DE69816290T2

DE69816290T2 - Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-2 und nk-3 rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE69816290T2
Application number: DE69816290T
Authority: DE
Inventors: Arnaldo Giuseppe GIARDINA; Mario Grugni; Davide Graziani; Francesco Luca RAVEGLIA
Original assignee: GlaxoSmithKline SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: BR9809652A; EP0983262A1; CN1264378A; HUP0002300A3; AP9901695A0; CA2291111A1; PE75199A1; MA26501A1; WO1998052942A1; ES2201509T3; DE69816290D1; EP0983262B1; IL133036A0; JP2002500645A; NO995711D0; HUP0002300A2; AU8209898A; DZ2498A1; PL336942A1; NO995711L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, insbesondere neue Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin.
Das Peptid von Säugern Neurokinin B (NKB) gehört zur Peptidfamilie der Tachykinine (TK), die auch Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA) einschließen. Eine pharmakologische und molekularbiologische Beweisführung zeigte die Existenz von drei Unterarten von TK-Rezeptoren (NK₁, NK₂ und NK₃), wobei NKB vorzugsweise an den NK₃-Rezeptor bindet, obwohl es auch die anderen beiden Rezeptoren mit geringerer Affinität erkennt (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93).
Ausgewählte peptische NK₃-Rezeptorantagonisten sind bekannt (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125–135), und Funde in Bezug auf peptidische NK₃-Rezeptoantagonisten legen nahe, dass NKB durch Aktivieren des NK₃-Rezeptors eine Schlüsselrolle bei der Modulation von neuralem Input in Atemwege, Haut, Rückenmark und nigrostriatale Wege hat (Myers und Undem, 1993, J Physiol., 470, 665–679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426–429, Mccarson und Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712–720; Arenas et al. 1991, J. Neurosci., 11, 2332–8). Jedoch sorgt die peptidähnliche Natur der bekannten Antagonisten dafür, dass sie aus metabolischer Sicht leicht zu labil werden, um als praktische therapeutische Mittel zu dienen.
Die internationalen Anmeldungen WO 97/19926 (veröffentlicht an 05.06.97) und WO 95/32948 (veröffentlicht am 07.12.95) offenbaren Chinolincarboxamide und deren Verwendung als Neurokinin-Rezeptorantagonisten.
Wir entdeckten nun eine neue Klasse von Nicht-Peptid-NK-3-Antagonisten, die aus metabolischer Sicht weitaus stabiler als die bekannten peptidischen NK-3-Rezeptor antangonisten und potentiell therapeutisch verwendbar sind. Diese Verbindungen weisen auch NK-2-Antagonistaktivität auf, und es wird deshalb angenommen, dass sie bei der Verhütung und Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch Überstimulierung der Tachykinin-Rezeptoren, insbesondere von NK-3 und NK-2 gekennzeichnet sind, potentiell verwendbar sind.
Diese Zustände schließen Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Hyperaktivität der Atemwege, Husten, entzündliche Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis-Syndrom, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz, neurogene Entzündung oder peripherale Neuropathie, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, ophthalmische Erkrankungen, wie Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dgl., kutane Erkrankungen, Hauterkrankungen und Juckreiz, wie kutane Quaddeln und Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzemische Dermatitis, schädliche Immunreaktionen, wie Abstoßung transplantierten Gewebes und Störungen, die mit Immunerhöhung oder -suppression verbunden sind, wie Systhemerythemathosis, gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie Störungen, die mit neuronaler Steuerung der inneren Organe verbunden sind, wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Harninkontinenz, Nierenstörungen und Erkrankungen der Blasenfunktion (nachstehend als „Primärzustände" bezeichnet) ein.
Bestimmte dieser Verbindungen zeigen auch CNS-Aktivität und es wird daher angenommen, dass sie bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychose und Schizophrenie, neurodegenerativen Störungen, wie mit AIDS verbundene Demenz, senile Demenz des Alzheimer Typs, Alzheimer Krankheit, Down-Syndrom, Huntington Krankheit, Parkinson Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsive Störungen (z. B. Epilepsie), Entmarkungserkrankungen, wie Multiple Sklerose und amyotropisch-laterale Sklerose und andere neuropathologische Störungen, wie diabetische Neuropathie, mit AIDS verbundene Neuropathie, Chemotherapie-induzierte Neuropathie und Neuralgie, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, mit Stress verbundene somatische Störungen, Sudeck-Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, dysthemische Störungen, Essstörungen (wie Nahrungsaufnahmeerkrankung), Fibrose- und Collagenerkrankungen, wie Skleroderma und eosinophile Fascioliasis, Störungen des Blutflusses, die von Vasodilatation und vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud Krankheit, verursacht werden, und Schmerz oder Nozizeption, z. B. die einem der vorstehenden Zustände zugeschrieben wird oder damit verbunden ist, insbesondere der Übergang von Schmerz zu Migräne (nachstehend als „Sekundärzustände" bezeichnet) von besonderer Verwendung sind.
Von den Verbindungen der Formel (I) wird auch angenommen, dass sie als diagnostische Werkzeuge zum Beurteilen des Grads, mit welchem Neurokinin-3- und Neurokinin-2-rezeptoraktivität (normal, überaktiv oder unteraktiv) bei Symptomen eines Patienten impliziert ist, nützlich sind.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung oder ein Solvat oder ein Salz der Formel (I) bereitgestellt,
wobei R eine Ethylgruppe ist, R₁ H ist, R₃ eine Phenylgruppe ist, R₄ H ist, Ar eine Phenylgruppe ist und R₂ aus nachstehenden Substituenten ausgewählt ist:
Die Verbindungen der Formel (I) können mindestens ein asymmetrisches Zentrum, z. B. das in der Verbindung der Formel (I) mit einem Sternchen (*) markierte Kohlenstoffatom, aufweisen und können deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen. Die Erfindung erstreckt sich auf alle solche stereoisomeren Formen und Gemische davon, einschließlich Racemate. Insbesondere schließt die Erfindung Verbindungen ein, in welchen das mit einem Sternchen versehene Kohlenstoffatom in der Formel (I) die in der Formel (Ia) dargestellte Stereochemie aufweist:
wobei Ar, R, R₁, R₂, R₃ und R₄ wie vorstehend in Bezug auf Formel (I) definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder im Wesentlichen reiner Form vor. „Pharmazeutisch verträgliche Form" bedeutet u. a., dass ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad vorliegt, ausschließlich gewöhnliche pharmazeutische Zusatzstoffe wie Verdünnungsmittel und Träger und einschließlich keinem Material, von welchem angenommen wird, dass es bei gewöhnlichen Dosierungsgraden toxisch ist.
