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DE69905798T2 - Di- oder Triazaspiro[4,5]decanderivate - Google Patents

Di- oder Triazaspiro[4,5]decanderivate Download PDF

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DE69905798T2
DE69905798T2 DE69905798T DE69905798T DE69905798T2 DE 69905798 T2 DE69905798 T2 DE 69905798T2 DE 69905798 T DE69905798 T DE 69905798T DE 69905798 T DE69905798 T DE 69905798T DE 69905798 T2 DE69905798 T2 DE 69905798T2
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phenyl
diaza
spiro
decan
compound
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Andrea Cesura
Francois Jenck
Sabine Kolczewski
Stephan Roever
Jürgen Wichmann
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Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001

    worin
    R1 C6-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl oder -C(O)O-C1-6-Alkyl; Decahydro-naphthalin-1-yl; Decahydro-naphthalin-2-yl; Indan-1-yl oder Indan-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl; Decahydroazulen-2-yl; Bicyclo [6.2.0]-dec-9-yl; Acenaphthen-1-yl; 2,3-Dihydro-1H-phena-len-1-yl; 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl oder Octahydro-inden-2-yl darstellt;
    R2 Wasserstoff; C1-6-Alkyl; =O oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    Figure 00010002
    Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    X -CH(OH)-; -C(O)-; -CHR3-; -CR3=; -O-; -S-; -CH(COOR4)– oder -C(COOR4)= darstellt;
    Y -CH2-; -CH=; -CH(COOR4)-, -C(COOR4)= oder -CH(CN)- darstellt;
    R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy darstellt;
    R4 C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, oder Benzyl darstellt
    und
    entweder a oder b gegebenenfalls eine zusätzliche Bindung darstellt,
    und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon,
    mit der Ausnahme von 4,8-Dicyclohexyl-1-oxa-4,8-diaza-spiro[4.5]decan.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/oder Antagonisten des Orphanin FQ (OFQ)-Rezeptors sind. Folglich sind sie bei der Behandlung von psychiatrischen, neurologischen und physiologischen Störungen, insbesondere jedoch nicht begrenzt auf die Milderung der Symptome von Angstzustand und Stressstörungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimerkrankheit oder anderen Demenzen, Epilepsie und Konvulsionen, akuten und/oder chronischen Schmerzzuständen, Symptomen von Drogenentzug, Steuerung des Wasserhaushalts, Na+-Ausscheidung, arteriellen Blutdruckstörungen und metabolischen Störungen, wie Fettsucht, verwendbar.
  • In den nachstehenden Literaturstellen wurden diese Indikationen beschrieben:
    • – Nociceptin/Orphanin FQ und der opioidrezeptorähnliche ORL1-Rezeptor, Eur. J. Pharmacol., 340: 1–15, 1997;
    • – Der Orphan-Opioidrezeptor und sein endofener Ligand Ociceptin/Orphanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18: 293– 300, 1997;
    • – Orphanin FQ ist ein funktionelles Anti-Opi oidpeptid, Neuroscience, 75: 333–337, 1996;
    • – Orphanin FQ/Nociceptin-Mangel von Antinociceptiven, hyperalgesischen oder allodynischen Wirkungen in akuten thermischen oder mechanischen Tests, nach intracerebroventrikulärer oder intrathekaler Verabreichung an Mäuse oder Ratten, Eur. J. pain, 2: 267–280, 1998;
    • – Orphanin FQ wirkt als angstlösendes Mittel, um Verhaltensreaktionen auf Stress abzuschwächen, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94: 14854–14858, 1997;
    • – Orphanin FQ ein Agonist von Orphanopioidrezeptor ORL1 stimuliert das Fressen bei Ratten, Neuroreport, 8: 369– 371, 1996;
    • – Erleichterung von Langzeit-Potentiation und Gedächtnis bei Mäusen unter Mangel von Nociceptinrezeporen, Nature, 394: 577–581, 1998;
    • – Verteilung von Nociceptin/Orphanin-FQ-Rezeptortranskript im menschlichen zentralen Nervensystem und Immunzellen, J. Neuroimmuno, 81: 184–192, 1998;
    • – Orphanin FQ spielt eine Rolle bei der Sepsis, Prog. Clin. Biol. Res (1998), 397, 315–325.
  • OFQ, ein Heptadecapeptid, wurde aus Rattenhirn isoliert und ist ein natürlicher Ligand eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors (OFQ-R), der in hohen Mengen im Hirngewebe gefunden wird. OFQ zeigt agonistische Wirkung auf den OFQ-R sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Julius (Nature 377, 476, [1995]) erörtert die Entdeckung von OFQ, wobei er feststellt, dass diese Peptide, die größte Sequenzhomologie mit Dynorphin A, einem bekannten endogenen Liganden für Opioidrezeptoren, teilt. OFQ inhibiert Adenylatcyclase in CHO(LC 132+)Zellen in Kultur und induziert Hyperalgesie, wenn intracerebroventrikulär an Mäuse verabreicht. Das Muster der Ergebnisse weist aus, dass dieses Heptadecapeptid ein endogener Agonist des LC 132-Rezeptors ist und es scheint pronociceptive Eigenschaften aufzuweisen. Es wurde beschrieben, dass wenn intracerebroventrikulär an Mäuse verabreicht, OFQ die Bewegungsaktivität verlangsamt und Hyperalgesie induziert und es wurde geschlussfolgert, dass OFQ als ein Hirnneurotransmitter zum Modulieren von nociceptivem und lokomotorischem Verhalten wirken kann.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomeren, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere Krankheiten und Störungen der vorstehend angeführten Art oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe gelten ungeachtet dessen, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination, wie Niederalkyl und Niederalkoxy, erscheinen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigkettige Alkylgruppe die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und der gleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die ein 5–15 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt sind Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, die auf dem Fachgebiet für pharmazeutische Zwecke gut bekannt sind, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und der gleichen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel I, worin R1 gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes C6-10-Cycloalkyl darstellt, R2 Wasserstoff darstellt, X -CH(OH)-, -C(O)- oder -CHOCH3 darstellt, und Y -CH2- darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, (R)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, (S)-8-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro-[4.5]decan-4-on, (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan oder (RS)-8-Cyclononyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Decahydronaphthalin-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl, 4-Methyl-indan-2-yl, Octahydroinden-2-yl und Decahydroazulen-2-yl darstellt, R2 Wasserstoff darstellt, X -CH(OH)- oder -CHOCH3 darstellt, und Y -CH2- darstellt.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind (RS)- und (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydro-naphthalin-2-yl]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, (RS)- und (SR)-8-[(RS)-(4-Methyl indan-2-yl)]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(Decahydroazulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol oder 8-(Octahydro-inden-2-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan (Diastereoisomerengemisch).
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, hergestellt werden, die umfassen a) reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00060001

