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DE69900207T2 - Verwendung von 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren salzen zur herstellung eines medikaments zur behandlung nicht-allergisch-bedingten augenentzündungen und zur prevention der okularen neovaskularisation - Google Patents

Verwendung von 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren salzen zur herstellung eines medikaments zur behandlung nicht-allergisch-bedingten augenentzündungen und zur prevention der okularen neovaskularisation

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DE69900207T2
DE69900207T2 DE69900207T DE69900207T DE69900207T2 DE 69900207 T2 DE69900207 T2 DE 69900207T2 DE 69900207 T DE69900207 T DE 69900207T DE 69900207 T DE69900207 T DE 69900207T DE 69900207 T2 DE69900207 T2 DE 69900207T2
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DE
Germany
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acetic acid
dimethylaminopropylidene
dihydrodibenz
oxepin
nedulation
Prior art date
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DE69900207T
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A. Gamache
K. Weimer
M. Yanni
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KH Neochem Co Ltd
Alcon Research LLC
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Alcon Laboratories Inc
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die therapeutische und prophylaktische Verwendung von 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure zur Herstellung eines Arzneimittels für die Anwendung am Auge zur Behandlung und/oder Verhütung einer Cytokinfreisetzung aus menschlichen Augenzellen und die entstehende Neubildung von Gefäßen im Auge oder von nicht allergischen entzündlichen Zuständen.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Wie in den US-Patententen Nr. 4,871,865 und 4,923,892, die beide Burroghs Wellcome Co.("Burroughs-Wellcome-Patente") übertragen wurden, gelehrt wird, haben bestimmte Carbonsäurederivate von Doxepin, unter anderem 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure und 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b, e] oxepin-2(E)acrylsäure antihistaminische und und antiasthmatische Aktivität. Diese beiden Patente klassifizieren die Carbonsäurederivate von Doxepin als Mastzellenstabilisatoren mit Antihistamin-Wirkung, da angenommen wurde, dass sie die Freisetzung von Autocoiden (d. h. Histamin, Serotonin und dgl.) aus Mastzellen hemmen und die Wirkungen von Histamin auf Zielgewebe direkt hemmen. Die Burroughs-Wellcome-Patente lehren verschiedene pharmazeutische Präparate, die Carbonsäurederivate von Doxepin enthalten; Beispiel 8 (I) in beiden Patenten offenbart ein ophthalmisches Lösungspräparat.
  • US-Patent 5,116,863, übertragen auf Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., ("Kyowa-Patent") lehrt, dass Essigsäurederivate von Doxepin, u. a. Z-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-Essigsäure, antiallergische und entzündungshemmende Aktivität aufweisen. Die entzündungshemmende Aktivität wird der die Prostaglandinbiosynthese hemmenden Aktivität zugeschrieben (siehe Spalte 28, Zeilen 51-57). Die im Kyowa Patent offenbarten Doxepinderivate werden dargestellt durch Verbindung (I):
  • Es wird angegeben, dass Verbindungen, bei denen X=N-, =CH- oder -CH&sub2;- bedeutet, eine starke antiallergische Aktivität aufweisen, wohingegen Verbindungen, in denen X=N- bedeutet, eine starke entzündungshemmende Aktivität haben (siehe Spalte 24, Zeilen 20-57). Somit schlägt das Kyowa-Patent für entzündungshemmende Anwendungen Doxepinderivate der Verbindung (I) vor, in denen X=N- ist.
  • Das Kyowa-Patent zeigt antiallergische Aktivität und entzündungshemmende Aktivität in männlichen Wistarratten. Medikamentformen, die im Kyowa-Patent angegeben werden für die Essigsäurederivate von Doxepin schließen einen breiten Bereich an annehmbaren Tägern ein; jedoch werden nur orale Verabreichungsformen und Injektionsformen erwähnt. Bei der Behandlung von allergischen Augenleiden, z. B. allergischer Conjunctivitis, erfordern solche Verabreichungsmethoden hohe Arzneimitteldosen.
  • US-Patent Nr 5,641,805 offenbart topische ophthalmische Präparate, die 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure enthalten, zur Behandlung von allergischen Augenleiden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung von 11-(3- Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2- essigsäure (als "Verbindung A" im folgenden bezeichnet) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Auftragen auf das Auge zur Behandlung oder Verhütung von Gefäßneubildung im Auge und von nicht allergischen entzündlichen Störungen, die eine Cytokinfreisetzung aus menschlichen Augenzellen beinhalten. Das Präparat kann das cis-Isomer der Verbindung A (Z-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure), das trans-Isomer der Verbindung A (E-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure) oder eine Kombination sowohl von cis- als auch trans-Isomeren der Verbindung A enthalten. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet "11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure" oder "Verbindung A" das cis-Isomer, das trans-Isomer oder eine Mischung von beiden. "cis-Isomer" bedeutet das cis-Isomer, das im wesentlichen frei ist von trans-Isomer; "trans-Isomer" bedeutet das trans-Isomer, das im wesentlichen frei ist von cis-Isomer. Ein Isomer ist "im wesentlichen frei" von dem anderen Isomer, wenn weniger als etwa 2% des unerwünschten Isomers vorhanden sind.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindung A ist eine bekannte Verbindung und sowohl das cis- als auch das trans-Isomer der Verbindung A kann mit den in US-Patent Nr. 5,116,863 offenbarten Methoden erhalten werden.
