DE69901689T2

DE69901689T2 - Salze der ketosäuren und amine sowie ihre verwendung zur herstellung von medikamenten

Info

Publication number: DE69901689T2
Application number: DE69901689T
Authority: DE
Inventors: Serge Biosa; Thierry Bouyssou; Christian Jeanpetit; Pierre-Andre Settembre
Original assignee: Chiesi SAS
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2003-01-30
Anticipated expiration: 2019-03-12
Also published as: TWI235059B; DE69901689D1; DZ2743A1; EG24397A; EP1061909A1; US6429229B1; AU2733699A; BR9909651A; ZA991982B; PT1061909E; DK1061909T3; FR2775901B1; EP1061909B1; ES2177250T3; ATE218335T1; MA24775A1; AR014714A1; JP2002506816A; HK1035856A1; TNSN99032A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Salze von Ketosäuren und deren Amin-Derivate, genauso wie auf deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, bei denen stille Neuronen beteiligt sind.
Das Schmerzsignal führt zu einer starken Aktivierung der freien Enden (Schmerzrezeptoren) der C - und Aδ -Fasern, die unter physiologischen Bedingungen an der Regulation der Organfunktionen teilnehmen. Diese Fasern sind in Haut-, Muskel- und Gelenkgeweben genauso wie in der Wand von Gefäßwänden enthalten.
Im Verdauungstrakt genauso wie in der Blase und den Gallenwegen kommt diese Nervenstruktur zusammen mit "stillen" Neuronen vor (Mayer, E. A.; Gebhart, G. F.; Gastroenterology, 1994, 107, 271-293), die nur bei einer Entzündung oder Nervverletzung in Erscheinung treten.
Dieser physiopathologische Mechanismus hat zur Entwicklung eines Modells des zuvor mit 1% Essigsäure irritierten Colons bei der Rate geführt. Dieses Modell ist daher für Schmerzen mit Ursprung im Verdauungssystem repräsentativ und wird insbesondere zur einleitenden Untersuchung von aktiven Verbindungen bei der Behandlung des Syndroms des empfindlichen Darms (SII). Das SII ist durch die Anwesenheit von Bauchschmerzen gekennzeichnet. Patienten mit dieser Krankheit weisen eine erhöhte Empfindlichkeit des Verdauungstraktes auf.
Das Morphin ist im Modell der Darmüberdehnung aktiv, dagegen sind die klassischem Analgetika (AINS, Aspirin, Paracetamol) im Test inaktiv. Sie sind dagegen im "writhing test" (Modell von Gefäßschmerzen, bei denen keine stillen Neuronen beteiligt sind) aktiv, der durch intraperitonales Einspritzen von Phenylbenzochinon oder 3% Essigsäure bei der Rate oder der Maus realisiert wird. Daher kann das Morphin die Reaktivität der Schmerzrezeptoren modifizieren, was die AINS nicht können.
In analoger Weise ist das im Patent JP 043 05524 beschriebene Ornithin als Analgetikum im "writhing-Test" bei der Maus bei intravenöser Verabreichung in einer Menge zwischen 500 und 100 mg/kg aktiv. Es ist auch im Modell für somatische Schmerzen, bei welchen keine stillen Neuronen beteiligt sind (Kawabata, Atsugumi et coll., Eur. J. Pharmacol., 1996, 296 (1), 23-31), in einer Menge zwischen 300 und 1000 mg/kg bei subcutaner Verabreichung bei der Rate aktiv.
Im Gegensatz hierzu ist dieses im Modell der Darmüberdehnung bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg bei oraler Verabreichung inaktiv (Tabelle 1). Das Ornithin kann daher die Reaktivität der Schmerzrezeptoren in diesen Dosen nicht modifizieren.
Im übrigen haben J. Goldhill et. al. (Gastroenterologie, April 1996, 110 (4), Zusammenfassung A916) gezeigt, dass das Glutamin im test der Darmüberdehnung in einer Dosis von 6 mg/kg bei rektaler Verabreichung (lokale Verabreichung über die irritierte Darmschleimhaut) bei der Rate aktiv ist.
Schließlich wird das a-Ketoglutarat von Diornithin therapeutisch verwendet (Französisches Patent Nr. 3 533 M), um den Protein-Metabolismus von Patienten mit Nahrungsmangel zu verbessern. Es ist auch als hormonelles Stimulans bekannt (Wachstumshormon und Insulin) und als Stimulans des Zellwachstums.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung der Erfinder, dass Salze der allgemeinen Formel (I):
(X)n1, Y, (Z)n2 (I)
In welcher:
- X ein Säureamid ist;
- Y eine Ketosäure ist;
- Z ein Säureamid oder Polyamin ist;
- n&sub1; und n&sub2; 0 oder 1 darstellen, unter dem Vorbehalt, dass wenn n&sub1; = 0 dann n&sub2; = 1, und, dass, wenn n&sub2; = 0 dann n&sub1; = 1,
die Eigenschaft besitzen, die Wahrnehmungsschwelle des Verdauungsschmerzes zu erhöhen und folglich die Reaktivität der stillen Schmerzrezeptoren ab einer oralen Verabreichungsmenge von 1 mg/kg modifizieren können.
Diese Entdeckung ist um so unerwarteter, da die getesteten Ketosäuren separat inaktiv sind. Auch die getesteten Aminosäuren sind separat inaktiv oder bei höheren Dosen aktiv (siehe nachstehende Tabelle I).
Die Aktivität dieser Salze geht nicht auf die Ketosäure allein oder die Aminosäure allein zurück, sondern auf eine Synergie zwischen den zwei Arten von Verbindungen.
So zeigt Tabelle I zur Veranschaulichung deutlich, dass:
-- die Vergleichsverbindungen 1 und 2 inaktiv sind, obwohl die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 (Salze zwischen den Vergleichsverbindungen 1 und 2) ab 1 mg/kg aktiv sind;
-- die Vergleichsverbindung 3 inaktiv ist, obwohl die Verbindung von Beispiel 6 (Salz zwischen den Vergleichsverbindungen 3 und 2) ab 1 mg/kg auch aktiv ist;
-- die Vergleichsverbindung 4 ab 10 mg/kg aktiv ist, obwohl die Verbindung von Beispiel 5 (Salze zwischen den Vergleichsverbindungen 1, 2 und 4) ab 1 mg/kg auch aktiv ist;
-- die Vergleichsverbindung 5 erst ab 20 mg/kg aktiv ist, obwohl die Verbindungen von Beispielen 3 (Salze zwischen den Vergleichsverbindungen 1 und 5) und 4 (Salze zwischen den Vergleichsverbindungen 1, 2 und 5) ab 10 mg/kg aktiv sind.
Die Erfindung hat die Verwendung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)zum Ziel:
(X)n1, Y, (Z)n2 (I)
in welcher:
- n&sub1; und n&sub2; 0 oder 1 darstellen, unter dem Vorbehalt, dass wenn n&sub1; = 0 dann n&sub2; = 1, und, dass, wenn n&sub2; = 0 dann n&sub1; = 1,
- X eine natürliche Aminosäure darstellt, unter dem Vorbehalt, dass, wenn n&sub2; = 0 dann X eine basische Aminosäure darstellt, wie etwa:
-- Ornithin
-- Arginin
-- Lysin
-- Histidin
- Y eine Ketosäure der folgenden Formel (II) darstellt:
R-CO-COOH (II)
in welcher R eine Alkylgruppe oder Alkansäure darstellt, die mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder nicht, i9nsbesondere eine Ketosäure der Formel (II), in welcher, wenn R darstellt:
-- -CH&sub3;, die Ketosäure Brenztraubensäure ist,
-- -CH&sub2;-CH&sub3; die Ketosäure α-Ketobutansäure ist,
-- -CH(CH&sub3;)&sub2;, die Ketosäure α- Ketoisovaleriansäure ist,
-- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub3;, die Ketosäure α-Keto-β- methylvaleriansäure ist,
-- -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;, die Ketosäure α- Ketoisocaproinsäure ist,
-- -(CH&sub2;)&sub2;-COOH, die Ketosäure α-Ketoglutarsäure ist,
-- -(CH&sub2;)&sub3;-COOH, die Ketosäure α-Ketoadipinsäure ist,
- Z darstellt:
-- eine natürliche Aminosäure, insbesondere eine aus Ornithin, Arginin, Lysin, Histidin oder Glutamin ausgewählte Aminosäure,
-- oder ein wenigstens 2 primäre, sekundäre oder tertiäre Aminfunktionen umfassendes Polyamin, das von einer linearen oder verzweigten Kohlenstoffkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Platzhalter gehalten wird, insbesondere ein Polyamin der folgenden Formel (III):
R&sub1;-HN-(CH&sub2;)n-NH-R&sub2; (III)
in welcher:
-- n eine ganze Zahl, umfasst zwischen 4 und 5 darstellt, und
* wenn n = 4,
.. R&sub1; und R&sub2; H darstellen,
.. oder, R&sub1; H darstellt und
R&sub2; (CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; darstellt,
.. oder, R&sub1; und R&sub2; (CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; darstellen,
* wenn n = 5,
.. R&sub1; und R&sub2; H darstellen,
.. oder, R&sub1; H darstellt und R&sub2; eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
insbesondere ein aus Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin ausgewähltes Polyamin,
zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Erkrankungen bestimmt ist, bei welchen stille Neuronen beteiligt sind, wie etwa Erkrankungen des Verdauungstraktes, der Blase und der Gallenwege.
Es ist wohl verstanden, dass die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) zur Bildung von hauptsächlich ionischen Bindungen und auf keinen Fall zu kovalenten Bindungen zwischen den verschiedenen Bestandteilen X, Y und Z führen. Folglich hat die Reihenfolge der Bezeichnung der verschiedenen Bestandteile in der Formel (I) keine besondere Bedeutung, und die Formel (I) muss so verstanden werden, dass sie genauso wie die Verbindungen der Formel (X)n1, Y, (Z)n2 diejenigen der Formel (Z)n2, Y, (X)n1; (X)n1, (Z)n2, Y; (Z)n2, X)n1, Y; Y, (X)n1, (Z)n2; Y, (Z)n2, (X)n1.
Vorzugsweise hat die Erfindung die vorstehend erwähnte Verwendung von Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I) zum Ziel, in welcher:
- n1 = 1, und n2 = 0 oder 1,
- X eine aus Ornithin, Arginin oder Glutamin ausgewählte Aminosäure darstellt,
- Y eine aus α-Ketoglutarsäure oder α-Ketobutansäure ausgewählte Ketosäure darstellt,
- und, wenn n2 = 1, Z darstellt:
-- eine aus Ornithin, Arginin oder Glutamin ausgewählte natürliche Aminosäure,
-- oder ein Polyamin der vorstehend erwähnten Formel (III), wie etwa Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin.
Verbindungen der Formel (I), in welcher n&sub1; = 1, und n&sub2; = 0 darstellen, sind insbesondere für deren Verwendung im Fall der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn:
- X Ornithin darstellt und Y α-Ketoglutarsäure darstellt, nämlich das α- Ketoglutarat von Mono-Ornithin,
- X Ornithin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Mono-Ornithin,
