DE69903543T2

DE69903543T2 - Formulierungen zur behandlung von magen-speiseröhren reflux

Info

Publication number: DE69903543T2
Application number: DE69903543T
Authority: DE
Inventors: Peter William Dettmar; Fiona Gardiner; Ian Gordon Jolliffe
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Current assignee: Technostics Ltd
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-01
Publication date: 2003-06-26
Anticipated expiration: 2019-06-02
Also published as: ZA200100089B; GB2338186A; ES2183618T3; GB9912509D0; US6348502B1; AU763348B2; WO1999063986A1; EP1085860A1; DE69903543D1; EP1085860B1; GB9812426D0; AU4274799A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Abgabe geeignet sind und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie oder peptischen Ulceration oder zur Verwendung als verzögert freisetzende Zusammensetzungen oder solche zur gezielten Abgabe.
Die Refluxösophagitis tritt auf wenn kleine Mengen an Magensäften, Essen und/oder Gallensäuren in den unteren Teil des Ösophagus eindringen und eine ösophageale Entzündung (Ösophagitis) verursachen, die sich in Form von Herzschmerzen manifestieren kann.
Ein Ansatz für dieses Problem der Reluxösophagitis war die Verabreichung einer Präparation, die beim Kontakt mit Magensäuren einen kohlensäurehaltigen, gelatineartigen Schaum oder ein Kissen bildet, welches auf dem Mageninhalt flotiert. Wenn ein Magenreflux auftritt, geht das Kissen dem Mageninhalt voran in den Ösophagus und schützt so die Mucosa vor weiterer Reizung.
Bekannte Präparationen dieses Typs umfassen feste Präparationen in Form eines Pulvers oder Tabletten, die Alginsäure, Natriumbicarbonat und Antacidamaterialien enthalten, oder flüssige Präparationen, die Natriumalginat, Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat enthalten, die unter dem Namen GAVISCON vermarktet werden (Eingetragenes Warenzeichen - Reckitt & Colman Products Ltd.). In der GB 1 524 740 A werden solche Präparationen beschrieben, die in flüssiger Form vorliegen.
Von Suppressionsmitteln der Magensäuresekretion ist bekannt, daß sie die Heilung von Magengeschwüren beschleunigen und die Wirkung von Capsaicin und/oder Cimetidin auf die Magensäuresekretion wurde daher in einer kürzlichen Studie untersucht. Es wurde festgestellt, daß Capsaicin die Magenmucosa gegen eine experimentelle Verletzung schützt, wie eine durch Essigsäure hervorgerufene Magenulceration bei Ratten (J. Y. Kang, C. H. Teng und F. C. Chen, Gut 1996, 38, 832).
Das Capsaicin und/oder Cimetidin wird direkt in eine ex vivo Kammer gegen, die durch Operation gebildet wurde, um die Wirksamkeit der Behandlung zu zeigen. Die Wirkung von Capsaicin auf die Heilung solcher Magengeschwüre wird mit den Effekten von Cimetidin (einem Antagonisten des Histamin-2-Rezeptors) verglichen, der verbreitet zur Behandlung von peptischen Ulcerationen verwendet wird, und mit einer Kombination aus Cimetidin und Capsaicin.
Es wurde die Schlußfolgerung gezogen, daß Capsaicin die Heilung der durch Magensäure hervorgerufenen Magengeschwüre fördert, daß dieser Effekt aber durch die vorherige Verabreichung voll Cimetidin abgeschwächt wird. Zusätzlich scheint es, daß Capsaicin keine Wirkung auf die Magensäuresekretion hat.
Es wurde auch gezeigt, daß Capsaicin in weißen Kaninchen einen Mucosaschutz gegen topische Verletzungen durch schädliche Mittel, wie Ethanol, bereitstellt (B. L. Bass, K. S. Trad, J. W. Harman und F. Z. Hakki, Surgery, August 1991, 419). Das Capsaicin wird den weißen Kaninchen direkt an der gastro-ösophagealen Verzweigung über eine Kanüle verabreicht und der Blutfluß wird durch Katheter verfolgt, die im linken Ventrikel und der Arteria iliaca positioniert sind.