  • Beispiele für pharmzeutisch annehmbare Salze der Verbindung A schließen anorganische Säuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate; organische Säuresalze, wie Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate und Citrate; Alkalisalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz; Erdalkalisalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz; Metallsalze, wie Aluminiumsalz und Zinksalz und organische Aminadditionssalze, wie Triethylaminadditionssalz (auch bekannt als Tromethamin), Morpholinadditionsalz und Piperidinaddititonssalz ein.
  • Die Verbindung A kann auf das Auge auf einer Vielzahl von Wegen aufgebracht werden. Der am meisten bevorzugte Weg erfolgt mit Hilfe üblicher topischer ophthalmischer Präparate, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Gele. Alternativ kann Verbindung A auf das Auge durch Injektion oder Implantation aufgebracht werden. Abhängig von der Art des Präparates, werden übliche Inhaltsstoffe mit Verbindung A vereinigt. Das bevorzugte Präparat für das topische ophthalmische Auftragen von Verbindung A ist eine Lösung, die in Form von Augentropfen verabreicht wird. Die bevorzugte Form der Verbindung A in den ophthalmischen Präparaten der vorliegenden Erfindung ist das cis- Isomer. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung eines Augentropfenpräparates der vorliegenden Erfindung wird unten als nichtbeschränkendes Beispiel beschrieben.
  • Verbindung A und ein isotonisches Mittel werden zu sterilisiertem gereinigtem Wasser zugegeben und, falls erforderlich, werden ein Konservierungsmittel, ein Puffermittel, ein Stabilisator, ein viskoser Träger und dgl. der Lösung zugegeben und darin gelöst. Die Konzentration der Verbindung A ist 0,0001 bis 5 G/V%, bevorzugt 0,0001 bis 0,001 G/V% und am meisten bevorzugt 0,0005 G/V%, bezogen auf das sterilisierte, gereinigte Wasser. Nach der Auflösung wird der pH mit einem Mittel zur Kontrolle des pH's in einem Bereich eingestellt, der zur Verwendung einer ophthalmischen Medizin geeignet ist, bevorzugt in einem Bereich von 4,5 bis 8.
  • Natriumchlorid, Glycerin, Mannit oder dgl. können als isotonisches Mittel verwendet werden; p-Hydroxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid oder dgl. als Konservierungsmittel; Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Borsäure oder dgl. als Puffermittel; Natriumedetat oder dgl. als Stabilisator; Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure oder dgl. als viskoser Träger und Natriumhydroxid, Salzsäure oder dgl. als Mittel zur Kontrolle des pH's.
  • Falls erforderlich können andere ophthalmische Arzneimittel, wie Epinephrin, Naphazolinhydrochlorid, Berberinchlorid, Natriumazulensulfonat, Lysozymchlorid, Glycyrrhizat und dgl. zugegeben werden.
  • Die mit der obigen Methode hergestellten Augentropfen müssen typischerweise nur wenige Male am Tag jeweils in einer Menge von einem bis mehreren Tropfen auf die Augen aufgebracht werden, obwohl in schwereren Fällen die Tropfen mehrere Male am Tag aufgetragen werden können. Ein typischer Tropfen umfaßt etwa 30 ul.
  • Gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung werden ophthalmische Präparate, die Verbindung A enthalten, verwendet, um eine proinflammatorische Cytokinabscheidung aus menschlichen Augenzellen, z. B. menschlichen Bindehautepithelzellen, zu verhindern. Diese Art von Cytokinausscheidung (z. B. IL-6 und IL- 8) kann eine Gefäßneubildung im Auge (siehe z. B. Yoshida et al., IOVS 39: 1097 (1998)) und andere nicht allergische entzündliche Zustände, z. B. trockene Augen, Keratitis, Blepharitis, Uveitis und mit einer Infektion in Zusammenhang stehende Entzündungen stimulieren.
  • Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert.