- X Arginin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Arginin,
- X Lysin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Lysin,
- X Histidin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Histidin,
- X Arginin darstellt und Y α-Ketoisocaproinsäure darstellt, nämlich α-Ketoisocaproat von Arginin,
- X Ornithin darstellt und Y α-Ketoisocaproinsäure darstellt, nämlich das α-Ketoisocaproat von Ornithin,
- X Ornithin darstellt und Y α-Keto-β- methylvaleriansäure darstellt, nämlich das α-Keto-β- methylvalerat von Ornithin,
- X Arginin darstellt und Y α-Keto-β- methylvaleriansäure darstellt, nämlich das α-Keto-β- methylvalerat von Arginin,
- X Arginin darstellt und Y α-Ketoisovaleriansäure darstellt, nämlich das α-Ketoisovalerat von Arginin,
- X Ornithin darstellt und Y α-Ketoisovaleriansäure darstellt, nämlich das α-Ketoisovalerat von Ornithin.
Verbindungen der Formel (I), in welcher n&sub1; = 1, und n&sub2; = 1 darstellen, sind insbesondere für deren Verwendung im Fall der vorliegenden Erfindung bevorzugt, wenn:
- X Ornithin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt, und Z Ornithin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Diornithin,
- X Arginin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt, und Z Arginin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Diarginin,
- X Ornithin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt und Z Glutamin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Ornithin und Glutamin,
- X Ornithin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt und Z Spermidin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Ornithin und Spermidin.
Vorzugsweise wird im Fall der vorliegenden Erfindung α-Ketoglutarat von Diornithin verwendet.
Die Erfindung hat weiter bevorzugt die vorstehend erwähnte Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zum Ziel, in welcher:
- n&sub1; = 0 oder 1, und n&sub2; = 1,
- wenn n&sub1; = 1, Y eine natürliche Aminosäure darstellt, wie etwa Ornithin, Arginin oder Glutamin,
- Y eine aus α-Ketoglutarsäure oder α-Ketobutansäure ausgewählte Ketosäure darstellt,
- Z ein Polyamin der vorstehend erwähnten Formel (III) darstellt, wie etwa Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin.
Insbesondere bevorzugt für seine Verwendung im Fall der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), in welcher n&sub1; = 0 und n&sub2; = 1, ist diejenige, in welcher Y α-Ketoglutarsäure darstellt und Z Spermidin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Spermidin.
Die Erfindung hat auch Verbindungen der allgemeinen folgenden Formel (IV) zum Ziel:
(X)na, (Y)nb, Z (IV)
in welcher:
- na und nb 0 oder 1 darstellen, unter dem Vorbehalt, dass wenn na = 0 dann nb = 1, und, dass wenn nb = 0, dann na = 1,
- X einen natürliche Aminosäure darstellt, insbesondere eine basische Aminosäure, wie etwa Ornithin, Arginin, Lysin oder Histidin,
- Y eine Ketosäure der vorstehend erwähnten Formel (II) darstellt,
- Z ein wenigstens zwei primäre, sekundäre oder tertiäre Aminfunktionen umfassendes Polyamin darstellt, das von einer linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Platzhalter gehalten wird, insbesondere ein Polyamin der vorstehend erwähnten Formel (III), wie etwa das Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin.
Die Erfindung hat weiter bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zum Ziel, in welcher na = 0 und nb = 1, Y α-Ketoglutarsäure darstellt, und Z Spermidin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Spermidin.
Vorzugsweise stellen sich die vorstehend erwähnten Verbindungen in der Form von Salzen zwischen zwei Konstituenten X und Y, oder Y und Z oder zwischen drei Konstituenten X, Y und Z dar.
Das Gewichtsverhältnis von verschiedenen Konstituenten ist vorzugsweise zwischen 0,8 und 1,2 umfasst, so dass die Summe der Verhältnisse von jedem der Konstituenten in einem Salz zwischen zwei Konstituenten 2 entspricht, oder in einem Salz zwischen zwei Konstituenten 3 entspricht.
Vorzugsweise ist das vorstehend erwähnte Verhältnis der verschiedenen Bestandteile zwischen 0,9 und 1,1 umfasst.
Die insbesondere bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei welchen die verschiedenen Konstituenten X und Y, oder Y und Z, oder X, Y und Z in einem equimolaren Verhältnis sind, das heißt, das jeder der Konstituenten in einem Gewichtsverhältnis von 1 ist, so dass die Summe der Verhältnisse von jedem der Konstituenten entspricht in einem Salz zwischen zwei Konstituenten X und Y oder Y und Z 2, oder in einem Salz zwischen drei Konstituenten X, Y und Z 3 entspricht.