Eine im Wesentlichen reine Form enthält im Allgemeinen mindestens 50% (ausschließlich gewöhnliche pharmazeutische Zusatzstoffe), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder von deren Salz oder Solvat.
Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. Im Falle von Salzen oder Solvaten müssen die zusätzlichen ionischen und Lösungsmitteleinheiten ebenso nicht-toxisch sein.
Geeignete Salze sind pharmazeutisch verträgliche Salze.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen die Säureadditionssalze mit den herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, z. B. Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze, falls vorhanden, schließen Salze von Säureeinheiten der Verbindungen der Formel (I), z. B. Salze von Carboxygruppen oder phenolischen Hydroxygruppen ein.
Geeignete Salze von Säureeinheiten schließen Metallsalze, wie z. B. Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, z. B. diejenigen mit Niederalkylaminen, wie Triethylamin, Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis(2-hydroxyethyl)amin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, wie Bicylclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabiethylamin, N,N'-Bisdehydroabiethylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin, Chinin oder Chinolin, ein.
Geeignete Solvate sind pharmazeutisch verträgliche Solvate.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon, bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines aktiven Derivats davon,
wobei R'₁, R'₂ und R'₃ R₁, R₂ bzw. R₃ wie in Bezug auf Formel (I) definiert oder ein in R₁, R₂, bzw. R₃ umwandelbarer Rest ist; mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei R', R'₄ und Ar' R, R₄ und Ar wie in Bezug auf Formel (I) definiert oder ein Rest oder Atom, der/das in R, R₄ bzw. Ar umwandelbar ist, ist; um eine Verbindung der Formel (Ib) zu bilden
wobei Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ wie vorstehend definiert sind, und anschließend Durchführen eines oder mehrerer der nachstehenden optionalen Schritte:

(i) Umwandeln eines Restes aus Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ in Ar, R, R₁, R₂, R₃ beziehungsweise R₄, falls notwendig, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
(ii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
(iii) Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvates davon

Geeignete Reste, die in andere Reste überführt werden können, schließen geschützte Formen solcher Reste ein.
Geeigneterweise stellen Reste Ar', R', R'₁, R'₂, R'3 oder R'₄ jeweils Ar, R, R₁, R₂, R₃ bzw. R₄ oder eine geschützte Form davon dar.
Es wird bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (II) als aktives Derivat vorliegt.
Ein geeignetes aktives Derivat einer Verbindung der Formel (II) ist eine aktivierte Übergangsform der Verbindung der Formel (II) oder eines Derivats, wobei die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) durch eine andere Gruppe oder ein anderes Atom, z. B. durch ein Acylhalogenid, vorzugsweise ein -chlorid, oder ein Acylazid oder ein Carbonsäureanhydrid, ersetzt wurde.
Andere geeignete aktive Derivate schließen ein gemischtes Anhydrid, das zwischen der Carboxyleinheit der Verbindung der Formel (II) und einem Alkylchlorformiat gebildet wurde, einen aktivierten Ester, wie einen Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxyphtalimidester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester ein. In einer anderen Ausführungsform kann die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung eines Carbodiimids oder N,N'-Carbonyldiimidazols aktiviert werden.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) oder des aktiven Derivats davon und der Verbindung der Formel (III) wird unter geeigneten herkömmlichen Bedingungen für die bestimmten gewählten Verbindungen durchgeführt. Im Allgemeinen, wird, wenn die Verbindung der Formel (II) als aktives Derivat vorliegt, die Reaktion unter Verwendung desselben Lösungsmittels und denselben Bedingungen wie bei der Herstellung des wirksamen Derivats durchgeführt, wobei das aktive Derivat vorzugsweise in situ vor der Bildung der Verbindung der Formel (Ib) hergestellt und anschließend die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon und/oder ein Solvat davon hergestellt wird.
Zum Beispiel kann die Reaktion zwischen einem aktiven Derivat der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III)

(a) durch Herstellen eines Säurechlorids zuerst und dann Kuppeln des Chlorids mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 20°C) oder
(b) durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, vorzugsweise in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zum Maximieren der Ausbeute und Vermeiden von Racemisierungsprozessen (siehe Synthesis, 453, 1972) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF), z. B. einem Gemisch in einem Volumenverhältnis von 1 : 9 bis 7 : 3 (MeCN : THF) bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit für das erforderliche Produkt bereitstellt, wie einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 50°C, vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 25°C, z. B. bei 0°C

Eine bevorzugte Reaktion ist im nachstehend dargestellten Schema 1 aufgezeigt: Schema 1
wobei Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ wie vorstehend definiert sind.
Es ist klar, dass eine Verbindung der Formel (Ib) in eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch wechselseitige Umwandlung von geeigneten Substituenten umgewandelt werden kann. Folglich sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ib) nützliche Zwischenverbindungen bei der Bildung von anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Gesichtspunkt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon bereit, wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (Ib), wobei mindestens einer der Reste Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ oder R'₄ kein Rest Ar, R, R₁, R₂, R₃ bzw. R₄ sind, wodurch eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt wird, und anschließend, falls notwendig, das Durchführen von einem oder mehreren der folgenden optionalen Schritte umfasst:

(i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und
(ii) Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvats davon.

Geeigneterweise sind die Variablen Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ die Reste Ar, R, R₁, R₂, R₃ bzw. R₄ oder geschützte Formen davon.
Die vorstehend erwähnten Umwandlungen, Schutzgruppeneinführungen und Schutzgruppenabspaltungen werden unter Verwendung der geeigneten herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen durchgeführt und sind nachstehend weiter erörtert.
Eine Verbindung der Formel (II), wobei n eine ganze Zahl von 1 ist, wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (N),
wobei R'₁ und R'₃ wie vorstehend definiert ist und L₁ ein Halogenatom, wie ein Bromatom, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V) HNY'₁Y'₂ (V)wobei Y'₁ und Y'₂ jeweils Y₁ und Y₂ wie in Bezug auf die Formel (I) definiert oder geschützte Formen davon sind, hergestellt.