Man nimmt an, daß der Mucosaschutz auftritt, da Capsaicin die chemosensitiven, afferenten Neuronen der Mucosa und Submucosa stimuliert und hierbei die lokale Freisetzung von vasoaktiven und Permeabilitätsverändernden Peptiden verursacht, die zu einem erhöhten Blutfluß führen. Die spezifischen Schutzfaktoren, die mit der Erhöhung des Bluflusses assoziiert sind, bleiben jedoch unbekannt.
Weitere Studien haben gezeigt, daß Chilli einen Schutzeffekt auf die durch Aspirin induzierte gastroduodenale Mucosaverletzung beim Menschen aufweist (K. G. Yeoh, J. Y. Kang, I. Yap, R. Guan, CC. Tan, A. Wee und C. H. Teng, Diseases and Sciences 1995, 40(3), 580).
Gesunde Freiwillige nehmen 20 g Chillipulver (enthält 9,56 mg Capsaicin) oral mit 200 ml Wasser, gefolgt von 600 mg Aspirin mit 200 ml Wasser. Die entstehenden Läsionen werden durch Gastroduodenoskopie sowohl in dieser Gruppe als auch in einer Kontrollgruppe beobachtet.
Das Chillipulver zeigt einen gastroprotectiven Effekt gegen die durch Asprin induzierte Verletzung. Der Wirkmechanismus bleibt unklar, dürfte aber auf den erhöhten Magenmucosablutfluß zurückzuführen sein.
Capsaicin-sensitive Nerven tragen zur Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität bei und beeinflussen auch die Heilung von akuten und chronischen Läsionen. Die Ablation der Capsaicin-sensitiven Nerven erhöht das Ausmaß an Magenläsionen, die durch mehrere mechanische und chemische Stimulantien hervorgerufen werden, einschließlich NSAIDs, Alkohol und Säure. Im Gegensatz dazu scheint die intragastrische Verabreichung einer geringem Konzentration von Capsaicin die Magenmucosa gegen diese Mittel zu schützen und hilft bei der Heilung der Läsionen.
Die Wirksamkeit von Capsaicin wurde durch die lokale Freisetzung von Neuropeptiden aus afferenten Nervenenden erklärt, wie Substanz P, CGRP und Somatostatin, die wiederum die Erhöhung des lokalen Blutfusses bewirken. In vivo dürften Casaicin-sensitive Neuronen durch die Reduktion des pH stimuliert werden, gegenüber dem die Mucosa ausgesetzt ist, was eine verletzende Situation bedeutet. Ähnlich wurde gezeigt, daß eine Stimulation der Capsaicin-sensitiven Neuronen sowohl durch Säure als auch Capsaicin in Ratten die duodenale Bicarbonatsekretion erhöht (Inada und Satoh). Daher kann Capsaicin die Unterstützung der natürlichen Abwehrmechanismen sowohl prophylaktisch als auch in Anbetracht der Verletzung bewirken.
Jedoch ist für die allgemeine Behandlung von Magenstörungen bei Patienten die Verabreichung von Capsaicin durch eines der obigen Verfahren ungeeignet und kann nicht als Mittel zur Behandlung der allgemeinen Population verwendet werden. Die Behandlungen des Stands der Technik sind insbesondere ungeeignet zur Verwendung am Menschen und erlauben keine selektive Behandlung des betroffenen Bereichs mittels einer annehmbaren Dosierungsform. Es ist in der Tat wahrscheinlich, daß Patienten nicht zum oralen Konsum von großen Mengen an Chilli fähig sind oder dies nicht wollen, wie es von Yeoh et al. vorgeschlagen wird.
Der Stand der Technik beschreibt somit weder ein allgemein anwendbares Verfahren zur Verabreichung von Capsaicin an Patienten, noch liefert er ein geeignetes Vehikel zur Verabreichung von Capsaicin in die ösophageale Region. Daher besteht ein Bedarf für einen Wirkstoff der in die ösophageale Region verabreicht werden kann und somit für ein geeignetes Vehikel für den Wirkstoff. Im Fall der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff direkt zum Ösophagus geleitet werden, um eine Befreiung von der ösophagealen Entzündung und den Läsionen bereitzustellen, wie die, die während den Herzschmerzen und der Verdauungsstörung anhalten. Alternativ dazu kann sie als Prophylaxe vor der Zugabe von Mitteln fungieren, die für die Magenmucosa schädlich sein könnten, beispielsweise Aspirin, eventuell nach einer Schädigung durch einen übermäßigen Konsum an Alkohol.