    • Beispiel 1 Bevorzugtes topisches ophthalmisches Lösungspräparat
  • Inhaltsstoff Konzentration (G/V%)
  • Verbindung AHCl 0,111*
  • Dibasisches Natriumphospat (wasserfrei) USP 0,5
  • Natriumchlorid USP 0,65
  • Benzalkoniumchlorid 0,01
  • Natriumhydroxid, NF q. s. pH = 7,0
  • Salzsäure, NF q. s. pH = 7,0
  • gereinigtes Wasser q. s. 100
  • *0,111% Verbindung A-HCL ist equivalent 0,1% Verbindung A
    • Beispiel 2 Topisches ophthalmisches Gelpräparat
  • Inhaltsstoff Konzentration (G/V%)
  • Verbindung A-HCl 0,11*
  • Carbopol 974 P 0,8
  • Dinatrium-EDTA 0,01
  • Polysorbat 80 0,05
  • Benzalkoniumchlorid, 0,01 + 5 xs
  • Lösung
  • Natriumhydroxid q. s. pH 7,2
  • Salzsäure
  • q. s. pH 7,2
  • Wasser zur Injektion q. s. 100
  • *0,11% Verbindung A-HCl ist equivalent 0,1% Verbindung A
    • Beispiel 3 Hemmung der Cytokinfreisetzung A) Kulturen von menschlichen Bindehautepithelzellen (HCE)
  • Es wurden Methoden beschrieben, in denen detailliert die Herstellung von primären Epithelzellkulturen und Untersuchungen zur Cytokinfreisetzung unter Verwendung dieser Zellen angegeben sind. Siehe Gamache et al., "Secretion of proinflammatory cytokines by human conjunctival epithelial cells" Ocul Immunol Inflamm., 5: 117-128 (1997) Kurz gesagt wurden Kulturen von menschlichen Bindehautepithelzellen aus Spendergewebe, das innerhalb von acht Stunden nach dem Tod von verschiedenen Augenbänken erhalten wurde, gestartet. Die Gewebe wurden über Nacht enzymatisch verdaut. Epithelzellen wurden vorsichtig von der Gewebeoberfläche abgekratzt, zu einer Einzelzellsuspension dissoziiert und in Keratinocyten-Wachstumsmedium (Clonetics ®, San Diego, CA) gezüchtet. Es wurden nur Zellen verwendet bis Passage 6. Die Kulturen wurden in einem Zustand vor dem Zusammenfließen gehalten, um ihre Differenzierung zu verhindern. Die Zellen wurden als Epithelzellen identifiziert durch positive Keratinfärbung.
    • B) Cytokin-Assay
  • Verschiedene Verbindungen mit einer Aktivität als Histamin-H1-Antagonist würden ausgewertet hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Sekretion von Cytokinen (IL-6 und IL-8) von kultivierten menschlichen Bindehautepithelzellen als Antwort auf eine Histaminstimulierung zu hemmen. Die Zellen wurden mit 2 · 10&sup4; Zellen/Napfplattiert und über Nacht bei 5% CO&sub2;/37ºC gezüchtet. Am folgenden Tag wurde frisches Medium, das die Testverbindung enthielt, direkt in die Näpfe gegeben und die Zellen wurden 30 Minuten inkubiert vor einer 24-stündigen Stimulierung mit Histamin (30 uM). Drei getrennte Kulturschalen wurden für jede Behandlungsgruppe verwendet. Bei der Ernte wurden die Überstände gesammmelt, mit 200xg zentrifugiert und bei - 20ºC aufbewahrt. Die Proben wurden auf IL-6 und IL-8 mit ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) analysiert, wie vom Hersteller angegeben. Die Empfindlichkeiten bei jeden ELISA waren wie folgt: IL-6 0,7 pg/ml und IL-8 3,0 pg/ml.
    • C) Datenanalyse
  • Die Wirkung als Antagonist (IC&sub5;&sub0;) wurde definiert als die Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich war, um eine 50%-ige Hemmung der durch den Agonisten stimulierten funktionellen Anwort zu erzeugen. Die aus den Cytokinassays stammenden Daten wurden als Mittelwert- und Standardfehler-(SEM)-Werte berechnet, die die Variabilität unter identisch behandelten Kulturschalen wiedergeben. Die Dosis-abhängige Wirkung von pharmakologischen Mitteln und IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch lineare Regression bestimmt. Die Daten sind ausgedrückt als Mittelwert ± S. E. M. aus 3-5 unabhängigen Versuchen.