Geeigneterweise sind Y'₁ und Y'₂ Y₁ und Y₂.
Geeigneterweise wird die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) unter herkömmlichen Aminierungsbedingungen durchgeführt, wobei z. B., wenn L₁ ein Bromatom ist, die Umsetzung dann günstigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit für das erforderliche Produkt bereitstellt, gewöhnlich bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, wobei vorzugsweise die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin (TEA) durchgeführt wird.
Eine Verbindung der Formel (IV) wird durch geeignete Halogenierung einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt
wobei R'₁ und R'₃ wie vorstehend in Bezug auf Formel (II) definiert sind.
Geeignete Halogenierungsreagenzien sind herkömmliche Reagenzien in Abhängigkeit von der Natur des erforderlichen Halogenatoms, wobei z. B., wenn L₁ ein Bromatom ist, ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz N-Bromsuccinimid (NBS) ist.
Die Halogenierung der Verbindung der Formel (VI) wird unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt, indem z. B. die Bromierung durch Behandlung mit NBS in einem inerten Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit für das geforderte Produkt bereitstellt, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, wie bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 100°C, z. B. bei 80°C durchgeführt, wobei die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge an Benzoylperoxid durchgeführt wird.
Eine Verbindung der Formel (II), wobei R₂ -(CH₂)_2-9-NY₁Y₂ darstellt, wird günstigerweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
wobei R'₁ wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII) R₃'-CO-CH₂-(CH₂)p-NY₁Y₂ (VIII)wobei R'₃ wie in Bezug auf Formel (II) definiert, Y₁ und Y₂ wie in Bezug auf Formel (I) definiert und p eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 9 ist, hergestellt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) wird günstigerweise unter Verwendung von Pfitzinger-Reaktionsbedingungen (siehe z. B. J. Prakt. Chem., 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) und Chem. Rev. 35, 152 (1944)) z. B. in einem alkanolischen Lösungsmittel, wie Ethanol bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit für das geforderte Produkt bereitstellt, jedoch im Allgemeinen bei erhöhter Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (VIII) wird aus einer Verbindung der Formel (IX) R₃'-CO-CH₂-(CH₂)_p-OH (IX)wobei R'₃ wie in Bezug auf Formel (II) definiert und p wie in Bezug auf Formel (VIII) definiert ist, durch erst Halogenieren, vorzugsweise Bromieren oder Mesylieren zuerst der Verbindung der Formel (IX) und anschließend Umsetzen des so gebildeten Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukts mit einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (V), hergestellt.
Die Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) wird geeigneterweise unter Verwendung eines herkömmlichen Halogenierungsmittels durchgeführt. Die Mesylierung wird günstigerweise unter Verwendung von Mesylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylendichlorid bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, wie 0°C, vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen dem Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukt der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung der Formel (V) wird unter Bedingungen durchgeführt, die zu denjenigen analog sind, die für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (N) und (V) beschrieben wurden.
Eine Verbindung der Formel (IX) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X)
wobei p wie in Bezug auf Formel (VIII) definiert ist, mit einem Lithiumsalz der Formel (XI) R'₃Li (XI)wobei R'₃ wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (X) und (XI) kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit für das geforderte Produkt bereitstellt, gewöhnlich bei niedriger Temperatur wie im Bereich von –10 bis –30°C, z. B. bei –20°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren, oder Verfahren, die zu denjenigen, welche zur Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, analog sind, z. B. durch die in Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936, beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren, oder Verfahren, die zu denjenigen, welche zur Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, analog sind, z. B. durch die in Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsgbr.), Interscience, New York 1986 oder Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, New York 1992, beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß den Verfahren, die zur Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, z. B. durch diejenigen, die in J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955) offenbart sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß den Verfahren, die zur Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, z. B. durch diejenigen, die von Krow G. R. in Organic Reactions, Bd. 43, Seite 251, John Wiley & Sons Inc. 1994 ( für die Verbindung der Formel (X)) und in Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (Hrsgbr.), John Wiley & Sons Inc. 1994 (für die Verbindungen der Formel (XI)) offenbart sind, hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen – und das Verfahren der Erfindung kann Racemate sowie enantiomerisch reine Formen herstellen. Demzufolge wird ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (II) mit einem geeigneten enantiomerisch reinen primären Amin der Formel (IIIa) oder (IIIc) erhalten
wobei R', R'₄ und Ar' wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I'a) oder (I'c) zu erhalten
wobei Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ wie vorstehend definiert sind.
Verbindungen der Formel (I'a) oder (I'c) können anschließend zu Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ic) durch die vorstehend erwähnten Umwandlungsverfahren umgewandelt werden
wobei Ar, R, R₁, R₂, R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind.
Geeigneterweise stellt in den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formeln (Ia), (Ic), (I'a), (I'c), (III'a) und (III'c) R₄ ein Wasserstoffatom dar.
Ein Verfahren einer anderen Ausführungsform zur Abtrennung von optischen Isomeren, z. B. für diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei welchen R₄ kein Wasserstoffatom ist, ist, herkömmliche fraktionelle Abtrennungsverfahren, insbesondere fraktionelle Kristallisationsverfahren zu verwenden. Folglich wird ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch fraktionelle Kristallisation eines diastereomeren Salzes erhalten, das durch die Umsetzung einer racämischen Verbindung der Formel (I) mit einer optisch aktiven starken Säure als Auftrennmittel, wie Camphosulfonsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol, oder in einem ketonischen Lösungsmittel wie Aceton gebildet wurde. Das Salzbildungsverfahren sollte bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise bei 50°C durchgeführt werden.
In dem Fall, in welchem andere basische Funktionalitäten, wie ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin im Molekül vorliegen, wird ein breiter Bereich an optisch aktiven Säuren als Auftrennmitteln, einschließlich Weinsäure, O,O'-Di-p-toluoylweinsäure und Mandelsäure, verfügbar.