Idealerweise sollte der Wirkstoff an den Ort der sensitiven Neuronen abgegeben werden, die im Gastrointestinaltrakt vorkommen (einschließlich dem Ösophagus und dem Magen), die eine gastroprotektive Funktion bereitstellen und die gegenüber Capsaicin und anderen gastroprotektiven Mitteln sensitiv sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxerkrankung bereitgestellt, die ein Trägervehikel enthält, das zur Bildung einer Fließbarrierenschicht beim Kontakt mit Magensäure fähig ist oder zur Bildung eines bioadhäsiven Films fähig ist, der in der Ösophagusregion bindet, und zumindest einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus Capsaicin ((E)-(N)-[(4- Hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-8-methyl-6-nonenamid), Zingeron (4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon), Curcumin (1,7-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion), Piperin (1-[5-1,3-Benzodioxol-5- yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]piperidin), Resiniferatoxin (Daphnetoxin-6,7-desepoxy-6,7-didehydro-5-desoxy-21-desphenyl-21-(phenylmethyl)-20-(4-hydroxy-3-methoxybenzolacetat) und pharmazeutisch annehmbare Derivate und Salze hiervon.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfaßt die gastroösophageale Refluxerkrankung Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie, peptische Ulceration und/oder Barrett's Ösophagus.
Daher wird ersichtlich, daß der Schutz der ösophagealen Region gemäß der Erfindung durch die Abgabe der erforderlichen Dosis an die erforderliche Stelle auf zwei Wegen erreicht werden kann. Der Ösophagus kann durch die Beschichtung beim Reflux mit dem Trägervehikel, das nach einem Kontakt mit der Magensäure ein kohlensäurehaltiges Kissen, mucoadhäsive Granula oder einen Öl- oder Wachsfilm gebildet hat, geschützt werden. In diesem Fall ist die Formulierung so, daß ein kohlensäurehaltiges Kissen oder ein Öl- oder Wachsfilm beim Erreichen des Magens eine Barriere bildet. Die Barrierenschicht flotiert auf der Oberfläche der Magensäure und hat so Kontakt mit dem Ösophagus bevor die Magensäure dies kann. Das Öl kann auch eine Barrierenschicht durch die direkte Beschichtung des Ösophagus bilden, wenn das Öl den oberen gastrointestinalen Trakt in Richtung Magen passiert.
Alternativ dazu dient die Bildung eines bioadhäsiven Films nach der Einnahme der Formulierung und vor dem Kontakt mit der Magensäure zum Schutz des Ösophagus gegenüber der Magensäure. Der bioadhäsive Film wird so auf der ösophagealen Mucosa gebildet und verhindert den Kontakt mit der Säure für den Fall, daß ein Magensäurereflux auftritt. Verbindungen, die bioadhäsive Filme bilden, umfassen quervernetzte Polycarylsäure und sind auch als Carbomer (fest als Carbopol (eingetragenes Warenzeichen von Goodrich), Alginsäure oder Alginate (wie beispielsweise von Pronova Biopolymer asa verkauft werden), Xanthangummi, locust bean Gummi und/oder Kombinationen der obigen.
Alginatkissen-bildende Produkte, wie Gaviscon (eingetragenes Markenzeichen Reckitt & Colman Products Limited) sind besonders als Abgabevehikel für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeignet. Diese Art von Abgabevehikel weist eine gute Selektivität auf indem es den Wirkstoff an der erforderlichen Stelle abgibt, dessen Konzentration dort aufrechterhält und dessen Verteilung in die umgebenden Gewebe verringert.