    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00060002

    worin R1, R2, a, b,
    Figure 00060003
    X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und, falls erwünscht, oder b) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00060004

    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00060005

    worin R1, R2, b,
    Figure 00060006
    und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen c) Oxidieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00070001

    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00070002

    worin R , R , b,
    Figure 00070003
    und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen
    oder d) Reduzieren einer Verbindung der Formel I-3 zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00070004

    worin R1, R2, b,
    Figure 00070005
    und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen
    oder
    • e) Alkylieren einer Verbindung der Formel I-1 zu einer Verbindung der Formel I, worin X -CH(Niederalkoxy)- darstellt oder
    • f) Hydrieren einer Verbindung der Formel I, worin
      Figure 00070006
      Phenyl darstellt, zu einer Verbindung der Formel I, worin
      Figure 00070007
      Cyclohexyl darstellt, oder
    g) Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00070008

    mit einem Aminothiol der Forme
    Figure 00070009

    unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    worin R1 und
    Figure 00080001
    Figure 00080002
    die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und R2 Wasserstoff oder Phenyl darstellt, oder h)Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00080003

    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00080004

    unter Gewinnung eine Verbindung der Formel
    Figure 00080005

    worin R1 und
    Figure 00080006
    die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt und, falls erwünscht, Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomeren Komponenten unter somit Gewinnen der optisch reinen Verbindungen und Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz. Gemäß Verfahrensvariante a) wird die reduktive Aminierung einer Ketoverbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III durch Rühren mit einem entwässernden Mittel in Gegenwart von Molekularsieben (4Å) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran (THF), bei der Rückflusstemperatur ausgeführt. Ein alternatives Verfahren ist die Entwässerung in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Entfernung von Wasser, beispielsweise unter azeotroper Entfernung von Wasser, oder mit Tetraisopropyl-orthotitanat in THF.
  • Das erhaltene Zwischenprodukt-Enamin oder -Imin wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Metallhydriden oder Wasserstoff, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Gemisch von THF und Ethanol, bei saurem pH-Wert reduziert.
  • Beispiele für entsprechende Ketoverbindungen der Formel II sind die nachstehenden:
    cis-Octahydro-2(1H)-naphthalinon, 4-(1-Methylethyl)cyclohexanon, 2-Indanon, 4-Ethyl-cyclohexanon, 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on, 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureethylester, Cyclodecanon, (3a,RS,8aRS)-Decahydroazulen-2-on, cis-Octahydroinden-2-on, Cyclooctanon oder cis-Bicyclo[6,2,0)dec-9-on.
  • Gemäß Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der Formel I-1 oder I-3 zu einer Verbindung der Formel I-2 reduziert. Dieses Verfahren wird in herkömmlicher Weise mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Diethylether, ausgeführt.
  • Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel I-1 in einem inerten Lösungsmittel, wie in Acetanhydrid in DMSO, bei Raumtemperatur oder mit 4-Methylmorpholin-4-oxid in Gegenwart von Tetra-n-propylammoniumperruthenat und Molekularsieben in Dichlormethan bei Raumtemperatur oxidiert.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Formel I-3 zu einer Verbindung der Formel I-1-1 und/oder I-1-2 wird mit einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Gegenwart eines enantioselektiven (enantioreinem) Reagenz oder Katalysators, ausgeführt, um eine enantiospezifische Bildung eines Enanti omers zu erreichen. Bevorzugte enantioselektive Reagenzien sind chirale Oxazaborolidine. Die Reaktion wird in Gegenwart von Borandimethylsulfid in THF bei Raumtemperatur ausgeführt. Die chiralen Oxazaborolidine werden in situ aus chiralen 1-Amino-2-indanolen und Borandimethylsulfid gebildet.
  • Gemäß Verfahrensvariante e) wird eine Verbindung der Formel I-1 alkyliert. Das bevorzugte Alkylierungsmittel ist Dimethylsulfat. Das Verfahren wird in herkömmlicher Weise in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumhydrid in Dimethylformamid ausgeführt.
  • In Verfahrensvariante f) wird die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin
    Figure 00100001
    Phenyl darstellt, beschrieben. Der gewünschte Cyclohexylring wird in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise in Gegenwart von Platinoxid, gewonnen. Die Reaktion wird unter Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar ausgeführt.
  • Die Bildung eines 1,3-Thiazolidinderivates wird in Verfahrensvariante g) beschrieben. Die Reaktion wird durch Behandeln eines Gemisches eines Ketons und eines Aminothiols mit einer Lewissäure, wie Bortrifluoriddiethyletherkomplex, in einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, ausgeführt.
  • Der Verfahrensschritt h) beschreibt die Cycloaddition eines Imins der Formel VII mit einem Nitriloxid der Formel IX unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I-6. Das Verfahren wird durch Behandeln eines Imins mit einem leichten Überschuss eines entsprechenden Hydroximinoylchlorids und einer Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in THF, im Allgemeinen in Heterocycles 36, 21–24, 1993 beschrieben, ausgeführt.
  • Racemische Gemische können in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch präparative HPLC, in ihre enantiomeren Komponenten umgewandelt werden.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperaturen gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind und die der Fachmann kennt, bewirkt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Zitrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und der gleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die Verbindungen der Formel II, III, IV, V, VII, VIII, IX und XII, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Das nachstehende Schema 1 beschreibt die Cyclisierung von Verbindungen der Formeln IX und XII unter Gewinnungen von Verbindungen der Formel I-7 und I-1-3. Schema 2 beschreibt mögliche Reaktionsvarianten unter Gewinnung von Verbindungen der Formeln I-5 und I-6 und Schema 3 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X S darstellt. Schema 1
    Figure 00110001