Die Erfindung hat weiter bevorzugt Verbindungen zum Ziel, die aus der aus dem α-Ketoisocaproat von Arginin, dem α- Ketobutyrat von Lysin, dem α-Ketobutyrat von Histidin, dem α-Ketoisocaproat von Arginin, dem α-Ketoisocaproat von Ornithin, dem α-Keto-β- methylvalerat von Ornithin, dem α-Keto-β-methylvalerat von Arginin, dem α- Ketoisovalerat von Arginin, und dem α-Ketoisovalerat von Ornithin bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Die Erfindung hat auch jegliche pharmazeutische Zusammensetzung zum Ziel, die als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der vorstehend beschriebenen Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft auch jegliche pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Wirkstoff ein Polyamin der vorstehend beschriebenen Formel (III), weiter bevorzugt das Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin, oder eine Verbindung der vorstehend erwähnten Formel (IV) in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind oral parenteral oder rektal verabreichbar.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierung des aktiven Wirkstoffs ungefähr 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg/Tag bei oraler oder rektaler Verabreichung beträgt, und ungefähr 1 ug/kg/Tag bis 10 mg/kg/Tag bei parenteraler Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen sich in oral verabreichbarer Form dar, in einer Einheitsdosierung von 1 mg bis 5 g des aktiven Wirkstoffs pro Einnahme und vorzugsweise in einer Menge von 1 ug/kg/Tag bis 10 mg/kg/Tag bei 1 bis 4 Einnahmen pro Tag. Genauso bevorzugte Zusammensetzungen gemäß der Erfindung stellen sich in parenteral verabreichbarer Form in einer Einheitsdosierung von 50 ug bis 500 mg des aktiven Wirkstoffs bei 1 bis 2 Injektionen pro Tag.
Die Erfindung hat weiter bevorzugt die Verwendung von einem oder mehreren vorstehen beschriebenen Wirkstoffen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zum Ziel, das zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Erkrankungen bestimmt ist, bei denen stille Neuronen beteiligt sind, und weiter bevorzugt zur symptomatischen Behandlung von mit diesen Erkrankungen verbundenen Schmerzen.
Die Erfindung hat auch die Verwendung von Polyaminen der vorstehend beschriebenen Formel (III) zum Ziel, und weiter bevorzugt Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin, oder die Verwendung von Verbindungen der vorstehend erwähnten Formel (IV), zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung der vorstehend zitierten Krankheiten bestimmt ist.
Von den vorstehend erwähnten menschlichen oder tierischen Erkrankungen, bei denen stille Neuronen beteiligt sind, die im fall der vorliegenden Erfindung behandelbar sind, kann man hauptsächlich die erkrankungen des Verdauungstraktes, der Blase und der Gallenwege zitieren und weiter bevorzugt mit diesen erkrankungen verbundene Schmerzen, insbesondere bei Schmerzen:
bei Störungen des Darmdurchgangs und Beschwerden im Unterbauch, die mit Verdauungsstörungen verbunden sind (Dyspepsien, Syndrom des reizbaren Verdauungstrakts, reizbarer Darm...)
-- der Gallenwege
-- bei hemorhagischen Rectocolit
-- bei dem Morbus Crohn
-- beim Magen- oder Zwölfingerdarmgeschwür
-- bei chronischer Gastritis
-- bei Colon- oder Magenkrebs
-- bei Gastroentoenteritis und der intestinalen Grippe
-- die mit einer intestinalen pseudo-Obstruktion oder Kolik verbunden sind
-- bei Schmerzen nach radiologischer Bestrahlung
-- bei postoperativen Verdauungs- oder gefäßschmerzen
-- bei Diarrhoe, krämpfen, Constipationen, Megacolon, Megarektum
-- Blasenkrämpfen
-- vesikaler Lähmung
Die Verbindungen gemäß der erfindung können durch Auflösung der verschiedenen Bestandteile in der Form der base in Wasser hergestellt werden. Das so als Lösung in Wasser erhaltene Salz wird anschließend mittels eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie etwa einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder Aceton oder Acetonitril ausgefällt, dann durch Filtration gesammelt. Die wässrige Lösung kann auch gefriergetrocknet werden.
Der erhaltene Feststoff kann in allen Fällen durch Rühren in einem Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Acetonitril gereinigt werden.
Die Erfindung wird weiterhin mit Hilfe einer detaillierten Beschreibung veranschaulicht, die die Herstellung der Verbindungen der Erfindung und deren gemessene analgetische Eigenschaften im Modell der Darm- Überdehnung beschreibt. I. Herstellungsverfahren - Beispiel 1: Ketoglutarat de Monoornithin
Zu einer Lösung Ornithin-Base in 200 ml Wasser (1,1 N in H&sub2;O, 20 mmol, 18,2 ml) gibt man α-Ketoglutarsäure (2,92 g 20 mmol). Man friert die Lösung ein und läßt über Nacht gefriertrocknen. Dann wird im Mörser homogenisiert. Ausbeute 4,71 g (85%) eines weißen Pulvers.
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,1-2,9 (m, 4H, CH&sub2;NH&sub2; et CH&sub2;COCO&sub2;H); 2,7 (t, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H); 2-1,6 (m, 4H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;)