Vorzugsweise umfaßt das Trägervehikel Alginat oder Pektin, Xanthangummi oder Carrageenan.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfassen die Wirkstoffe sowohl die Rohextrakte als auch die spezifischen Wirkstoffe von Pfeffer, Cayennepfeffer, schwarzem Pfeffer, Paprika, Muskat, Senf Ingwer, Curcuma- und Papayasamen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können einen oder mehrere Wirkstoffe zusammen mit einem oder mehreren Mitteln enthalten, die zur Bildung eines kohlensäurehaltigen Schaums oder bioaktiven Films fähig sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe.
Alginatkissen-bildende Produkte sind besonders geeignet als Vehikel zur Abgabe der Wirkstoffe (das heißt der lokal wirkenden Ulcera-heilenden Mittel) an den Ösophagus und den Magen. Solche Wirkstoffe schützen und heilen den oberen Gastrointestinaltrakt durch die Stimulierung des körpereigenen Abwehrmechanismus. Zusätzlicher Nutzen dieser Verabreichung ist der Antiübelkeitseffekt einer solchen Präparation und das Gefühl einer erwärmenden Wahrnehmung beim Schlucken, die dem Patienten eine psychologische Stärkung liefern kann, da es der Patient fühlen kann, daß es wirkt.
Darüberhinaus sind herkömmliche Behandlungen, die Protonenpumpeninhibitoren verwenden, nicht für eine Langzeitverwendung empfohlen, da vermutet wird, daß das Fehlen der Magensäuresekretion ein bakterielles Wachsturn im Magen verursacht. Einige Forscher haben sogar vorgeschlagen, daß es ein Krebsrisiko besteht, das mit einer solchen Langzeitverabreichung von Protonenpumpeninhibitoren assoziiert ist, obwohl dies nicht bewiesen ist. Die erfindungsgemäße Formulierung hat den zusätzlichen Vorteil, daß sie beträchtlich billiger ist als ein Protonenpumpeninhibitor.
Im Gegensatz dazu wurden die Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Formulierungen historisch weit verbreitet in Form von Kräuterextrakten konsumiert. Darüberhinaus ist die Wirkung von Capsaicin und den anderen Wirkstoffen so, daß sie die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers in einer positiven Weise komplementieren, indem sie chemosensitive, afferente Neuronen stimulieren, während die Protonenpumpeninhibitoren von Natur aus einen hemmenden Effekt haben.
Es wurde festgestellt, daß die Einarbeitung von einem oder mehreren lokal wirkenden Ulcera-heilenden Mitteln (beispielsweise Capsaicin, Zingerone, Piperin usw.) in einer Präparation, die eine Fließbarrierenschicht bereitstellt, wie ein Alginatkissen-bildendes Produkt, oder in einem polymeren Mittel, das zur Bildung eines bioadhäsiven Films fähig ist, eine neue Behandlung für Magenstörungen liefert. Beispiele für geeignete Kissen- bildende Produkte umfassen Gaviscon (eingetragenes Warenzeichen), Algicon (eingetragenes Warenzeichen). Gastrocoat (eingetragenes Warenzeichen) oder Magnatol (eingetragenes Warenzeichen).
Der Wirkstoff kann so oral verabreicht werden, wie als Teil eines Alginat-enthaltenden Produkts, das beim Kontakt mit den Magensäuren ein Kissen bildet, wobei der Wirkstoff beim Reflux an die ösophageale Mucosa abgegeben wird. Alternativ dazu kann eine orale Zusammensetzung, die zur Bildung eines bioadhäsiven Films auf der Magenmucosa fähig ist, verabreicht werden, wobei dies in Form einer einzelnen Formulierung oder in Form von zwei getrennten Formulierungen erfolgen kann, die nach der Einnahme einen bioadhäsiven Film bilden. In jedem Fall kontaktiert der Wirkstoff, der im bioadhäsiven Film enthalten ist, die Mucosa und verhindert hierbei den Kontakt der Magensäuren mit der Mucosa oder hilft hierbei und schützt so die Mucosa vor der weiteren Irritation und liefert eine heilende Behandlung der vorhandenen Magenläsionen.