    worin R1 und
    Figure 00120001
    die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Schema 2
    Figure 00120002

    worin R1 und
    Figure 00120003
    die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Schema 3
    Figure 00120004

    worin R1, R2 und
    Figure 00120005
    die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Wie früher erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Agonisten und/oder Antagonisten des OFQ-Rezeptors sind und Wirkungen bei tierischen Modellen von psychiatrischen, neurologischen und physiologischen Störungen, wie Angstzustand, Stressstörungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimerkrankheit oder anderen Demenzen, Epilepsie und Konvul sionen, akuten und/oder chronischen Schmerzzuständen, Symptomen von Suchtmittelentzug, Regulierung des Wasserhaushalts, Na+-Ausscheidung, arteriellen Blutdruckstörungen und metabolischen Störungen, wie Fettsucht, aufweisen.
  • Die Verbindungen wurden auf ihre pharmakologische Wirksamkeit gemäß den nachstehend angegebenen Verfahren getestet:
  • Verfahren für OFQ-R-Bindungsassay
  • Zellkultur
  • HEK-293-Zellen, angepasst auf Suspensionswachstum (293s), wurden in HL-Medium plus 2% FBS kultiviert. Die Zellen wurden mit der Ratten-OFQ-Rezeptor cDNA (LCl32) transfiziert, FEBS Lett. 347, 284–288, 1994, geklont in den Expressionsvektor pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) unter Verwendung von Lipofectin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Transfizierte Zellen wurden in Gegenwart von Hygromycin (1000 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA) ausgewählt. Ein Pool von resistenten Zellen wurde zur OFQ-R-Expression durch Binden von [3H]-OFQ (Amersham PLC, Bucknghamshire, England) getestet. Diese Zellen (293s-OFQ-R) wurden zu einer Kultur und Membranpräparation im großen Maßstab ausgedehnt.
  • Membranpräparation
  • 293s-OFQ-R-Zellen wurden durch Zentrifugation geerntet, dreimal mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen vor der Resuspension in Puffer A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA) und dem Aufbrechen mit einem Gewebshomogenisator (30 Sekunden, Einstellung 4, Pt 20, Kinematica; Kriens-Luzern, Schweiz). Eine Gesamtmemranfraktion wurde durch Zentrifugation bei 49 000 * g bei 4°C erhalten. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und das Pellet wurde in Puffer A resuspendiert. Aliquote Mengen wurden bei –70°C gelagert und Proteinkonzentrationen wurden unter Verwendung des BCATM Proteinassayreagenz (Pierce, Rockford, IL) gemäß den Anweisungen der Hersteller bestimmt.
  • Bindungsassay
  • [3H]-OFQ-Konkurrenzuntersuchungen wurden mit 77 μg Membranprotein in einem Endassayvolumen von 0,5 ml Puffer A plus 0,1% BSA und 0,01% Bacitracin (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Deutschland) für eine Stunde bei Raumtemperatur ausgeführt. 50 nM unmarkiertes OFQ wurde verwendet, um das nichtspezifische Binden zu definieren. Die Assays wurden durch Filtration durch Whatman-GF/C-Filter (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz) vorbehandelt mit 0,3% Polyethylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) und 0,1% BSA (Sigma) für eine Stunde beendet. Die Filter wurden sechsmal mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl pH 7,5 gewaschen. Die verbliebene Radioaktivität wurde an einem Packard-Top-Count-Mikroplattenszintillationzähler nach Zugabe von 40 μl Microscint 40 (Canberra Packard) gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung von mindestens 6 Konzentrationen in dreifacher Ausführung bestimmt und zweimal bestimmt. IC50-Werte wurden durch Kurvenanpassung bestimmt und diese Werte wurden durch das Verfahren von Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973 in Ki-Werte umgewandelt.
  • Die Affinität zum OFQ-Rezeptor, angegeben als pKi, liegt im Bereich von 7,1 bis 9,8. Beispielsweise sind die pKi-Werte von 8-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 6) und (RS)-8-Acenaphthalin-1-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan (Beispiel 19) 9,4 bzw. 8,6.
  • Die Herstellung der nachstehenden Verbindungen wird in Beispielen 1–53 beschrieben:
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Die Verbindungen der Formel I, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zuberei tungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, Filmtabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, usw. können als solche Exzipienten für beispielsweise Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln angewendet werden.
  • Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole usw.
  • Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose usw.
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw. Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole, usw.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen bestimmte Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich an die einzelnen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepasst werden. Im Allgemeinen ist die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung 0,01–20 mg/kg/Tag, bevorzugt als eine Dosierung von 0,1–10 mg/kg/Tag, für alle beschriebenen Indikationen. Die tägliche Dosierung für einen Erwachsenen von 70 kg Gewicht liegt deshalb zwischen 0,7–1400 mg/Tag, bevorzugt ist 7–700 mg/Tag, obwohl die vorstehende obere Grenze auch falls notwendig überschritten werden kann.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne dieselbe zu begrenzen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • 8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1) Gemisch von Isomeren, Konfiguration an (4a,8a) ist cis.
  • cis-Octahydro-2(1H)-naphthalinon (1,1 mMol) wird in Toluol gelöst, (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (1,1 mMol) und Molekularsiebe (4Å, 1,0 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in THF/Ethanol (10 ml, 9 : 1) gelöst, Natriumcyanoborhydrid (1,1 mMol) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde auf 4 eingestellt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser (30 ml) und Kaliumcarbonatlösung (50%, 10 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) er gab das gewünschte Produkt, welches als sein HCl-Salz aus Ethanol kristallisiert wurde. 65 mg (16%) 8-(Decahydronaphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250°C und MS: m/e = 369, 3 (M + H+).
  • Beispiel 2
