluol besteht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das besagte, bei Schritt (a) benutzte Mitlösungsmittel aus Xylol besteht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 3 oder 4, bei welchem der Bereich des Verhältnisses des Volumens von Acetonitril zu demjenigen des Mitlösungsmittels bei Schritt (a) zwischen 1 : 6 und 1 : 3 liegt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, bei welchem das besagte Verhältnis des Volumens von Acetonitril zu demjenigen des Mitlösungsmittels 1,2 zu 6 beträgt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem zwischen 0,95% und 1,05% wässeriges KOH bei der Zyklisierung benutzt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das unter Schritt (c) erzielte Produkt weiter mit Holzkohle in Alkohol behandelt wird, um ein weißes, frei fließendes Produkt von einem hohen Reinheitsgrad zu erzielen, welches ein in hohem Grad zufrieden stellendes Verunreinigungsprofil sowie einen niedrigen Feuchtigkeitsgehalt aufweist, welches tatsächlich und wirkungsvoll getrocknet werden kann und welches leicht in pharmazeutische Zusammensetzungen umgewandelt werden kann.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das Alkohol für die Behandlung mit Holzkohle aus Methanol besteht.