- Beispiel 2: Ketoglutarat von Diornithin

Man synthetisiert auf die gleiche Weise wie im Patent 3533 M. - Beispiel 3: Ketoglutarat von Diarginin
Zu einer Lösung L-Arginin (10,45 g; 60 mmol) in 500 ml Wasser (1,1 N in H&sub2;O, 20 mmol, 18,2 ml) gibt man α- Ketoglutarsäure (4,38 g; 30 mmol). Man friert die Lösung ein und läßt über Nacht gefriertrocknen.
Man erhält eine mischung in der Form von Mus oder Gummi. Man entnimmt Proben zerdrückt und filtriert.
Ausbeute 9,26 g (62%) eines weißen Pulvers.
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,25 (m, 4H, CH&sub2;NH&sub2; et CH&sub2;COCO&sub2;H); 3 (t, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H); 2,45 (m, 4H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;); 1,9 (m, 2H, CH&sub2;CH); 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;NH) - Beispiel 4: Ketoglutarat von Ornithin und Arginin
Zu einer Lösung Ornithin-Base (1,1 N in H&sub2;O; 9,1 ml, 10 mmol) gibt man α-Ketoglutarsäure (1,46 g, 10 mmol), dann das L-Arginin (1,74 g, 10 mmol). Man gibt 100 ml Methanol zu, und erhält ein Gummi, das filtriert und in 100 ml Ethylether aufgenommen wird, filtriert und kristallisiert in 100 ml Acetonitril.
Nach dem Filtrieren erhält man 1,53 g eines gelben Pulvers (34%).
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (m, 2H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H Ornithin und Arginin); 3,2 (t, 2H, CH&sub2;NH); 3 (m, 4H, CH&sub2;NH&sub2; und CH&sub2;COCO&sub2;H); 2,5 (t, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H); 21,5 (m, 8H, CH&sub2;CH Ornithin et Arginin, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2;NH) - Beispiel 5: Ketoglutarat von Ornithin und von Glutamin
Auflösen des Glutamins (58,4 g, 0,4 mol) und α- Ketoglutarsäure (58,4 g, 0,4 mol) in 300 ml Wasser. Hinzugeben einer Ornithin-Lösung von 40% (117 ml, 0,4 mol). Hinzugeben von 500 ml Ethanol, dann Kühlen der Lösung auf -18ºC, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Filtrieren, Waschen in Aceton und Trocknen im Vakuum. Man erhält 155 g eines weißen Feststoffs (95%).
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (m, 2H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H Ornithin und Glutamin); 3 (m, 3,5H, CH&sub2;NH&sub2; und 1,5 CH&sub2;COCO&sub2;H); 2,7 (t, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H); 2,5 (m, 2,5H, CH&sub2;CONH&sub2; und 0,5 CH&sub2;CO&sub2;H als Hydrat); 2,15 (m, 2,5H, CH&sub2;CH Glutamin und 0,5 CH&sub2;C(OH)&sub2;CO&sub2;H); 1,9 (m, 2H, CH&sub2;CH Ornithin); 1,8 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;). - Beispiel 6: Ketobutyrat von Monoornithin
Zu einer Ornithin-Lösung (1,1 N in H&sub2;O, 9,1 ml, 10 mmol) gibt man α-Ketoglutarsäure (1,02 g, 10 mmol). Hinzugeben von 190 ml Aaceton, vereisen, filtrieren, abwaschen mit Aceton und trocknen im Vakuum.
Man erhält 1,07 g eines weißen Feststoffs (46%).
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (m, 2H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3 (m, 3,5H, CH&sub2;NH&sub2;); 2,75 (q, 1,5H, CH&sub2;CO&sub2;H); 1,9-2,7 (m, 4,5H, CH&sub2;CH und CH&sub2;CH&sub2;CH et 0,5 CH&sub2;CH&sub3; als Hydrat); 1,1 (t, 2,5H, CH&sub3;CH&sub2;); 0,8 (t, 0,5H, CH&sub3;CH&sub2; als Hydrat) - Beispiel 7: Ketoglutarat von Ornithin von Spermidin
Zu einer Lösung von L-Ornithin-Base (1,1 N in H&sub2;O, 9,1 ml, 10 mmol) gibt man α-Ketoglutarsäure (1,46 g, 10 mmol) dann das Spermidin (1,45 g, 10 mmol).
Zugeben von 100 ml Methanol und 100 ml Ethylether. Man erhält ein Gummi, das filtriert und in Acetonitril aufgenommen wird. Man gewinnt 0,9 g eines schwach gelben Feststoffs (27%).
NMR (D&sub2;O): δ 6,7 (m, 0,3H, CHCH&sub2;CO&sub2;H als Enol); 3,6 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3 (m, 10H, CH&sub2;NH&sub2; Ornithin, CH&sub2;COCO&sub2;H, 4CH&sub2;NH&sub2; et 4CH&sub2;NH Spermidin); 2,4 (m, 0,35H, CH&sub2;CO&sub2;H); 2,2 (m, 0,75, CH&sub2;C(OH)&sub2;CO&sub2;H); 2-1,6 (m, 11H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH, CH&sub2;CH&sub2;NH, CH&sub2;CO&sub2;H). - Beispiel 8: Ketoglutarat von Spermidin
Man synthetisiert in zuvor ausgeführter Weise, wobei man 116,3 mg (0,8 mmol) Spermidin auf 117 mg (0,8 mmol) α- Ketoglutarsäure in 50 ml Wasser mischt, was zu einer Lösung von 0,16 M führt. Beispiel 9 Ketobutyrat von Arginin