  • (RS)-8-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 357,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren vom Beispiel 1 aus 4-(1-Methylethyl)-cyclohexanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (RS)-8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 349,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren vom Beispiel 1 aus 2-Indanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4ol hergestellt.
  • Beispiel 4
  • (RS)-8-(trans-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 357,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren vom Beispiel 1 aus 4-(1-Methylethyl)-cyclohexanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 5
  • 8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1)
  • (RS)-8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (2,0 mMol) wurde in DMSO (12 ml) gelöst, Acetanhydrid (0,6 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol, 98 : 2) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde. 0,37 g (48%) 8-Indan-2-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250°C und MS: m/e = 347,4 (M + H+).
  • Beispiel 6
  • 8-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. 226–228°C und MS: m/e = 355,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 aus (RS)-8-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 7
  • Gemisch von (RS)-8-cis und -trans-4-Ethylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 343,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Ethylcyclohexanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 8
  • Gemisch von (RS)- und (SR)-8[(RS)-(4-Methyl-indan-2-yl)]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 363,2 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 9
  • (RS)-4-cis-(4-Hydroxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-cyclohexancarbonsäureethylester-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 225°C Zersetzung und MS: m/e = 387,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureethylester und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 10
  • (RS)-8-Cyclononyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, ein weißer Feststoff, Fp. 170°C (Zersetzung) und MS: m/e = 357,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclononanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 11
  • (RS)-8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 170°C (Zersetzung) und MS: m/e = 371,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclodecanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 265°C (Zersetzung) und MS: m/e = 369,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus (3aRS,8aRS)-Decahydroazulen-2-on und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 13
  • 8-(Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 236°C (Zersetzung) und MS: m/e = 354 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus cis-Octahydro-inden-2-on und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 14
  • (RS)-8-Cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 173°C (Zersetzung) und MS: m/e = 342 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclooctanon und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 8-(Bicyclo[6,2,0]dec-9-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-Bicyclo[6,2,0]dec-9-on (0,79 g, 5,2 mMol) in THF (10 ml) wurden bei Raumtemperatur Tetraisopropyl-orthotitanat (1,9 ml, 6,5 mMol) und (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (1,2 g, 5,2 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in THF (4 ml)-Ethanol (14 ml) gelöst, Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 4,0 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 26 : 1 : 0,1) und Kristallisation aus 3N McOH-HCl/Diethylether ergab die Titelverbindung (0,86 g, 38%) als einen weißen Feststoff, Fp. 174°C (Zersetzung) und MS: m/e = 369,4 (M + H+).
  • Beispiel 16
  • 8-(Acenaphten-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Zu einer gerührten Lösung von (RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (0,67 g, 1,7 mMol) in THF (35 ml) wurde bei Raumtemperatur Lithiumaluminiumhydrid (128 mg, 3,4 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 7 h unter Rückfluss gekocht. Wasser (20 Tropfen) wurde langsam bei Raumtemperatur zu der gerührten Lösung gegeben und anschließend wurde das Reaktionsgemisch getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 9 : 1) gereinigt unter Gewinnung von (RS)-8-Acenaphthen-1-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan (50 mg/siehe Beispiel 20) als ein schwach gelbes Öl und 8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (127 mg) als einen braunen Schaum, der unter Rühren in 3N McOH-HCl (0,5 ml) gelöst wurde und mit Diethylether (15 ml) behandelt wurde. Nach 1 h wurde der Feststoff abfiltriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts (128 mg, 55%) als einen schwach braunen Feststoff, Fp. 196°C und MS: m/e = 385, 3 (M + H+).
  • Bessere Ausbeuten wurden durch zuerst Reduzieren von (RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion mit Natriumborhydrid (siehe Beispiel 21) und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in diesem Beispiel beschrieben, beobachtet.
  • Beispiel 17
  • 8-(2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 197°C (Zersetzung) und MS: m/e = 399,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ag und 16 aus (RS)-N-[4-Cyano-1-(2,3-dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-acetamid hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 195°C und MS: m/e = 403,4 (M + H+ ) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 16 aus (1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion hergestellt.
  • Beispiel 19
  • (RS)-8-Acenaphthen-1-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Eine gerührte Lösung von (RS)-8-Acenaphthen-1-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan (50 mg/siehe Beispiel 16) in 3N McOH-HCl (0,2 ml) wurde mit Diethylether (5 ml) behandelt. Nach 1 h wurde der Feststoff abfiltriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts (50 mg, 91%) als einen schwach braunen Feststoff, Fp. 195°C und MS: m/e = 369,4 (M + H+).
  • Beispiel 20
  • (RS)-8-Acenaphthen-1-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1,4)