    • D) Ergebnisse
  • Der Kontakt von HCE mit 30 PN Histamin erhöhte die IL-6- und IL-8-Sekretion 1,59 ± 0,19-fache bzw. 1,80 ± 0,28- fach über den Grundpegel hinaus. (Grundpegel der Cytokine waren 153 ± 42 pg/ml, n = 4, für IL-6 und 197 ± 48 pg/ml, n = 6, für IL-8)
  • Die Behandlung von HCE mit Arzneimitteln, die eine Antihistamin-Aktivität besitzen, und verfügbar sind für das topische Auftragen auf Augen vor einem Kontakt mit Histamin führte zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der IL-6-Sekretion und IL-8-Sekretion. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die Wirksamkeit von Emedastin in intakten Zellen stimmt überein mit der Aktivität, die bei Rezeptorbindungsassays unter Verwendung von Gewebehomogenisaten bestimmt wurde. Levocabastin hemmte auch die Il-6-Sekretion und IL-8-Sekretion in einem Ausmaß, das mit seiner H1-Rezeptorbindungsaffinität überein stimmte. Antazolin und Pheniramin, zwei topische Antihistaminverbindungen für das Auge der ersten Generation, waren dramatisch geringer wirksam als Inhibitoren der IL-6- und IL- 8-Sekretion, als aus ihrer Histamin-H1-Rezeptorbindungsaffinität (20-140-fach) vorhergesagt. Olopatadin war jedoch viel wirksamer, als aus den veröffentlichten Histamin-H&sub1;- Rezeptorbindungsaffinitätswerten (36 nM) vorhergesagt. Olopatadin, Antazolin und Pheniramin haben ähnliche H&sub1;- Bindungsaffinitäten (32-39 nM). Olopatadin war jedoch ungefähr um das 10-fache wirksamer als Inhibitor der Cytokinsekretion (IC&sub5;&sub0; von 5,5 nM bzw. 1,7 nM für die IL-6- bzw. IL-8- Sekretion), als aus den Bindungdaten vorhergesagt. Diese Ergebnisse deuten an, dass anders als bei anderen getesteten Verbindungen die Fähigkeit von Olopatadin, die Cytokinsekretion zu hemmen, auf etwas anderem beruht als der H&sub1;- Rezeptorbindungsaffinität. Tabelle 1 Histamin H&sub1;-Antagonisten: Hemmung der IL-6- und IL-8- Sekretion bei menschlichen Bindehautepithelzellen und H&sub1;- Rezeptorbindungsaffinitäten
  • a1HBenzimidazol,1-(2-ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H- 1,4-diazepin-1-yl),(E)-2-butendioat(1 : 2)
  • bZ-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure
  • c(-)-trans-1-[cis-4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)cyclohexyl]-3- methyl-4-phenylisonipecotinsäuremonohydrochlorid
  • d4,5-Dihydro-N-phenyl-N-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2- methanamin
  • eN,N-Dimethyl-y-phenyl-2-pyridin-propanamin
  • *Sharif et al., J Ocul Pharmacol., 10: 653-664 (1994)
  • §Yanni et al., Ann Allergy Asthma Immunol., 79: 541-545 (1997)

Claims (14)

1. Verwendung von 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essisäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Auftragen auf das Auge zur Behandlung oder Verhütung einer Gefäßneubildung im Auge und von nichtallergischen ophthalmischen entzündlichen Störungen mit einer Cytokinfreisetzung aus menschlichen Augenzellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel eine topisch verabreichbare Lösung ist und die Menge von 11- (3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]- oxepin-2-essigsäure 0,0001% (G/V) bis 5% (G/V) ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Menge an 11-(3- Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 2-essigsäure 0,0001 bis 0,001% (G/V) ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Menge an 11-(3- Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 2-essigsäure 0,0005% (G/V) ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure ist, die im Wesentlichen frei von (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine topisch verabreichbare Lösung ist und die Menge von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-essigsäure 0,0001 bis 5% (G/V) ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Menge von (Z)-11- (3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]- oxepin-2-essigsäure 0,0001 bis 0,001% (G/V) ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Menge an (Z)-11- (3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]- oxepin-2-essigsäure 0,0005% (G/V) ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 11-(3- Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 2-essigsäure (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure ist, die im Wesentlichen frei ist von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung eine topisch verabreichbare Zusammensetzung ist und die Menge an (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure 0,0001 bis 5% (G/V) ist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Menge an (E)-11- (3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]- oxepin-2-essigsäure 0,0001 bis 0,001% (G/V) ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Menge an (E)-11- (3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]- oxepin-2-essigsäure 0,0005% (G/V) ist.
13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die nicht allergische ophthalmische entzündliche Störung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus trockenem Auge, Keratitis, Blepharitis, Uveitis und einer mit einer Infektion in Beziehung stehenden Entzündung.
14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Gefäßneubildung im Auge und die nicht allergischen ophthalmischen entzündlichen Störungen eine Cytokinfreisetzung aus menschlichen Bindehautepithelzellen beinhalten.
DE69900207T 1998-07-14 1999-06-15 Verwendung von 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren salzen zur herstellung eines medikaments zur behandlung nicht-allergisch-bedingten augenentzündungen und zur prevention der okularen neovaskularisation Expired - Lifetime DE69900207T2 (de)

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