Eine geeignete Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) beinhaltet das Umwandeln eines Rests R₂ in einen anderen Rest R₂ z. B. durch:

(i) Umwandeln eines Ketals in ein Keton durch eine schwache Säurehydrolyse unter Verwendung z. B. von verdünnter Salzsäure,
(ii) Reduzieren eines Ketons zu einer Hydroxylgruppe durch Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels,
(iii) Umwandeln einer Carboxylestergruppe in eine Carboxylgruppe unter Verwendung von basischer Hydrolyse und/oder
(iv) Reduzieren einer Carboxylmethylestergruppe zu einer Hydroxymethylgruppe durch Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels.

Wie vorstehend angegeben kann, wo nötig, die Umwandlung eines beliebigen Rests Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ in Ar, R, R₁, R₂, R₃ oder R₄, die wie vorstehend dargelegt gewöhnlich geschützte Formen von Ar, R, R₁, R₂, R₃ oder R₄ sind, unter Verwendung von geeigneten herkömmlichen Bedingungen, wie dem geeigneten Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, durchgeführt werden.
Es ist klar, dass in einer beliebigen der vorstehend erwähnten Umsetzungen in jede beliebige reaktive Gruppe im Substratmolekül Schutzgruppen gemäß herkömmlichen chemischen Praktiken, z. B. wie von Greene, T. W. und Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Ausgabe) oder von Kocienski, P. J. Protecting Groups, George Thieme Verlag, New York, 1994, beschrieben, eingebracht oder abgespalten werden können.
Geeignete Schutzgruppen in jeder beliebigen der vorstehend erwähnten Reaktionen sind diejenigen, die herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden. Folglich schließen geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen z. B. Benzyl- oder Trialkylsilylgruppen ein.
Die Verfahren zur Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen sind diejenigen herkömmlichen Verfahren, welche für das zu schützende Molekül geeignet sind. Folglich kann z. B. eine Benzyloxygruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung mit einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid hergestellt, und die Benzylgruppe günstigerweise anschließend unter Verwendung von katalytischer Hydrierung oder eines schwachen Etherspaltungsreagenzes, wie Trimethylsilyliodid oder Bortribromid, entfernt werden.
Wie vorstehend angegeben, weisen die Verbindungen der Formel (I) nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf.
Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Behandlung oder Prophylaxe der Primär- und Sekundärzustände bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Primär- und Sekundärzustände bereit.
Wie vorstehend erwähnt schließen die Primärzustände Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Hyperaktivität der Atemwege, Husten, entzündliche Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis-Syndrom, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz, neurogene Entzündung oder peripherale Neuropathie, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, ophthalmische Erkrankungen, wie Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dgl., kutane Erkrankungen, Hauterkrankungen und Juckreiz, wie kutane Quaddeln und Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzemische Dermatitis, schädliche Immunreaktionen, wie Abstoßung transplantierten Gewebes und Störungen, die mit Immunerhöhung oder -suppression verbunden sind, wie Systhemerythemathosis, gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie Störungen, die mit neuronaler Steuerung der inneren Organe verbunden sind, wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Harninkontinenz, Nierenstörungen und Erkrankungen der Blasenfunktion ein.
Wie vorstehend erwähnt schließen die Sekundärzustände Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychose und Schizophrenie, neurodegenerative Störungen, wie mit AIDS verbundene Demenz, senile Demenz des Alzheimer Typs, Alzheimer Krankheit, Down-Syndrom, Huntington Krankheit, Parkinson Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsive Störungen (z. B. Epilepsie), Entmarkungserkrankungen, wie Multiple Sklerose und amyotropisch-laterale Sklerose, und andere neuropathologische Störungen, wie diabetische Neuropathie, mit AIDS verbundene Neuropathie, Chemotherapie-induzierte Neuropathie und Neuralgie, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, mit Stress verbundene somatische Störungen, Sudeck-Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, dysthemische Störungen, Essstörungen (wie Nahrungsaufnahmeerkrankung), Fibrose- und Collagenerkrankungen, wie Skleroderma und eosinophile Fascioliasis, Störungen des Blutflusses, die von Vasodilatation und vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud Krankheit, verursacht werden, und Schmerz oder Nozizeption, z. B. die einem der vorstehenden Zustände zugeschrieben wird oder damit verbunden ist, insbesondere der Übergang von Schmerz zu Migräne ein.
Ein solches Medikament und eine Zusammensetzung dieser Erfindung können durch Mischen einer Verbindung der Erfindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoff, Sprengmittel, Geschmacksstoff, Farbmittel, Gleitmittel oder Konservierungsmittel in herkömmlicher Weise enthalten sind.
Diese herkömmlichen Exzipienten können z. B. wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen von bekannten Mitteln zur Behandlung der Zustände eingesetzt werden.
Vorzugsweise liegt ein Arzneimittel der Erfindung in einer Dosierungseinheitsform und in einer Form, die für die Verwendung im medizinischen oder veterinärmedizinischen Bereich angepasst ist, vor. Zum Beispiel können solche Präparate in einer Packungsform vorliegen, welchen geschriebene oder gedruckte Anweisungen zum Gebrauch als ein Mittel bei der Behandlung der Zustände beigelegt sind.
Der geeignete Dosierungsbereich für die Verbindungen der Erfindung hängt von der einzusetzenden Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er hängt u. a. auch von dem Verhältnis von Wirkung zu Absorbierbarkeit und der/dem Verabreichungsfrequenz und -weg ab.
Die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung kann zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert werden und liegt vorzugsweise in einer Dosierungseinheitsform oder in einer Form, die von einem menschlichen Patienten sich selbst in einer Einzeldosierung verabreicht werden kann, vor. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen, intravenösen oder intramuskulären Verabreichung geeignet. Die Präparate können so aufgebaut sein, dass eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs bereitgestellt wird.
Die Zusammensetzungen können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Säckchen, Fläschchen, Pulvern, Granulat, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder Flüssigpräparaten, z. B. Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositorien vorliegen.
Die Zusammensetzungen, z. B. diejenigen die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Füllmittel, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Tablettiergleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Sprengmittel, z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose oder pharmazeutisch verträgliche Härter wie Natriumlaurylsulfat enthalten.