  • Ein Gemisch von 8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (0,25 g, 0,65 mMol; als ein Diastereoisomerengemisch), 4-Methylmorpholin-4-oxid (176 mg, 1,3 mMol), Tetra-n-propylammonium-perruthenat (22,8 g, 0,065 mMol) und gepulverten Sieben (41Å, 0,5 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung eines Öls (150 mg), das unter Rühren in 3N McOH-HCl (1 ml) gelöst wurde und mit Diethylether (50 ml) behandelt wurde. Nach 2 h wurde der Feststoff abfiltriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts (150 mg, 53%) als einen schwach braunen Feststoff, Fp. 174°C und MS: m/e = 383, 3 (M + H+).
  • Beispiel 21
  • (RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-on-Hydrochlorid (1 : 1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Zu einer gerührten Lösung von (RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (0,17 g, 0,43 mMol) in McOH (5 ml) wurde bei Raumtemperatur Natriumborhydrid (19 mg, 0,5 mMol) gegeben und das Rühren wurde 1,5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung (20 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 97 : 3) gereinigt unter Gewinnung von 170 mg eines schwach gelben Schaums, der unter Rühren in 3N McOH-HCl (0,5 ml) gelöst wurde und mit Diethylether (15 ml) behandelt wurde. Nach 3 h wurde der Feststoff abfiltriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts (103 mg, 55%) als einen schwach braunen Feststoff, Fp. 221°C und MS: m/e = 399,4 (M + H+).
  • Beispiel 22
  • 8-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 140°C (Zersetzung) und MS: m/e = 367,2 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 aus 8-(Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (Diastereoisomerengemisch) hergestellt.
  • Beispiel 23
  • 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Fumarat (1 : 1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Oxidation von 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (Diastereoisomerengemisch) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 219°C und MS: m/e = 367,3 (M + H+).
  • Beispiel 24
  • 8-Cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Fumarat (1 : 1)
  • Oxidation von (RS)-8-Cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 197°C und MS: m/e = 341,3 (M + H+).
  • Beispiel 25
  • (3aRS,7aSR)-8-(Occahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5)decan-4-on-Fumarat (1 : 1)
  • Oxidation von 8-(Occahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (Diastereoisomerengemisch) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 225°C und MS: m/e = 353,4 (M + H+).
  • Beispiel 26
  • (1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Fumarat (1 : 1)
  • Oxidation von 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (Diastereoisomerengemisch) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 144°C und MS: m/e = 401,5 (M + H+).
  • Beispiel 27
  • 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Fumarat (1 : 1)
  • Oxidation von (RS)-8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 177°C und MS: m/e = 369,4 (M + H+).
  • Beispiel 28
  • 8-Cyclononyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Fumarat (1 : 1)
  • Oxidation von (RS)-8-Cyclononyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 185°C und MS: m/e = 355,3 (M + H+).
  • Beispiel 29
  • (3aR5,7aSR)-8-(Octahydro-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 0,5)
  • Die Titelverbindung, schwach gelber Feststoff, Fp. 264°C und MS: m/e = 339,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus cis-Octahydro-inden-2-on und 1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan hergestellt.
  • Beispiel 30
  • 8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 0,5)
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 167°C und MS: m/e = 355,5. (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus Cyclodecanon und 1-Phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan hergestellt.
  • Beispiel 31
  • (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-4-methoxy-1-henyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Hydrochlorid (1 : 1)
  • (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (0,3 mMol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst, Natriumhydrid (1,2 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylsulfat (0,9 mMol) wurde zugegeben und das Rühren 5 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser (10 ml) und gesättigter Natriumdicarbonatlösung (10 ml) gestoppt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Ethanol kristallisiert wurde. 55 mg (44%) (RS)-8-cis (4-Isopropyl-cyclohexyl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. 214–215°C und MS: m/e = 371,4 (M + H+).
  • Beispiel 32
  • 8-(trans-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. 237–328°C und MS: m/e = 355,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 aus (RS)-8-(trans-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 33
  • (R)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • (1S,2R)-1-Amino-2-indanol (0,05 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, Boran-dimethylsulfid (0,34 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 8-(cis-4-Isopropylcyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on (0,5 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (4 ml), wurde dann langsam zu diesem Gemisch gegeben. Die Reaktion wurde mit Methanol (1 ml) und Wasser (20 ml) gestoppt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Essigsäureethylester kristallisiert wurde. 20 mg (10%) (R)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1) als ein farbloser Feststoff, Fp. > 250°C und MS : m/e = 357, 3 (M + H+).
  • Beispiel 34
  • (S)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 357,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 33 aus 8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on und (1R,2S)-1-Amino-2-indanol hergestellt.
  • Beispiel 35
  • (RS)-8-(4-Methyl-indan-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C und MS: m/e = 361,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 aus dem Gemisch von (RS)- und (SR)-8 [(RS)-(4-Methyl-indan-2-yl)]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 36
  • 8-(Octahydro-inden-2-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Das Produkt von Beispiel 13 (130 mg) wurde in 10 ml trockenem DMF gelöst und 75 mg Natriumhydrid (50% in Mineralöl) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt, wonach 100 ml Dimethylsulfat zugegeben wurden. Das Rühren wurde 24 h fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von eiskalter 1N Salzsäure gestoppt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 2N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, auf konzentriert und präparativer Dünnschichtchromatographie unterzogen unter Gewinnung der freien Base (60 mg) als ein klares Öl, das beim Stehen kristallisierte. Bildung des Hydrochlorids unter Standardbedingungen lieferte die Titelverbindung, m/z = 369 [M + H].