Zu einer Lösung von Ketobutansäure (0,5 g; 4,89 mmol) in 110 (2 ml) gibt man in kleinen Portionen eine Arginin-Lösung (0,84 g; 4,89 mmol) in H&sub2;O (10 ml), so dass der pH unterhalb 7 bleibt.
Hinzugeben von 75 ml Aceton, dekantieren und aufnehmen des Öls in CH&sub3;CN. Dekantieren und Aufnehmen der erhaltenen Paste von neuem in Acetonitril.
Ultraschallbehandlung, zerkleinern eine Nacht, dann filtrieren.
Man erhält 0,94 g (70%) eines weißen Feststoffs.
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,2 (t, 2H, CH&sub2;NH); 2,75 (q, 1,3 H, CH&sub2;CH&sub3;); 2-1,5 (m, 4,7H, CH&sub2;CH und CH&sub2;CH&sub2;CH und 0,7 CH&sub2;CH&sub2; als Hydrat); 1,1 (t, 2,3H, CH&sub3;CH&sub2;); 0,8 (t, 0,7 H, CH&sub3;CH&sub2; als Hydrat). - Beispiel 10: Ketobutyrat von Lysin
Lösen des Lysins (1,46 g; 10 mmol) et der Oxobutansäure (1,02 g; 10 mmol) in 5 ml Methanol. Hinzugeben von Aceton, Filtrieren des Präzipitats. Man erhält 1,36 g (55 %) eines weißen Feststoffs.
NMR (D&sub2;O): δ 3,7 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 2,95 (t, 1,7H, CH&sub2;NH&sub2;); 2,7 (q, 1,2H, CH&sub2;CH,); 1,9-1,2 (m, 6,5 H, CH&sub2;CH und CH&sub2;CH&sub2;CH und CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH und CH&sub2;CH&sub3; als Hydrat); 1 (t, 1,8H, CH&sub3;CH&sub2;); 0,8 (t, 0,4H, CH&sub3;CH&sub2; als Hydrat). - Beispiel 11: Kettobutyrate von Histidin
Man synthetisiert auf die gleiche Weise wie im Beispiel 9.
Man erhält 1,14 g (90%) eines weißen Feststoffs.
NMR (D&sub2;O): δ 8,45 (s, 1H, CH(N)NH); 7,3 (s, 1H, CH(C NH); 4 (t, 2H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,3 (dd, 2H, CH&sub2;CH); 2,7 (q, 1,4 H, CH&sub2;CH&sub3;); 1,7 (q, 0,15H, CH&sub2;CH&sub3; als Hydrat); 1,05 (t, 2,2H, CH&sub2;CH&sub3;); 0,8 (t, 0, 3H, CH&sub2;CH&sub3; als Hydrat). - Beispiel 12: α-Ketoisocaproat von Arginin
Man synthetisiert auf die gleiche Weise wie im Beispiel 9.
Man erhält 1,07 g (72%) eines weißen Feststoffs.
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,2 (t, 2H, CH&sub2;NH); 2,6 (d, 2H, CH&sub2;CO); 2,05 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;) 1,9-1,5 (m, 4H, CHCH&sub2;CH&sub2;); 0,9 (d, 6H, (CH&sub3;)&sub2;CH). - Beispiel 13: α-Keto-isocaproat von Ornithin
Herstellen einer Lösung von α-Ketoisovaleriansäure (0,65 g; 5 mmol) in Ornithin-Base (5,95 ml, 111 g/1 H&sub2;O). Konzentrieren auf ein Drittel des Volumens - und hinzugeben von 20 ml Aceton.
Filtrieren des Präcipitats.
Man erhält 1,07 g (82%) eines weißen Feststoffs.
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3 (t, 2H, CH&sub2;NH&sub2;); 2,6 (d, 1H, CH&sub2;CO); 2,1 (m, 1H, CHCH&sub2;CO); 1,9 -1,6 (m, 4H, CHCH&sub2;CH&sub2;); 0,9 (d, 6H, (CH&sub3;) 2CH). - Beispiel 14: α-Keto-β-methylvalerat von Ornithin
Herstellen einer Lösung von α-Keto β-methylvaleriansäure (0,65 g; 5 mmol) und Ornithin-Base (5,95 ml, 111 g/1 H&sub2;O).
Konzentrieren auf ein Drittel des Volumens - und hinzugeben von 20 ml Aceton.
Filtrieren des Präcipitats.
Man erhält 1,03 g (78%) eines weißen Feststoffs.
NMR (D&sub2;O): δ 3,75 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,05 (t, 2H, CH&sub2;NH&sub2;); 2,9 (m, CHCO); 1,9 (m, 2H, CHCH&sub2;); 1,85-1,4 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; und CH&sub3;CH&sub2;); 1,1 (d, 3H, CH&sub3;CH); 0,9 (t, 3H, CH&sub3;CH). Beispiel 15: α-Keto-β-methylvalerat von Arginin
Man synthetisiert auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9.
NMR (D&sub2;O): δ 3,7 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,2 (t, 2H, CH&sub2;NH); 2,9 (m, 1H, CHCO); 1,9 (m, 2H, CHCH&sub2;); 1,7-1,4 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; und CH&sub3;CH&sub2;); 1,1 (d, 3H, CH&sub3;CH); 0,9 (t, 3H, CH&sub3;CH&sub2;) - Beispiel 16: α-Keto-isovalerat von Arginin
Man synthetisiert auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9.
NMR (D&sub2;O): δ 3,7 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3,2 (t, 2H, CH&sub2;NH); 3 (m, 0,9H, CH(CH&sub3;)&sub2;); 1,9-1,5 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; und 0,1 CH(CH&sub3;)&sub2; als Hydrat); 1,1 (d, 5, 7H, CH(CH&sub3;)&sub2;); 0,85 (d, 0,3H, CH(CH&sub3;)&sub2; als Hydrat). - Beispiel 17: α-Keto-isovalerat von Ornithin
Man synthetisiert auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14.
NMR (D&sub2;O): δ 3,7 (t, 1H, CH(NH&sub2;)CO&sub2;H); 3 (m, 3H, CH&sub2;NH&sub2; und CHCO); 1,95-1,6 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CH); 1,1 (d, 6H, CH(CH&sub3;)²).