Salze des Wirkstoffs der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können auch die gewünschte Aktivität bereitstellen. Jedoch verbleibt die therapeutische Aktivität im allgemeinen im Teil, der vom Wirkstoff der Formulierung stammt und die Verwendung von Salzen hiervon ist weniger von Bedeutung. Idealerweise ist für die therapeutischen und prophylaktischen Zwecke jedes Salz für den Patienten pharmazeutisch annehmbar. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salz sind die, die von Mineralsäuren stammen, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure und organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Trifluoressig-, Citronen-, Malein-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Bernstein-, Methansulfon- und Arylsulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Mannuronsäure, Guluronsäure und Polyacrylsäure.
Derivate des Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung können auch die gewünschte Aktivität bereitstellen. Die Derivate sollen strukturell verwandte Verbindungen einschließlich des aktiven Teils des Wirkstoffs, beispielsweise Dihydrocapsaicin umfassen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch in ihrem Umfang wie oben definierte Formulierungen, einschließlich Verbindungen, Derivaten und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Behandlung der gastroösophagealen Refluxerkrankung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert die Verwendung einer wie oben definierten Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magengeschwüren und/oder Gastritis (Entzündung der Magenmucosa).
Pharmazeutische Formulierungen, die zur oralen Verabreichung angepaßt sind, können in diskreten Einheiten dargestellt werden, wie Kapseln oder Tabletten, Pulvern oder Granula, Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeiten, eßbaren Schäumen oder Cremes, flüssigen Öl-in-Wasser Emusionen oder Wasser-in-Öl Emulsionen:
Wenn sie in einer Einheitsdosierungsform dargestellt werden, kann die pharmazeutische Formulierung eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs pro Einheitsdosis enthalten. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,001 mg bis 10 mg Capsaicin, vorzugsweise 0,25 mg bis 2,5 mg in Abhängigkeit der Schwere des zu behandelnden Zustands, der Art der oralen Formulierung und dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten enthalten. Die verabreichte Dosis wird letztlich vom behandelnden Arzt bestimmt oder kann innerhalb eines vorbestimmten Bereichs zur Selbstmedikation durch den Patienten liegen. Jedoch liegt die wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung der gastroösophagealen Refluxerkrankung im allgemeinen im Bereich von 0,01 mg bis 40 mg pro Tag und gewöhnlicher im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro Tag. Diese Menge kann in einer einzigen Dosis pro Tag oder gewöhnlicher in mehreren (wie zwei, drei, vier, fünf oder sechs) Subdosierungen pro Tag verabreicht werden, so daß die gesamte Tagesdosis die gleiche ist. Falls ein Alginat-enthaltendes Produkt, beispielsweise Gaviscon (RTM) als Abgabevehikel verwendet wird und Capsaicin der Wirkstoff ist. umfaßt ein typischer Dosierungsplan eine Dosis von 0,025 mg bis 2,5 mg Capsaicin viermal am Tag. Die Menge an Wirkstoff, die in der Formulierung enthalten ist, hängt natürlich ab vom Abgabevehikel und vom bestimmten Wirkstoff Capsaicin ist der effizienteste Wirkstoff und im Fall der anderen Wirkstoffe kann die geeignete Dosis 10 oder 100 fach oder noch höher sein als die, die bei Capsaicin erforderlich ist.
Eine wirksame Menge des Wirkstoffs in dem Fall, bei dem der Wirkstoff als Salz dargestellt wird, kann als Anteil der wirksamen Menge des freien Wirkstoffs an sich bestimmt werden.
Die Formulierungen können durch jedes in der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Zusammenbringen des Wirkstoffs mit dem polymeren Mitteln und den Hilfsstoffen, wenn sie vorkommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