Feste Zusammensetzungen können durch herkömmliche Misch-, Füll-, Tablettierverfahren oder dgl. erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in denjenigen Zusammensetzungen, welche große Mengen Füllmittel verwenden, zu verteilen. Liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vor, kann jeder beliebige Träger verwendet werden, der zum Formulieren von festen Arzneimitteln geeignet ist, wobei Beispiele Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kalk sind. Tabletten können gemäß den in der gewöhnlichen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer Nahrungsmittelkapsel, z. B. aus Gelatine, enthaltend die Verbindung, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Exzipienten vorliegen.
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten können z. B. in Form von Emulsionen, Sirupen, oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Solche Flüssigzusammensetzungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte essbare Fette, Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitmonooleat oder Akaziengummi, wässrige oder nicht-wässrige Träger, die essbare Öle, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl einschließen, ölige Ester, z. B. Ester von Glycerin oder Propylenglycol, oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder gewöhnliche Kochsalzlösung, Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthalten.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. Gemäß dem pharmazeutischen Routineverfahren können die Zusammensetzungen z. B. zur rektalen Verabreichung als Suppositorium formuliert werden. Sie können auch zur Darreichung in injizierbarer Form in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Flüssigkeitsgemisch formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe zum Isotonisch-machen der Lösung mit dem Blut, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Solche Formen werden in einer Dosierungseinheitsform, wie Ampullen oder Einweginjektionsvorrichtungen oder in Multidosisformen, wie einer Flasche, aus welcher die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder einer/m festen Form oder Konzentrat, die/das zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, dargereicht.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch Inhalation über die nasalen oder oralen Weg verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann mit einer Sprayformulierung, umfassend eine Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Träger, gegebenenfalls suspendiert z. B. in einem Kohlenwasserstofftreibgas, durchgeführt werden.
Bevorzugte Sprayformulierungen umfassen feinstzerkleinerte Verbindungsteilchen in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel, Lösungsmittel oder Dispersionsmittel zum Verhindern der Abscheidung von suspendierten Teilchen. Vorzugsweise beträgt die Teilchengröße der Verbindung 2 bis 10 Mikron.
Eine weitere Art der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung umfasst die transdermale Abgabe unter Verwendung einer Hautpflasterformulierung. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine Verbindung der Erfindung, die in einem Haftkleber dispergiert ist, der an der Haut haftet, wodurch es der Verbindung möglich wird, von dem Haftkleber zur Abgabe an den Patienten durch die Haut zu diffundieren. Für eine konstante Geschwindigkeit an perkutaner Absorption können auf dem Fachgebiet bekannte Haftkleber wie natürlicher Kautschuk oder Silicon verwendet werden.
Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der jeweilig eingesetzten Verbindung, dem Zustand des Patienten und von der/dem Verabreichungsfrequenz und -weg ab. Eine Dosiseinheit enthält im Allgemeinen 20 bis 1000 mg und vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals täglich, z. B. 2, 3 oder 4 mal täglich verabreicht werden, und die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen mit 70 kg liegt gewöhnlich im Bereich von 100 bis 3000 mg. In einer anderen Ausführungsform enthält die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffs und kann, falls gewünscht, mehrmals verabreicht werden, um die vorgeschriebene tägliche Dosis zu erhalten.
Es sind keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen mit den Verbindungen der Erfindung bei erfindungsgemäßer Verabreichung zu erwarten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Primär- und Sekundärzustände bei Säugern, insbesondere bei Menschen bereit, das das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an den solch eine Behandlung und/oder Prophylaxe benötigenden Säuger bereit.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als NK₃-Liganden wird durch deren Hemmfähigkeit für die Bindung der radiomarkierten NK₃-Liganden, [¹²⁵I]-[MePhe⁷]-NKB oder [³H]-Senktid, an NK₃-Rezeptoren von Meerschweinchen und Menschen bestimmt (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104–114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90–95; Chung et al. 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967–972).
Die verwendeten Bindungsversuche erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, die spezifische [¹²⁵I]-[MePhe⁷]-NKB- oder [³H]-Senktid-Bindung an den NK₃-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu reduzieren (IC₅₀).
Die Bindungsversuche stellen für jede getestete Verbindung einen mittleren IC₅₀-Wert aus 2–5 getrennten, doppelt oder dreifach durchgeführten Experimenten bereit. Die wirksamsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC₅₀-Werte im Bereich von 0,1–1000 nM. Die NK₃-Antagonistaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch deren Hemmfähigkeit für Senktid-induzierte Kontraktion des Ileums von Meerschweinchen (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996–1000) und des von Kaninchen isolierten Irisschließmuskels (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol, 199, 9–14) und der von menschlichen NK₃-Rezeptoren vermittelten Ca⁺⁺-Mobilisierung (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658), bestimmt. Funktionsversuche bei Meerschweinchen und Kaninchen in vitro stellen für jede getestete Verbindung einen mittleren K_B-Wert aus 3–8 getrennten Experimenten bereit, wobei K_B die Konzentration der einzelnen Verbindung ist, die zur Herstellung einer 2-fachen Verschiebung nach rechts in der Konzentration-Antwort-Kurve von Senktid erforderlich ist. Ein Rezeptorfunktionsversuch beim Menschen erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten NKB induzierte Ca⁺⁺-Mobilisierung um 50% zu reduzieren (IC₅₀-Werte). In diesem Versuch verhalten sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antagonisten.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als NK-2-Liganden wird durch deren Hemmfähigkeit für die Bindung der radiomarkierten NK-2-Liganden [¹²⁵I]-NKA oder [³H]-NKA an menschliche NK-2-Rezeptoren bestimmt (Ahorney et al., 1992, Neuropeptide, 23 121–130).
Die verwendeten Bindungsversuche erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, die spezifische [¹²⁵I]-NKA- oder [³H]-NKA-Bindung an NK2-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu reduzieren (IC₅₀-Werte).
Die Bindungsversuche stellen für jede getestete Verbindung einen mittleren IC₅₀-Wert aus 2–5 getrennten, doppelt oder dreifach durchgeführten Experimenten bereit. Die wirksamsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC₅₀-Werte im Bereich von 0,5–1000 nM, wie 1–1000 nM. Die NK2-Antagonistaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch deren Hemmfähigkeit für die von menschlichen NK₂-Rezeptoren vermittelte Ca⁺⁺-Mobilisierung (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658), bestimmt. Ein Rezeptorfunktionsversuch beim Menschen erlaubt die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten NKA induzierte Ca⁺⁺-Mobilisierung um 50% zu reduzieren (IC₅₀-Werte). In diesem Versuch verhalten sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antagonisten.