II. Pharmakologie

- Darmüberdehnung

Die energetische Aktivität ist im Modell des Verdauungsschmerzes bei der wachen Ratte untersucht worden. Dieser Schmerz wird durch die Darmüberdehnung mit Hilfe eines Ballons provoziert.

- Protokoll

Es werden männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit ungefähr 180 g Lebendgewicht am Vortag verwendet. Unter leichter Anästhesie mit Fluorethan wird eine intrarektale Sonde 5 cm in den Anus eingeführt und es wird 1,5 ml 1%ige Essigsäure injiziert. Eine Stunde 30 Minuten nach der Irritation wird ein Ballon aus Latex (Durchmesser im leeren Zustand 2 mm, Länge 1 cm), der auf einem Katheter aus Polyethylen montiert ist, in den Colon zu der Stelle der Irritation eingeführt.
Das Produkt zum Testen oder der Träger (destilliertes Wasser) wird durch den Katheter in einem Volumen von 1 ml pro Versuchstier verabreicht, dann wird die Ratte in einem Festhalteapparat beobachtet.
Die Darmüberdehnung wird zwei Stunden 30 Minuten nach der Irritation realisiert. Sie wird in einem Volumen ausgeführt, das 1,5 ml destilliertem Wasser entspricht. Die Darmüberdehnung provoziert einen Verdauungsschmerz, der durch abdominale Krämpfe objektiviert wird, deren Zahl die Intensität des Schmerzes wiedergibt. Die Darmüberdehnung wird während 10 Minuten beibehalten, während welchen die abdominalen Krämpfe gezählt werden.
Die statistische Analyse wird mit Hilfe des Dunnett- Testes ausgeführt, der eine gleiche Gruppe von Tieren Träger (40) mit mehreren Gruppen von Ratten (6 Tiere pro Gruppe) vergleicht, die die untersuchten Moleküle erhalten haben. Die Signifikanzschwelle wird auf 5% festgesetzt.
Die Moleküle werden bei oraler Verabreichung bei 1-10-20 mg/kg getestet. Sie werden in destilliertem Wasser aufgelöst.
Der als Placebo verwendete Träger zersetzt sich in destilliertem Wasser.
Die Vergleichsverbindungen 1 bis 5 sind die im Handel verfügbaren Produkte und werden so verwendet, bis auf das Chlorhydrat des Ornithins, das durch in der Literatur bekannte Verfahren hergestellt wurde und als eine Lösung in Wasser gelagert wurde. TABELLE 1 Darmüberdehnung bei der Rate bei 1, 10 und 20 mg/kg pro Versuchstier durchschnittliche Zahl der abdominale Krämpfe ± Standardabweichung
* Statistisch verschieden zum Placebo mit p < 0,05 (Dunnett-Test) TABELLE 1 (Fortsetzung)
* Statistisch verschieden zum Placebo mit p < 0,05 (Dunnett-Test)

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)

(X)n1, Y, (z)n2 (I)

in Welcher:

- n&sub1; und n&sub2; 0 oder 1 darstellen, unter dem Vorbehalt, dass Wenn n&sub1; = 0 dann n&sub2; = 1, und, dass, wenn n&sub2; = 0 dann n&sub1; = 1,

- X eine natürliche Aminosäure darstellt, unter dem Vorbehalt, dass, wenn n&sub2; = 0 dann X eine basische Aminosäure darstellt,

- Y eine Ketosäure der folgenden Formel (II) darstellt:

R-CO-COOH (II)

in welcher R eine Alkylgruppe oder Alkansäure darstellt, die mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder nicht,

- Z darstellt:

-- eine natürliche Aminosäure,

-- oder ein wenigstens 2 primäre, sekundäre oder tertiäre Aminfunktionen umfassendes Polyamin, das von einer linearen oder verzweigten Kohlenstoffkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Platzhalter gehalten wird,

zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Erkrankungen bestimmt ist, bei welchen stille Neuronen beteiligt sind, wie etwa Erkrankungen des Verdauungstraktes, der Blase und der Gallenwege.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (I) in welcher:

- X eine Aminosäure, ausgewählt aus Ornithin, Arginin oder Glutamin darstellt,

- Y eine Ketosäure der folgenden Formel (II) darstellt:

R-CO-COOH (II)

in welcher, wenn R darstellt:

-- - CH&sub3;, die Ketosäure Brenztraubensäure ist,

-- - CH&sub2;-CH&sub3;, die Ketosäure α-Ketobutansäure ist,

-- - CH(CH&sub3;)&sub2;, die Ketosäure α-Ketoisovaleriansäure ist,

-- - CH (CH&sub3;)·CH&sub2;-CH&sub3;, die Ketosäure α-Keto-β-methylvaleriansäure ist,

-- - CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;, die Ketosäure α-Ketoisocaproinsäure ist,

-- - (CH&sub2;)&sub2;-COOH, die Ketosäure α-Ketoglutarsäure ist,

-- - (CH&sub2;)&sub3;-COOH, die Ketosäure α-Ketoadipinsäure ist,

Z darstellt:

-- eine Aminosäure, ausgewählt aus Ornithin, Arginin, Lysin, Histidin oder Glutamin,

-- oder ein Polyamin der folgenden Formel (III):

R&sub1;-HN-(CH&sub2;)n-NH-R&sub2; (III)

in welcher:

-- n eine ganze Zahl, umfasst zwischen 4 und 5 darstellt, und

* wenn n = 4,

.. R&sub1; und R&sub2; H darstellen,

.. oder, R&sub1; H darstellt und

R&sub2; (CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; darstellt,

.. oder, R&sub1; und R&sub2; (CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; darstellen,

* wenn n = 5,

.. R&sub1; und R&sub2; H darstellen,

.. oder, R&sub1; H darstellt und R&sub2; eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, von Verbindungen der Formel (I) in welcher:

- n&sub1; = 1, und n&sub2; = 0 oder 1,

- Y eine Ketosäure ausgewählt aus α-Ketoglutarsäure, oder α-Ketobutansäure darstellt,

- und wenn n&sub2; = 1, Z darstellt:

-- eine Aminosäure, ausgewählt aus Ornithin, Arginin oder Glutamin,

-- oder ein Polyamin der Formel (III), ausgewählt aus Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin.

4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, von Verbindungen der Formel (I), in welcher:

- n&sub1; = 1, und n&sub2; = 0,

- X Ornithin darstellt und Y α-Ketoglutarsäure darstellt, nämlich das α- Ketoglutarat von Mono-Ornithin,

- X Ornithin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Mono-Ornithin,

- X Arginin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Arginin,

- X Lysin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Lysin,

- X Histidin darstellt und Y α-Ketobutansäure darstellt, nämlich das α-Ketobutyrat von Histidin,

- X Arginin darstellt und Y α-Ketoisocaproinsäure darstellt, nämlich α-Ketoisocaproat von Arginin,

- X Ornithin darstellt und Y α-Ketoisocaproinsäure darstellt, nämlich das α-Ketoisocaproat von Ornithin,

- X Ornithin darstellt und Y α-Keto-β- methylvaleriansäure darstellt, nämlich das α-Keto-β- methylvalerat von Ornithin,

- X Arginin darstellt und Y α-Keto-β- methylvaleriansäure darstellt, nämlich das α-Keto-β- methylvalerat von Arginin,

- X Arginin darstellt und Y α-Ketoisovaleriansäure darstellt, nämlich das α-Ketoisovalerat von Arginin,

- X Ornithin darstellt und Y α-Ketoisovaleriansäure darstellt, nämlich das α-Ketoisovalerat von Ornithin.