(a) Flotierende Formulierungen

In jedem der folgenden Beispiele 1 bis 5 flotieren die Produkte auf dem Mageninhalt und setzen langsam in den Mageninhalt frei. Falls ein Reims auftritt wird der Ösophagus dann mit einer Lösung des Wirkstoffs (Capsaicin oder Resiniferatoxin im Fall der Beispiele 1 bis 5) zur Bereitstellung einer lokalen Wirkung für den therapeutischen Effekt beschichtet.

Beispiel 1 - Kautablette

Capsicum oleoresin qs unter Bildung von 2,5 mg Capsaicin pro Tablette
Alginsäure 250 mg
Natriumbicarbonat 85 mg
Natriumcarbonat 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 50 mg
Mannit 700 mg
Geschacks- und Süßstoffe qs
Magnesiumstearat 30 mg
Die Bestandteile werden außer den Geschmacksstoffen und dem Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird dann durch Mischen mit Isopropanol granuliert (200 ml pro kg) und bei 50ºC getrocknet. Die Granula werden gesiebt und mit Magnesiumstearat und den Geschmacks- und Süßstoffen gemischt und dann zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 2 - Flüssigkeit

Resiniferatoxin - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Resiniferatoxin
Natriumalginat 500 mg
Natriumbicarbonat 250 mg
Calciumcarbonat 150 mg
Carbopol 974P (Eingetragenes Warenzeichen) 65 mg
Methylparabene 40 ing
Propylparabene 6 mg
Geschmacks- und Süßstoffe qs
Wasser auf 10 ml
Das Resiniferatoxin, das Alginat, das Bicarbonat, das Calciumcarbonat, die Konservierungsmittel und die Geschmacks- und Süßstoffe werden in 40% des Wassers dispergiert. Das Carbopol wird in 50% des Wassers dispergiert und mit Natriumhydroxid unter Bildung einer Lösung mit einem pH von 7,5 neutralisiert. Die zwei wäßrigen Gemische werden vereinigt und gemischt, bis sie homogen sind. Dann wird Wasser bis zu einem Volumen von 10 ml zugegeben und die verdünnte Lösung wird dann sorgfältig unter Bildung einer homogenen Lösung gemischt.

Beispiel 3 - Tablette

Capsicum oleoresin feines Pulver - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Capsaicin
Hydroxypropylmethylcellulose 200 mg
Citronensäure 50 mg
Natriumbicarbonat 100 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Die Pulver werden zusammengemischt bis sie homogen sind und das innige Gemisch wird zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 4 - Kapsel

Capsicum oleoresin feines Pulver - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Capsaicin
Dimethicon 350 Öl 250 mg
Triglyceridöl mittlerer Kettenlänge 250 mg
Die Inhaltsstoffe werden zusammengemischt und in Weichgelatinekapseln gefüllt. Das das Capsaicin enthaltende Öl flotiert auf dem Mageninhalt und beschichtet die Ösophaguswände bei jedem Mal, wenn ein Refluxereignis auftritt.

Beispiel 5 - Kapsel

Capsicum oleoresin feines Pulver - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Capsaicin Pflanzenwachs
Das Capsicum wird mit dem Wachs mittels eines Sprüh-Erstarrungs-/Beschichtungsverfahren unter Bildung von wachsbeschichteten Granula beschichtet. Die Granula werden in eine Hartgelatinekapsel gefüllt, die sich nach der Einnahme im Magen auflöst. Die wachsbeschichteten Granula werden freigesetzt und flotieren auf dem Mageninhalt, wobei der Wirkstoff freigesetzt wird.

Ösophagus/Magenadhäsivbeschichtungsabgabe

In jedem der Beispiele 6 bis 9 haftet das Produkt am Ösophagus und/oder der Magenauskleidung nach einer oralen Abgabe.

Beispiel 6 - Flüssigkeit

Capsicum oleoresin feines Pulver - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Capsaicin Carbopol 974P 100 mg
Natriumhydroxid 37 mg
Calciumcarbonat 100 mg
Natriumbicarbonat 100 mg
Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Konservierungsmittel qs
Wasser auf 10 ml
Das Carbopol wird in 80% Wasser dispergiert und mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die verbleibenden Bestandteile werden im Großteil des verbleibenden Wassers dispergiert und mit der Carbopollösung gemischt. Das Gemisch wird mit Wasser auf das Volumen gebracht und gemischt, bis es homogen ist. Bei der Einnahme klebt die Flüssigkeit am Ösophagus und der Mucosaauskleidung des Magens.