Das therapeutische Potential der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung der Zustände kann unter Verwendung von Krankheitsmodellen bei Nagern geprüft werden.
Wie vorstehend dargelegt, wird von den Verbindungen der Formel (I) auch angenommen, dass sie als diagnostische Werkzeuge nützlich sind. Demzufolge schließt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als diagnostische Werkzeuge zur Prüfung des Grads bereit, mit welchem Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, überaktiv oder unteraktiv) bei Symptomen eines Patienten impliziert ist. Eine solche Verwendung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Antagonist für diese Aktivität, einschließlich z. B., jedoch nicht darauf beschränkt, bei durch Tachykininagonist induzierter Inositol-Phosphat-Umsetzung oder elektrophysiologischer Aktivierung einer von einem Patienten erhaltenen Zellprobe. Ein Vergleich einer solchen Aktivität in Gegenwart oder Abwesenheit einer Verbindung der Formel (I) offenbart den Grad an NK3- und NK2-Rezeptorbeteiligung bei der Vermittlung von Agonistwirkungen in diesem Gewebe.
Die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenverbindungen, wohingegen die folgenden Referenzbeispiele die Herstellung der Verbindungen der Erfindung veranschaulichen.
Beschreibungen und Beispiele
BESCHREIBUNG 1: 3-[(S)-2-(Methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure-Hydrochlorid
10 g (37,98 mmol) 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (CAS [43071-45-0]) wurden in 1000 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert; 13,67 g (76,80 mmol) N-Bromsuccinimid und 1,0 g (4,13 mmol) Dibenzoylperoxid wurden zugesetzt, und die Suspension wurde 24 Std. unter Rückfluss gekocht.
Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und in 150 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann wurden 19,63 g (193,99 mmol) TEA und 19,68 g (118,89 mmol) L-Prolinmethylester-Hydrochlorid zugesetzt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe Öl wurde in einer gesättigten K₂CO₃-Lösung gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der feste Gemischrückstand wurde mit Et₂O gewaschen, mit 6 N HCl angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe Feststoff wurde mit MeOH verrieben, die Lösung abfiltriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl durch Gradient-Säulenchromatografie über Silicagel mit 70–230 mesh unter Verwendung eines Gemischs aus CH₂Cl₂/MeOH 90 : 10, enthaltend 1% NH₄OH (28%ig), als Ausgangseluent und eines Gemischs aus CH₂Cl₂/MeOH 70 : 30, enthaltend 1% NH₄OH (28%ig), als Endeluent gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Et₂O gelöst und mit HCl/Et₂O angesäuert und der so gebildete Niederschlag durch Absaugen wiedergewonnen, wodurch 0,56 g der Titelverbindung als bräunlicher Feststoff erhalten wurden.
C₂₃H₂₂N₂O₄·HCl
MG 426,90
Schmp. > 90°C (Zers.)
IR (rein) 3424, 2968, 1712, 1632 cm^–1.
BEZUGSBEISPIEL 1 : (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(S)-2-(methoxycarbonyL)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid-Hydrochlorid
1,0 g (2,56 mmol) 3-[(S)-2-(Methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylchinolin-4carbonsäure wurde unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml eines 80 : 20-Gemischs aus THF/CH₃CN gelöst. Die Lösung wurde bei 0°C gekühlt, und es wurden 0,38 g (2,81 mmol) HOBT, 0,36 g (3,58 mmol) TEA und 0,42 g (3,06 mmol) (S)-α-Ethylbenzylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Min. gerührt, und es wurden 0,58 g (2,81 mmol) DCC, gelöst in 18 ml CH₂Cl₂, zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Std. bei 0°C gerührt, die Temperatur dann auf Raumtemperatur erhöht und das Reaktionsgemisch 3 Std. gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Gradient-Säulenchromatografie über Silicagel mit 70–230 mesh unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan/EtOAc 90 : 10 als Ausgangseluent und eines Gemischs aus Hexan/EtOAc 70/30, enthaltend 1% NH₄OH (28%ig) als Endeluent gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Et₂O gelöst und mit HCl/Et₂O angesäuert; der so gebildete Niederschlag wurde durch Saugfiltration wiedergewonnen, wodurch 0,29 g der Titelverbindung erhalten wurden.
C₃₂H₃₃N₃O₃·HCl
MG = 544,10
Schmp. > 127°C (Zers.)
[α]_D ²⁰ = –38.6 (c = 0,06; MeOH)
IR (KBr) 3434, 2932, 1746, 1664, 1552, 764, 704 cm^–1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray 4,5 kV/Skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; B) ESI DAU + 508 (Kollisionsgas: Argon). m/z: A) 508 (MH+); B) 508; 373; 261; 244; 220; 119.
300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆) (353 K): δ 8,75 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,74 (m, 2H); 7,58– 7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,99 (dd, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,04–1,80 (m, 2H); 1,78–1,40 (m, 4H); 0,97 (t, 3H).
BEZUGSBEISPIEL 2: (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
1,6 g (3,2 mmol) (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(S)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Beispiel 1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 40 ml t-BuOH gelöst, 0,6 g (15,86 mmol) NaBH₄ zugesetzt, und die Lösung wurde auf 80°C erwärmt. Dann wurden 5 ml MeOH zugesetzt, und die Lösung wurde 6 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml 6 N NaOH abgeschreckt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in EtOAc gelöst. 1,5 g Silicagel wurden zugesetzt, und die Suspension wurde 1 Std. gerührt, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um 0,4 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₃₁H₃₃N₃O₂
MG = 479,63
Schmp. 85–89°C
[α]_D ²⁰ = –83,5 (c = 0,12; MeOH)
IR: (KBr) 3420, 3251, 1638 cm^–1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray 4,5 kV/Skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; B) ESI DAU + 480 (Kollisionsgas: Argon). m/z: A) 480 (MH+); B) 480; 345; 273; 261; 218; 119.
300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆) (353 K): δ 8,89 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,72 (ddd, 1H); 7.66 (d, 1H); 7,55–7,42 (m, 8H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,38 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,00–1,81 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45–1,30 (m, 3H); 1,00 (t, 3H).