5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, von Verbindungen der Formel (I), in welcher:

- n&sub1; = 1, und n&sub2; = 1,

- X Ornithin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt, und Z Ornithin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Diornithin,

- X Arginin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt, und Z Arginin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Diarginin,

- X Ornithin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt und Z Glutamin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Ornithin und Glutamin,

- X Ornithin darstellt, Y α-Ketoglutarsäure darstellt und Z Spermidin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Ornithin und Spermidin.

6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, von dem α-Ketoglutarat von Diornithin.

7. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, von Verbindungen der Formel (I), in welcher:

- n&sub1; = 0 oder 1, und n&sub2; = 1,

- wenn n&sub1; = 1, Y eine natürliche Aminosäure darstellt,

- Y eine Ketosäure darstellt, ausgewählt aus α- Ketoglutarsäure, oder α-Ketobutansäure,

- Z ein Polyamin der Formel (III) darstellt.

8. Verwendung gemäß Anspruch 7, von Verbindungen der Formel (I), in welcher:

- wenn n&sub1; = 1, Y Ornithin, Arginin oder Glutamin darstellt,

- Z Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin darstellt.

9. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, von der Verbindung der Formel (I), in welcher n&sub1; = 0 und n&sub2; = 1, Y α-Ketoglutarsäure darstellt und Z Spermidin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Spermidin.

10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, von Verbindungen, die sich in der Form von Salzen zwischen zwei Konstituenten X und Y, oder Y und Z oder zwischen drei Konstituenten X, Y und Z präsentieren.

11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, von Verbindungen der Formel (I), innerhalb welcher das Gewichtsverhältnis von verschiedenen Konstituenten zwischen 0,8 und 1,2 umfasst ist, so dass die Summe der Verhältnisse von jedem der Konstituenten in einem Salz zwischen zwei Konstituenten 2 entspricht, oder in einem Salz zwischen zwei Konstituenten 3 entspricht.

12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, von Verbindungen der Formel (I), bei welchen die verschiedenen Konstituenten X und Y, oder Y und Z, oder X, Y und Z in einem equimolaren Verhältnis sind, das heißt, das jeder der Konstituenten in einem Gewichtsverhältnis von 1 ist, so dass die Summe der Verhältnisse von jedem der Konstituenten entspricht in einem Salz zwischen zwei Konstituenten X und Y oder Y und Z 2, oder in einem Salz zwischen drei Konstituenten X, Y und Z 3 entspricht.

13. Verbindungen der allgemeinen folgenden Formel (IV):

(X)na, (Y)nb, Z (IV)

in welcher:

- na und nb 0 oder 1 darstellen, unter dem Vorbehalt, dass wenn na = 0 dann nb = 1, und, dass wenn nb = 0, dann na = 1,

- X einen natürliche Aminosäure darstellt,

- Y eine Ketosäure der folgenden Formel (II) darstellt:

R-CO-COOH (II)

in welcher R einer Alkylgruppe oder Alkansäure darstellt, die mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder nicht,

- Z ein wenigstens zwei primäre, sekundäre oder tertiäre Aminfunktionen umfassendes Polyamin darstellt, das von einer linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Platzhalter gehalten wird.

14. Verbindung gemäß Anspruch 13, der allgemeinen Formel (IV) in welcher

- Y eine Ketosäure der folgenden Formel (II) darstellt:

R-CO-COOH (II)

in welcher, wenn R darstellt:

-- - CH&sub3;, die Ketosäure Brenztraubensäure ist,

-- - CH&sub2;-CH&sub3;, die Ketosäure α-Ketobutansäure ist,

-- - CH(CH&sub3;)&sub2;, die Ketosäure α-Ketoisovaleriansäure ist,

-- - CH(CH&sub3;)·CH&sub2;-CH&sub3;, die Ketosäure α-Keto-β-methylvaleriansäure ist,

-- - CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;, die Ketosäure α-Ketoisocaproinsäure ist,

-- - (CH&sub2;)&sub2;-COOH, die Ketosäure α-Ketoglutarsäure ist,

-- - (CH&sub2;)&sub3;-COOH, die Ketosäure α-Ketoadipinsäure ist,

Z darstellt:

-- oder ein Polyamin der folgenden Formel (III):

R&sub1;-HN-(CH&sub2;)n-NH-R&sub2; (III)

in welcher:

-- n eine ganze Zahl umfasst zwischen 4 und 5 darstellt, und

* wenn n = 4,

.. R&sub1; und R&sub2; H darstellen,

.. oder, R&sub1; H darstellt und

R&sub2; (CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; darstellt,

.. oder, R&sub1; und R&sub2; (CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; darstellen,

* wenn n = 5,

.. R&sub1; und R&sub2; H darstellen,

15. Verbindung gemäß Anspruch 13 oder 14, der allgemeinen Formel (IV), in welcher Z eine Polyamin darstellt, ausgewählt aus Cadaverin, Putrescin, Spermidin, Spermin oder Agmatin.

16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, der allgemeinen Formel (IV), in welcher na = 0 und nb = 1, Y α-Ketoglutarsäure darstellt, und Z Spermidin darstellt, nämlich das α-Ketoglutarat von Spermidin.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16 umfasst, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.