  • Beispiel 37
  • 8-(Octahydro-inden-2-yl)-1-cyclohexyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 2) (Diastereoisomerengemisch)
  • Das Produkt von Beispiel 13 (50 mg) wurde in 150 ml Methanol gelöst und 50 mg Platinoxid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 38 h unter 20 Atmosphären Wasserstoffgas bei Raumtemperatur hydriert. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt unter Gewinnung der freien Base als einen hellgelben Feststoff (15 mg). Bildung des Hydrochlorids unter Standardbedingungen lieferte die Titelverbindung, m/z = 361 [M + H].
  • Beispiel 38
  • (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-4-phenyl-1-thia-4,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 2)
  • cis-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (224 mg) wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst und 139 ml N-Phenyl-2-amino-ethanthiol wurden unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und 630 ml Bortrifluoriddiethyl-etherkomplex (frisch destilliert) wurden zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit einem ml wässriger Ammoniumhydrochloridlösung gestoppt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan und Ether extrahiert und die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung (72 mg), welche unter Standardbedingungen in das Fumaratsalz umgewandelt wurde. Fp. 175–176°C; m/z = 359 [M + H]+°.
  • Beispiel 39
  • 8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-3,4-dicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid (1 : 1,33)
  • [1-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenyl-amin (1,00 g, 3,35 mMol) wurde bei 0°C mit (Trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonat (792 mg, 3,35 mMol) behandelt. 1,2-Dimethoxyethan (35 ml) und Dimethylacetylendicarboxylat (2,38 g, 16,8 mMol) gefolgt von Cäsiumfluorid (509 mg, 3,35 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und auf konzentriert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester 8 : 1), gefolgt von Dünnschichtchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester 10 : 1) ergab das gewünschte Produkt, das als sein HCl-Salz aus Ether ausgefällt wurde. 46 mg (2,7%) (8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-3,4-dicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid (1 : 1,33) als ein weißer Feststoff, Zersetzung > 200°C, MS: m/e = 455,5 (M + H+).
  • Beispiel 40
  • Gemisch von (RS)- und (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-on-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 166°C Zersetzung und MS: m/e = 383,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 21 aus (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion hergestellt.
  • Beispiel 41
  • Gemisch von (RS)- und (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydro-naphthalin-2-yl]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C Zersetzung und MS: m/e = 369,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 16 aus (RS)- und (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydronaphthalin-2-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-on hergestellt.
  • Beispiel 42
  • (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. 250–251°C Zersetzung und MS: m/e = 367,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 aus (RS)- und (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydro-naphthalin-2-yl]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol hergestellt.
  • Beispiel 43
  • Gemisch von (RS)- und (SR)-8-[(1RS,3aSR)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol-Fumarat (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Fp. 205°C und MS: m/e = 403, 5 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 17 aus (1RS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und anschließender Bildung des Fumarats hergestellt.
  • (1R5,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion wurde aus (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on, wie für (1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-aHexahydro-1H- phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 44
  • Gemisch von (RS)- und (SR)-8-[1RS,3aRS]- 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 1)
  • Methylierung eines Gemisches von (RS)- und (SR)-8-(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro(4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 206°C und MS: m/e = 417,3 (M + H+).
  • Beispiel 45
  • Gemisch von (RS)- und (SR)-8-((RS)-Acenaphthen-1-yl]-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 1)
  • Methylierung eines Gemisches von (RS)- und (SR)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 208°C und MS: m/e = 399, 4 (M + H+).
  • Beispiel 46
  • (RS)-8-Cyclodecyl-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Hydrochlorid (1 : 2)
  • Methylierung von (RS)-8-Cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 170°C (Zersetzung) und MS: m/e = 385,4 (M + H+).
  • Beispiel 47
  • (RS)-8-Cyclooctyl-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5)decan-Hydrochlorid (1 : 1,5)
  • Methylierung von (RS)-8-Cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 160°C (Zersetzung) und MS: m/e = 357,3 (M + H+).
  • Beispiel 48
  • 8-Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Hydrochlorid (1 : 1) (Diastereoisomerengemisch; Konfiguration in Bicyclodecaneinheit am C1 und C8 cis)
  • Methylierung von 8-(Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (Diastereoisomerengemisch; Konfiguration in Bicyclodecaneinheit am C1 und C8 cis) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 170°C (Zersetzung) und MS : m/e = 383 , 3 (M + H+) .
  • Beispiel 49
  • (RS)-8-Cyclononyl-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 1)
  • Methylierung von (RS)-8-Cyclononyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, schwach brauner Feststoff, Fp. 196°C (Zersetzung) und MS: m/e = 371,3 (M + H+).
  • Beispiel 50
  • 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-Fumarat (1 : 1) (Diastereoisomerengemisch)
  • Methylierung von 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (Diastereoisomerengemisch) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 und Bildung des Fumarats mit Fumarsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff Fp. 260°C (Zersetzung) und MS: m/e = 383, 3 (M + H+).