BEZUGSBEISPIEL 3: (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(S)-2-carboxypyrrolidin-1-yl]-2phenylchinolin-4-carboxamid
Das in dem letzten Schritt von Beispiel 2 abfiltrierte Silicagel wurde in MeOH suspendiert und 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um 0,24 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₃₁H₃₁N₃O₃
MG = 493,61
Schmp. 188–192°C
[α]_D ²⁰ = –29,7 (c = 0,5; MeOH)
IR: (mull-Öl) 3600–3200, 1640, 1600–1500, 764, 702 cm^–1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray 4,5 kV/Skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; B) ESI DAU + 494, 308 (Kollisionsgas: Argon); C) ESI NEG; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray –4,5 kV/skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; D) ESI DAU492, 308 (Kollisionsgas: Argon). m/z: A) 494 (MH+); 516 (MNa+); B) 516; 470; 444, 403; 353; C) 492 (M-H-); D) 492; 448; 287; 218; 204.
300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆) (333 K): δ 11,85 (s br, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,75–7,51 (m, 6H); 7,42–7,35 (m, 7H); 5,10 (dt, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 2,80 (dd, 1H); 2,41 (ddd, 1H); 2,09–1,96 (m, 2H); 1,90–1,80 (m, 1H); 1,70–1,60 (m, 2H); 1,45–1,32 (m, 1H); 0,95 (t, 3H).
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben und unter Ausgang von den entsprechenden Aminosäuren der Formel (II) (hergestellt wie in Beschreibung 1 beschrieben) und sekundären Aminen der Formel PhCH(NH₂)R wurden die Verbindungen der Beispiele 4, 6–11, 15, 16, 19, 20, 26, 31–33, 36–38, 41 und 43 hergestellt.
Die Verbindung von Beispiel 5 wurde wie in dem Verfahren von Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
BESCHREIBUNG 2: 4-Phenyl-4-oxobutanol
11,2 g (130,01 mmol) γ-Butyrolacton wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml trockenem THF gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, und es wurden 21,7 ml (43,4 mmol) 2 M Phenyllithium in Diethylether zugetropft, indem die Temperatur zwischen –60 und –70°C gehalten wurde. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Lösung wurde 1 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml 10%igem NH₄Cl abgeschreckt, mit Wasser verdünnt, mit Et₂O extrahiert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 100 ml EtOH gelöst, 10 g KOH-Pellets wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockene abgedampft und der in Wasser gelöste Rückstand mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und durch Flashchromatographie über Silicagel mit 230–400 mesh unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan/EtOAc 7 : 3 als Eluent gereinigt, um 8 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₁₀H₁₂O₂
MW = 164,20
IR: (rein) 3375, 3060, 2952, 1674, 1598 cm^–1.
BESCHREIBUNG 3: 4-(4-Phenyl-4-oxo)butyl-1-phenylpiperazin
5 g (30,40 mmol) 4-Phenyl-4-oxobutanol und 4 g (39,51 mmol) TEA wurden unter Stickstoffatmosphäre in 80 ml trockenem CH₂Cl₂ verdünnt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 4,12 g (35,93 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zugetropft, indem die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 1 Std. rühren. Die Lösung wurde dann mit 40 ml kaltem Wasser gewaschen und die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet. Das rohe Öl wurde in 25 ml DMF gelöst, 9,82 g (60,80 mmol) Phenylpiperazin wurden zugesetzt, und es wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit EtOAc behandelt und abfiltriert. Die organische Phase wurde mit H₂O gewaschen, im Vakuum zur Trockene eingedampft und durch Flashchromatografie über Silicagel mit 230–400 mesh, unter Elution mit (i-Pr)₂O/Et₂O 1 : 1, gereinigt, um 2,1 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₂₀H₂₄N₂O
MG = 308,43
IR: (KBr) 3456, 3062, 3020, 2880, 1684, 1600, 1502, 754, 736, 688 cm^–1.
BESCHREIBUNG 4: 2-Phenyl-3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-chinolincarbonsäure
1,15 g (7,80 mmol) Isatin wurden in 20 ml absolutem EtOH suspendiert und 1,4 g (21,45 mmol) 85%ige KOH-Lösung zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 2 g (6,50 mmol) 4-(4-Phenyl-4-oxo)butyl-1-phenylpiperazin zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 6 N HCl auf einen pH-Wert von 7 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel mit 230–400 mesh unter Elution mit AcOEt/MeOH 80 : 20, enthaltend 2% NH₄OH (28%ig) gereinigt. Der gelbe rohe Feststoff wurde mit warmem EtOAc verrieben, um 1,24 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
C₂₈H₂₇N₃O₂
MG = 437,55
IR: (KBr) 3432, 3060, 2600–2200, 1736, 1604, 1498, 760, 700 cm^–1.
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben und ausgehend von den entsprechenden in Beschreibung 4 beschriebenen Aminosäuren der Formel (II) wurden die Verbindungen der Beispiele 12–14, 21–25, 27, 29, 30, 35, 39, 40 und 42 hergestellt.
BEZUGSBEISPIEL 17: (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-oxopiperidin-1-yl)methyl]-2phenylchinolin-4-carboxamid
0,1 g (0,192 mmol) (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8yl)methyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Beispiel 9) wurden in 20 ml 6 N HCl gelöst und bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt. Die Lösung wurde mit 6 N NaOH basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um 0,040 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₃₁H₃₁N₃O₂
MG = 477,61
Schmp. > 95°C
[α]_D ²⁰ = –44,0 (c = 0,36; MeOH)
IR: (KBr) 3299, 3059, 2964, 2933, 1714, 1634, 1533, 1492, 763, 701 cm^–1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray 4,5 kV/Skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; B) ESI DAU + 478 (Kollisionsgas: Argon); m/z: A) 478 (MH+); 510 (MNa+); B) 343; 314; 273; 261; 244; 220.
300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 8,87 (d br, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,79–7,72 (m, 2H); 7,59 (dd, 2H); 7,52–7,42 (m, 5H); 7,36 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 3,65 (s, 2H); 2,39–2,22 (m, 4H); 1,99–1,92 (m, 4H); 1,89 (dq, 2H); 0,98 (t, 3H).