Beispiel 7 - Kautablette

Resiniferatoxin - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Resiniferatoxin
Carbopol 974P 100 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Calciumcarbonat 100 mg
Mannit 480 mg
Xylit 180 mg
Geschmacksstoffe, Süßstoffe qs
Magnesiumstearat 10 mg
Die Pulver, außer Magesiumstearat, werden zusammengemischt und dann mittels Wasser granuliert. Die Granula des Pulvergemisches werden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und die getrockneten Granula werden gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 8 - Tablette

Capsicum oleoresin feines Pulver - ausreichend zur Bildung von 2,5 mg Capsaicin
Carbopol 874P 100 mg
Mikrokristalline Cellulose 240 mg
Natriumhydroxid 10 mg
Croscarmellose Natrium 30 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Das Capsicum, das Carbopol und die mikrokristalline Cellulose werden mit einem Hochgeschwindigkeitsmischgranuliergerät gemischt. Das Natriumhydroxid wird in 50 mg Wasser gelöst und die entstehende Lösung wird langsam zu der obigen Pulvermischung unter Vermischen gegeben. Die entstehenden Granula werden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und die getrockneten Granula werden anschließend durch ein 100 um Sieb gesiebt. Die gesiebten, getrockneten Granula, das Croscarmelose Natrium und das Magnesiumstearat werden zusammengemischt und zu Tabletten verpreßt.
Bei der Verabreichung zersetzen sich die Tabletten im Mageninhalt, um die mucoadhäsiven Granula freizusetzen. Die Granula setzen das Capsaicin langsam in den Mageninhalt frei und wenn ein Reflux auftritt, wird das Capsaicin mit dem Mageninhalt unter Bedeckung des Ösophagus mitgenommen.

Beispiel 9 - Adhäsive Mikrokapseln

Die Formulierung dieses Beispiels besteht aus Mikrokapseln von Natriumalginat, das mit Chitosanchlorid beschichtet ist.
Capsicum oleoresin feines Pulver - ausreichend unter Bildung von 2,5 mg Capsaicin
Natriumalginat
Chitosanchlorid
Calciumchlorid
Wasser qs
Das Natriumalginat wird in ausreichend Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung mit 2 Gewichtsprozent gelöst und das Capsicumoleoresin wird zur wäßrigen Lösung gegeben und gerührt, bis es dispergiert ist. Das Chitosanchlorid wird in ausreichend Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung mit 0,3 Gewichtsprozent gelöst und das Calciumchlorid wird in derselben Lösung unter Bildung einer Lösung mit 300 mM gelöst.
Es werden Mikrokapseln aus Natriumalginat durch Tropfen einer Alginat-Capsaicinlösung/-suspension in die Chitosan-/calciumchloridlösung gebildet. Die Kapseln werden so konzentriert, daß sie eine Capsaicindosis enthalten. Bei der Einnahme eines Löffels mit 5 ml haften die Kapseln an der Mucosauskleidung des Ösophagus und des Magens, wobei sie eine langsam freisetzende Capsaicinquelle zur Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxerkrankung bereitstellen.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxerkrankung, die ein Trägervehikel enthält, das zur Bildung einer Fließbarrierenschicht beim Kontakt mit Magensäure fähig ist oder zur Bitdung eines bioadhäsiven Films fähig ist, der in der Ösophagusregion bindet, und zumindest einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus Capsaicin ((E)-(N)-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-8-methyl-6-nonenamid), Zingeron(4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon), Curcumin(1,7-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion), Piperidin(1-[5-1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]piperidin), Resiniferatoxin (Daphnetoxin-6,7-desepoxy-6,7-didehydro-5-desoxy-21-desphenyl-21-(phenylmethyl)-20-(4-hydroxy-3-methoxybenzol- acetat) und pharmazeutisch annehmbare Derivate und Salze hiervon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Trägervehikel beim Kontakt mit Magensäure eine Carbonatansammlung, mucoadhäsive Granula, eine ölige Dispersion oder eine Wachsdispersion bildet.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Trägervehikel vor dem Kontakt mit Magensäure im Ösophagus einen bioadhäsiven Film bildet.

4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Trägervehikel Alginat umfaßt.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung der gastroösophagealen Refluxerkrankung.

7. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magengeschwüren und/oder Gastritis.

8. Einheitsdosierungsform der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Einheitsdosierung 0,001 bis 40 mg, vorzugsweise 0,025 bis 2,5 mg des Wirkstoffs enthält.