  • Beispiel 51
  • (3RS,4SR)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-3,4-dicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 457,5 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 39 aus [1-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenyl-amin und Maleinsäuredimethylester hergestellt.
  • Beispiel 52
  • (3RS,4RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-3,4-dicarbonsäuredimethylester-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Zersetzung > 200°C und MS: m/e = 457,5 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 39 aus [1-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]-amin und Fumarsäuredimethylester hergestellt.
  • Synthesen von Zwischenprodukten
  • Beispiel aa
  • (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol
  • (RS)-8-Benzyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol (7,8 mMol) wurde in Methanol (100 ml) und Essigsäure ethylester (100 ml) gelöst. Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 0,2 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Filtration und Eindampfung ergaben das gewünschte Produkt. 1,8 g (99%) (RS)-1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol als einen beigen Feststoff, Fp. 141–144°C und MS: m/e = 232 (M+)
  • Beispiel ab
  • (RS)-N-(1-Acenaphthen-1-yl)-4-cyano-piperidin-4-yl)-N-phenyl-acetamid
  • Zu einem gerührten Gemisch von Pyridin (4,5 ml, 55,5 mMol), Acetylchlorid (2 ml, 27,7 mMol) und DMAP (20 mg) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von (RS)-4-Phenylamino-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril (4,9 g, 13,9 mMol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Nach 21 h wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3 (100 ml) gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO3 (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 4 : 1) gereinigt unter Gewinnung neben 1,49 g (RS)-4-Phenylamino-1-(acenaphthen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril (1,49, 30%) des gewünschten Produkts (2,9 g, 53%) als einen schwach braunen Schaum, MS: m/e = 396,2 (M + H+).
  • Beispiel ac
  • (RS)-N-[4-Cyano-1-(2,3-dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-acatamid
  • Die Titelverbindung, ein schwach brauner Schaum, MS: m/e = 410,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus (RS)-4-Phenylamino-1-(2,3-dihydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel ad
  • (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on und (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on
  • Zu einem gerührten Gemisch von (RS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-phenalen-1-on (3,53 g, 19,0 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (2,2 g, 32,0 mMol) und Wasser (14 ml) wurde tropfenweise bei 75°C McOH (18 ml) und anschließend eine Lösung von Natriumacetat (6,7 g, 49,9 mMol) in Wasser (13 ml) gegeben. Das Rühren wurde über einen Zeitraum von 1,5 h fortgesetzt, Wasser (40 ml) wurde zugegeben und nach Abkühlen (Eisbad) wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt. Nach Trocknen im Vakuum wurde das Rohprodukt in 3,5 N NH3/MeOH (160 ml) gelöst und über Raney-Nickel (2,9 g, gewaschen mit McOH) bei Raumtemperatur für 65 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft unter Gewinnung eins grünen Öls (3,52 g), das in Ethanol (36,5 ml) gelöst wurde. Kaliumcarbonat (0,26 g, 1,9 mMol) und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid (7,0 g, 26,2 mMol), gelöst in Wasser (13 ml), wurden zugegeben und das Gemisch wurde 45 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 3N Natriumhydroxidlösung (160 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Intensive Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester 9 : 1) ergab (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)piperidin-4-on (2,37 g, 46%) und (1RS,3aRS)1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on (1,97 g, 39%). Beide Verbindungen sind schwach gelbe Öle, MS: m/e = 269 (M+).
  • Beispiel ae
  • (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril
  • (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-on (2,62 g, 9,7 mMol) wurde in Essigsäure (12 ml) gelöst. Anilin (0,97 ml, 10,6 mMol) und Trimethylsilylcyanid (1,2 ml, 9,7 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte Ammoniaklösung (40 ml) gegossen, mit Methylenchlorid (2 × 200 ml) und Salzlösung (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Kristallisation aus Diethylether/Hexan ergab (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril (3,1 g, 86%) als einen schwach gelben Feststoff, Fp. 142°C und MS: m/e = 372,4 (M + H+).
  • Beispiel af
  • (1RS,3aRS)-N-[4-Cyano-1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, schwach brauner Schaum, MS: m/e = 410,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ab aus (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-4-phenylamino-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel ag
  • (RS)-8-(Acenaphthen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von (RS)-N-(1-Acenaphthen-1-yl-4-cyano-piperidin-4-yl)-N-phenyl-acetamid (1,47 g, 3,7 mMol) in THF (75 ml) wurde tropfenweise bei –78°C eine frisch hergestellte Lösung von LDA (4,6 mMol) in THF (25 ml) gegeben. Das Rühren wurde 1 h bei –78°C und weitere 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, das Reaktionsgemisch wurde in gekühlte Salzlösung (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter Gewinnung eines gelben Schaums (1,49 g). Eine gerührte Lösung des Zwischenprodukts in McOH (100 ml) und 1N HCl (30 ml) wurde 1 h unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Zu dem Rückstand wurde 1N NaOH (30 ml) und gesättigte NaHCO3 (30 ml) gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 30 : 1) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts (0,68 g, 46%) als einen schwach braunen Schaum, MS: m/e = 397,3 (M + H+).
  • Beispiel ah
  • (1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, schwach gelber Schaum, MS: m/e = 415,4 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel ag aus (1RS,3aRS)-N-[4-Cyano-1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-acetamid hergestellt.
  • Beispiel ai
  • 1-Phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan
  • Die Titelverbindung, gelbes Öl, MS: m/e = 217,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel aa aus 8-Benzyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-decan hergestellt.