BEZUGSBEISPIEL 18: (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
0,38 g (0,79 mmol) (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-oxopiperidin-1-yl)methyl]-2phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Beispiel 17) wurden in 15 ml MeOH gelöst. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 0,095 g NaBH₄ (2,5 mmol) portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. bei 5°C gerührt und mit 6 N HCl abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und das rohe Öl in 6 N NaOH suspendiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie über Silicagel mit 70–230 mesh unter Elution mit einem Gemisch aus EtOAc/Hexan 60 : 40, enthaltend 1% NH₄OH (28%ig) gereinigt, um 0,32 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₃₁H₃₃N₃O₂
MG = 479,63
Schmp. = 203–207°C
[α]_D ²⁰ = –48,7 (c = 0,4; MeOH)
IR: (KBr) 3400, 3294, 1640, 1536, 1492, 1132, 1062, 764, 700 cm^–1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray 4,5 kV/Skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; B) CID OFFset = –49 V; m/z: A) 480 (MH+); B) 480; 345; 261; 244; 216. 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): (373 K): 8,69 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,58–7,27 (m, 11H); 5,11 (dq, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,50 (s, 2H); 3,32–3,22 (m, 1H); 2,47 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,01–1,82 (m, 2H); 1,80–1,70 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
BEZUGSBEISPIEL 28: (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(piperazin-1-yl)methyl]-2phenylchinolin-4-carboxamid
1,75 g (3,2 mmol) (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-2phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Beispiel 26) wurden in 50 ml EtOH gelöst. Dann wurden 0,5 g Pd(OH)₂ und 0,8 g (12,6 mmol) Ammoniumformiat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 80°C erwärmt, und 0,12 ml (3,2 mmol) Ameisensäure wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, in H₂O gelöst und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie über Silicagel mit 230–400 mesh unter Verwendung eines Gemischs aus EtOAc/MeOH 90 : 10, enthaltend 1% NH₄OH (28%ig), als Ausgangseluent und eines Gemischs aus EtOAc/MeOH 80 : 20, enthaltend 1% NH₄OH (28%ig), als Endeluent gereinigt. Das erhaltene Öl wurde mit EtOAc verrieben, um 1,1 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₃₀H₃₂N₄₀O
MG = 464,62
Schmp. = 94–98°C
[α]_D ²⁰ = –43,7 (c = 1; MeOH)
IR: (KBr) 3400–2700, 3285, 1636, 1535, 1490, 1350, 1292, 1028, 763, 701 cm^–1.
MS : A) ESI POS; TSQ 700; Lösungsmittel: Methanol/Spray 4.5 kV/Skimmer: 60 V/Kapillare 220 C; B) ESI DAU + 465 (Kollisionsgas: Argon); m/z: A) 465 (MH+); B) 330; 287; 261; 246; 216.
300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): (353 K): 8,81 (d br, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,78–7,69 (m, 2H); 7,59–7,41 (m, 8H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,00–1,80 (m, 6H); 0,98 (t, 3H).
BEZUGSBEISPIEL 34: (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(3-oxo)pyrrolidin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
0,075 ml (0,86 mmol) Oxalylchlorid wurden unter Stickstoff in 2 ml trockenem CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wurde auf –55°C abgekühlt, und 0,135 ml (1,9 mmol) DMSO, gelöst in 1 ml trockenem CH₂Cl₂, wurden zugetropft, während die Temperatur bei –55°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 2 Min. gerührt, dann wurden 0,4 g (0,86 mmol) (S)N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(3-(S)-hydroxy)pyrrolidin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Beispiel 32), gelöst in 2 ml trockenem CH₂Cl₂, zugetropft, indem die Temperatur zwischen –55 und –50°C gehalten wurde. Nach 15 Min. wurden 0,56 ml (4,0 mmol) TEA zugetropft, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. 5 ml H₂O wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Gradient-Flashchromatographie über Silicagel mit 230–400 mesh unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan/EtOAc 70 : 30 als Ausgangseluent und Hexan/EtOAc 50 : 50 als Endeluent gereinigt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan/i-Pr₂O verrieben, um 0,25 g der Titelverbindung zu erhalten.
C₃₀H₂₉N₃O₂
Schmp. = 142–145°C
MG = 463,58
[α]_D ²⁰ = –50,4 (c = 0,5, MeOH) Die Verbindungen der Beispiele sind in den Tabellen 1 und 1A zusammengefasst, während in Tabelle 2 die spektroskopischen Daten der Beispiele 4–16, 19–27, 29–43 angegeben sind.
Tabelle III (Pharmakologische Daten)

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon,
wobei R eine Ethylgruppe ist, R₁ H ist, R₃ eine Phenylgruppe ist, R₄ H ist, Ar eine Phenylgruppe ist und R₂ aus nachstehenden Substituenten ausgewählt ist:
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R eine Ethylgruppe ist, R₁ H ist, R₃ eine Phenylgruppe ist, R₄ H ist, Ar eine Phenylgruppe ist und R₂
ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes und/oder eines Solvates davon, wobei das Verfahren umfasst Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines wirksamen Derivats davon:
wobei R'₁, R'₂ und R'₃ R₁, R₂ beziehungsweise R₃ ist, wie in bezug auf Formel (I) definiert oder ein in R₁, R₂, beziehungsweise R₃ umwandelbarer Rest; mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei R', R₄' und Ar' R, R₄ und Ar ist, wie in bezug auf Formel (I) definiert oder ein Rest oder Atom, das in R, R₄ beziehungsweise Ar umwandelbar ist; um eine Verbindung der Formel (Ib) zu bilden:
wobei Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ wie vorstehend definiert sind, und nachfolgend Durchführen eines oder mehrerer der nachstehenden optionalen Schritte: (i) Umwandeln eines Restes aus Ar', R', R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ in Ar, R, R₁, R₂, R₃ beziehungsweise R₄, falls notwendig, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten; (ii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und (iii) Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvates davon.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Behandlung oder Prophylaxe von primären und sekundären Zuständen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von primären und sekundären Zuständen.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung als diagnostisches Hilfsmittel zur Bestimmung inwieweit Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, überaktiv, unteraktiv) mit den Symptomen eines Patienten in Zusammenhang steht.