DE69903716T2 - Kombination von einem inversen agonisten des gaba-a alpha-5 rezeptor subtyps und nicotinerge agonisten - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination aus einem nikotinischen Agonisten und einem inversen Agonisten der GABAA-α&sub5;- Rezeptorunterart, wie er nachstehend im Detail beschrieben ist, und die Verwendung der Kombination bei der Behandlung von neurodegenerativen Zuständen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit.
• Alzheimer-Krankheit ist ein wenig verstandener neurodegenerativer Zustand, der hauptsächlich ältere Menschen, jedoch auch jüngere Menschen, die allgemein genetisch dafür veranlagt sind, betrifft.
• Ein postuliertes Behandlungsverfahren umfaßt die Verabreichung von nikotinischen Agonisten, die auf das cholinerge System wirken. Dieses Verfahren leidet jedoch an den Nachteilen, daß diese Verbindungen eine Reihe von Nebenwirkungen hervorrufen, einschließlich Diarrhö, Speichelfluß und Übelkeit.
• Die vorliegende Erfindung stellt eine neue und überraschend wirksame synergistische Kombination aus einem nikotinischen Agonisten und einem inversen Agonisten der GABAA-α&sub5;-Rezeptorunterart, wie er nachstehend beschrieben ist, zur getrennten, aufeinanderfolgenden oder gleichzeitigen Verabreichung zur Verfügung.
• Die vorliegende Erfindung sorgt für eine stärker als erwartete Verbesserung des Zustandes von Subjekten, die an einem neurodegenerativen Zustand mit einem verbundenen kognitiven Defizit, wie z. B. Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit, oder an einem kognitiven Defizit, das von einem normalen Prozeß, wie z. B. der Alterung, oder von einem abnormalen Prozeß, wie z. B. Verletzung, herrühren kann, leiden, als wie man von der Verabreichung der Wirkstoffe alleine erwarten würde. Darüber hinaus ermöglicht die Kombination eine niedrigere Gesamtdosis von jedem der zu verabreichenden Wirkstoffe, wodurch die Nebenwirkungen verringert werden und jegliche Verringerung der Wirksamkeit eines jeden der Wirkstoffe im Verlauf der Zeit abnimmt.
• Nikotinische Agonisten, die verwendet werden können, sind alle dem Fachmann bekannten nikotinischen Agonisten. Beispiele sind Nikotin, Lobelin, Tetramethylammonium, 1,1-Dimethyl-4-phenylpyrazinium und ABT 418.
• Die EP-A-0377520 offenbart, daß Nikotin verwendet werden kann, um die Kognition bei Alzheimer-Krankheit zu steigern.
• Die WO-A-9804560 offenbart substituierte Triazolpyridazinderivate als inverse GABAA-α&sub5;-Rezeptorunterart-Agonisten zur Kognitionssteigerung.
• Somit hat der inverse Agonist eine funktionelle Wirksamkeit an der α&sub5;-Rezeptoruntereinheit von weniger als -20% und funktionelle Wirksamkeiten an den α&sub1;-, α&sub2;- und α&sub3;-Rezeptoruntereinheiten zwischen -20 und +20%. Mit funktioneller Wirksamkeit ist die prozentuale Modulierung der EC&sub2;&sub0;-Reaktion gemeint, die von GABA bei der gemeinsamen Verabreichung mit dem inversen Agonisten in Oozysten-exprimierenden GABA-Rezeptorkanälen mit der zu testenden α-Rezeptoruntereinheit erzeugt wird. Details dieser Messung sind in der WO-A-9625948 angegeben.
• Der inverse Agonist bindet sich selektiv an GABA-Rezeptoren, welche die α&sub5;-Untereinheit enthalten, 10, 25 und insbesondere 50 Mal, verglichen mit GABÄA-Rezeptoruntereinheiten, welche die α&sub1;-, α&sub2;- oder α&sub3;-Untereinheiten enthalten. Diese Bindungsselektivität zeigt sich bei allen diesen Untereinheiten.
• Der inverse Agonist, der in der WO-A-9850385 offenbart ist, nämlich 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy- 1,2,4-triazol[3,4-a]phthalazin, ist der inverse Agonist der Wahl für die vorliegende Erfindung.
• Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die einen nikotinischen Agonisten, den oben genannten inversen Agonisten der GABAA-α&sub5;-Rezeptorunterart und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
• Ebenso zur Verfügung gestellt wird ein Teilekit, der eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die einen nikotinischen Agonisten und einen ersten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die den erwähnten inversen Agonisten der GABAA-α&sub5;-Rezeptorunterart und einen zweiten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verabreichung.
• Ferner wird eine Kombination aus einem nikotinischen Agonisten und des erwähnten inversen Agonisten der GABAA-α&sub5;-Rezeptorunterart zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers, insbesondere zur Behandlung einer neurodegenerativen Störung mit verbundenem kognitivem Defizit, wie z. B. Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit, oder eines kognitiven Defizits, das von einem normalen Prozeß, wie z. B. der Alterung, oder von einem abnormalen Prozeß, wie z. B. Verletzung, herrühren kann, zur Verfügung gestellt.
• Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird eine Kombination aus einem nikotinischen Agonisten und des erwähnten inversen Agonisten der GABAA-α&sub5;-Rezeptorunterart bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurodegenerativen Störung, wie z. B. Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit, oder eines kognitiven Defizits, das von einem normalen Prozeß, wie z. B. der Alterung, oder von einem abnormalen Prozeß, wie z. B. Verletzung, herrührt. Die Behandlung von Alzheimer-Krankheit ist besonders bevorzugt.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen vorzugsweise in Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Transdermalpflastern, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen oder Surfactanten wie Sorbitanmonooleat, Polyethylenglycol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vor formulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg eines jeden Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg eines jeden Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedenerlei Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
• Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
• Eine zur Behandlung eines neurodegenerativen Zustandes ge eignete Dosismenge beträgt etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag von jedem Wirkstoff. Die Verbindungen können in einem Regime 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden. In manchen Fällen kann jedoch eine Dosierung außerhalb dieser Grenzen verwendet werden.
• Die synergistische Wirkung der Kombination der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch einen Vergleich der vereinten Dosis der Kombination mit Dosen der gleichen Menge eines jeden Wirkstoffes getrennt bei Subjekten unter Verwendung der Mini- Mental-State-Untersuchung (MMSE), wie sie in Folstein und Folstein, J. Psychiat. Res., 1975, 12, 189-198, beschrieben ist, oder einer Variante davon, wie sie in Tombaugh und Mcintyre, JAGS, 1992, 40, 922-935, erörtert wird, gezeigt werden.

Claims (4)

1. Eine Kombination aus einem nikotinischen Agonisten und 3-(5- Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazoi-4-yl)methyloxy- 1,2,4-triazol[3,4-a]phthalazin, die sich zur getrennten, aufeinanderfolgenden oder gleichzeitigen Verabreichung eignet.

2. Eine Kombination gemäß Anspruch 1, wobei der nikotinische Agonist ausgewählt ist aus Nikotin, Lobelin, Tetramethylammonium, 1,1-Dimethyl-4-phenylpyrazinium und ABT 418.

3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1 oder 2 definierte Kombination und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur gleichzeitigen Verabreichung enthält.

4. Ein Teilekit, der eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die einen nikotinischen Agonisten und einen ersten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3- triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[3,4-a]phthalazin und einen zweiten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, enthält und sich zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verabreichung eignet.