  • Beispiel aj
  • cis-(4-(2-Methyl-ethyl)-cyclohexyl)-piperidin-4-on
  • cis-(4-(2-Methyl-ethyl)-cyclohexyl)-amin-Hydrochlorid (60,7 g) wurde in Ethanol (725 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (51,8 g) und 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumjodid (126,6 g), gelöst in Wasser (240 ml), wurden zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem Bicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Filtration über Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 17 : 3) ergab 69,7 g eines gelben Öls, das destilliert wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung (75%) als ein hellgelbes Öl, Sdp. 111°C/0,45 mbar, m/z = 223 [M+°].
  • Beispiel ak
  • cis-[1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yliden]phenyl-amin
  • cis-1-(4-Isopropyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mMol), Anilin (3,3 g, 35,3 mMol) und Molekularsiebe (20 g, 4Å) wurden in 100 ml Pentan 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel al
  • (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Decahydro-naphthalin-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion-Hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. > 250°C Zersetzung und MS: m/e = 381,3 (M + H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren, beschrieben in Van Parys, Marc et al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1981), 90(7), 749–55 aus (2RS,4aSR,8aRS)-Decahydronaphthalin-2-ylamin hergestellt.
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in üblicher Weise hergestellt:
    Figure 00450001
  • Beispiel B
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    Figure 00450002
  • Der Wirkstoff, Laktose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird mittels Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    Figure 00460001
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C gekühlt. Anschließend wird der feingepulverte Wirkstoff dazugegeben und gerührt bis er vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (10)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00470001
    worin R1 C6-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl oder -C(O)O-C1-6-Alkyl; Decahydro-naphthalin-1-yl; Decahydro-naphthalin-2-yl; Indan-1-yl oder Indan-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl; Decahydroazulen-2-yl; Bicyclo[6.2.0]dec-9-yl; Acenaphthen-1-yl; 2,3-Dihydro-1H-phenalen-1-yl; 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl oder Octahydro-inden-2-yl darstellt; R2 Wasserstoff; C1-6-Alkyl ; =O oder Phenyl , gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    Figure 00470002
    Cyclohexyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt; X -CH(OH)-; -C(O)-; -CHR3-; -CR3=; -O-; -S-; -CH(COOR4)- oder -C(COOR4)= darstellt; Y -CH2-; -CH=; -CH(COOR4)-, -C(COOR4)= oder -CH(CN)- darstellt; R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy darstellt; R4 C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, oder Benzyl darstellt und entweder a oder b gegebenenfalls eine zusätzliche Bindung darstellt, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomere und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, mit der Ausnahme von 4,8-Dicyclohexyl-1-oxa-4,8-diazaspiro[4.5]decan.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiertes C6-10-Cycloalkyl darstellt, R2 Wasserstoff darstellt, X -CH(OH)-, -C(O)- oder -CHOCH3 darstellt, und Y -CH2- darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, (R)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, (S)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-I-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-on, (RS)-8-(cis-4-Isopropyl-cyclohexyl)-4-methoxy-l-phenyl-l,8-diaza-spiro[4.5]decan oder (RS)-8-Cyclononyl-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Decahydro-naphthalin-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl, 4-Methyl-indan-2-yl, Octahydroinden-2-yl und Decahydroazulen-2-yl darstellt, R2 Wasserstoff darstellt, X -CH(OH)- oder -CHOCH3 darstellt, und Y -CH2- darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich (RS)- und (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-Decahydro-naphthalin-2-yl]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(Decahydro-naphtha lin-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro(4.5]decan-4-ol, (RS)- und (SR)-8-[(RS)-(4-Methyl-indan-2-yl)]-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol, 8-(Decahydro-azulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan-4-ol oder 8-(Octahydro-inden-2-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]decan (Diastereoisomerengemisch).
  6. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–5 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Erkrankungen, bezogen auf den Orphanin-FQ(OFQ)-Rezeptor, welche psychiatrische, neurologische und physiologische Störungen, wie Angstzustand und Stressstörungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder andere Demenzen, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände, und Symptome von Suchtmittelentzug, Regulierung des Wasserhaushalts, Na+-Ausscheidungen, arterielle Blutdruckstörungen und metabolische Störungen, wie Fettsucht, einschließen.
  8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00490001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00500001
    worin R1, R2, a, b,
    Figure 00500002
    X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und, falls erwünscht, Umwandeln eines racemischen Gemisches in seine enantiomeren Komponenten unter somit Gewinnen von optisch reinen Verbindungen und/oder Umwandeln einer erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, hergestellt durch das Verfahren nach Anspruch 8 oder durch ein äquivalentes Verfahren.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1– 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, verwendbar bei der Behandlung von Erkrankungen, bezogen auf den Orphanin-FQ(OFQ)-Rezeptor, welche psychiatrische, neurologische und physiologische Störungen, wie Angstzustand und Stressstörungen, Depression, Trauma, Gedächtnisverlust aufgrund Alzheimer-Krankheit oder anderer Demenzen, Epilepsie und Konvulsionen, akute und/oder chronische Schmerzzustände und Symptome von Suchtmittelentzug, Regulierung des Wasserhaushalts, Na+-Ausscheidungen, arterielle Blutdruckstörungen und metabolische Störungen, wie Fettsucht, einschließen.
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