DE69813083T2

DE69813083T2 - Kombination in feste Dosiermenge von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern mit Calcium-Kanal Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen

Info

Publication number: DE69813083T2
Application number: DE69813083T
Authority: DE
Inventors: Luis Manuel 08980 Sant Feliu de Llobregat Micheto Escude; Joaquin Antonio 08301 Mataro Delgadillo Duarte; Pedro Canovas
Original assignee: Laboratorios Vita SA
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals SARL
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-12
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2018-05-13
Also published as: IL124253A; CN1212869A; PL326246A1; SK61698A3; ZA983806B; HUP9801075A3; PT884054E; DE69813083D1; ATE236653T1; NZ330447A; CN1146418C; NO982112L; TW562679B; AU735404B2; HU9801075D0; HUP9801075A2; ES2125198A1; EP0884054B9; CZ292616B6; TR199800847A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Festdosis-Assoziation aus einem Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (angiotensin-converting enzyme inhibitor = ACE-Hemmer), nämlich Enalapril, und einem Calciumkanal-Inhibitor (calcium channel inhibitor = CCI), nämlich Nitrendipin, betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die diese Festdosis-Assoziation einschließt, und betrifft die Verwendung hiervon in der Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, insbesondere der arteriellen Hypertonie.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen in Form von festen Einfachdosen mit fixierten Mengen Enalapril und Nitrendipin vor, so dass eine einzige Verabreichung einmal am Tag die Wirkung für 24 Stunden im Anschluss an diese Dosis erreicht. Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung weisen eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Hypertonie und anderer Erkrankungen des kardiovaskulären bzw. Herz-Kreislauf-Systems auf, wenn die Mengen der aktiven Inhaltsstoffe, nämlich Enalapril und Nitrendipin, kleiner als die üblichen therapeutischen Dosen jedes Medikamentes sind, das alleine verabreicht wurde. Die Zubereitungen der Erfindung weisen geringere dosisbezogene, unerwartete, schädigende Nebenwirkungen auf als solche, die bei der Verabreichung größerer Dosen jedes einzelnen der aktiven Inhaltsstoffe getrennt entstehen und erreichen dieselbe therapeutische Wirkung. Die therapeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung vereinfachen das Verabreichungssystem und sind für den Patienten verträglicher.
Hintergrund der Erfindung
Es existiert eine internationale Übereinstimmung bezüglich der anfänglichen Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie (AHT). Gesundheitsrelevante Ernährungsvorschriften sind ein unausweichlicher erster Schritt bei der Behandlung des hypertensiven Patienten. Wenn geeignete Kennzahlen der Kontrolle des Blutdruckes mit diesen Maßnahmen nicht erreicht werden, muss eine pharmakologische Behandlung begonnen werden.
Die pharmakologischen Behandlungen, die als erste Wahl empfohlen werden, wurden über den Verlauf der letzten Jahre hin verändert. Anfänglich wurden die Thiazid-Diuretika verwendet, denen anschließend die β-Blocker hinzugefügt wurden, und diese Situation wurde nunmehr um andere pharmakologische Gruppen, wie beispielsweise die ACE-Hemmer, die CCAs (Calciumkanal-Antagonisten) und die α₁-Blocker erweitert. Alle vorher erwähnten pharmakologischen Gruppen weisen bezüglich der Steuerung der Blutdruck-Kennzahlen eine ähnliche Wirksamkeit auf und sind als Alternativen der ersten Wahl anerkannt.
Die Einzel-Arzneistoff-Therapie verbleibt gegenwärtig die obligatorische Praxis als erster Schritt in der pharmakologischen Behandlung der AHT. Wenn die initiale Therapie versagt, erwägen die verschiedenen Expertenkomitees mehrere Möglichkeiten. Eine zufriedenstellende Reaktion wird im allgemeinen als eine solche bezeichnet, die die Kennzahlen des arteriellen Blutdrucks unter 140/90 mmHg hält. Wenn dieses Ziel nach einer Zeitspanne im Bereich von 1 bis 3 Monaten nicht erreicht wurde, werden verschiedene Möglichkeiten in Erwägung gezogen, die, obwohl grundsätzlich ähnlich, einige Unterschiede bezüglich des Körpers präsentieren, der diese aufnimmt.
Wenn die initiale Therapie versagt, empfiehlt die WHO, dass der initiale Arzneistoff durch einen anderen ersetzt wird, der zu einer anderen Gruppe gehört. Wenn eine Teilreaktion vorliegt, wird bevorzugt, einen zweiten Arzneistoff einer anderen Gruppe in niedrigeren Dosierungen zuzusetzen, anstelle der Erhöhung der Dosis des ersten Arzneistoffes.
Trotz der unzweifelhaften Vorteile bezüglich der Morbimortalität, die eine Behandlung der AHT entstehen lässt, sind die Ergebnisse nicht immer so ermutigend, wie dies erwartet werden könnte und der Patient bleibt gegenüber einem größeren Risiko ausgesetzt, kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden, als dies bei Patienten mit einem normalen arteriellen Blutdruck der Fall ist. Einer der Faktoren, der zu diesem relativen Versagen einer anti-hypertensiven Therapie beiträgt, ist eine mangelhafte oder weniger als optimale Kontrolle bzw. Steuerung in vielen Fällen der hypertensiven Patienten als Folge der nachteiligen Nebenwirkungen, die mit hohen Dosen antihypertensiver Medikamente verbunden sind und ein Versagen der Compliance, das sich aus einer Mehrfach-Therapie ergibt.
Weiterhin zeigen 35–50% der Patienten, die unter Bluthochdruck leiden, keine zufriedenstellende Reaktion gegenüber der initialen Einzel-Medikament-Behandlung (Medical Research Council Working Party. Trial of treatment of mild hypertension: principal results, Br. Med. J., 1985; 291; 97–104 and Moser M. The fifth report on the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: a critique, Primary Cardiol. 1993; 16: 66–73). Eine der Ursachen dieses umfassenden Fehlens einer Reaktion bzw. Ansprechbarkeit bei der Behandlung der AHT ist das zur Wirkung Kommen von gegenregulatorischen Mechanismen, die die antihypertensive Wirkung teilweise einschränken. Wenn irgendeines der Regulationssysteme des arteriellen Blutdrucks modifiziert bzw. verändert wird, entsteht eine kompensatorische Reaktion durch die anderen Faktoren, die in diese Kontrolle eingreifen. Jede pharmakologische Gruppe wirkt spezifischer auf einen dieser Mechanismen ein, so dass eine der ursprünglichen Einstellungen zur Kombinationsbehandlung diejenige ist, dass sie eine simultane Wirkung auf mehr als einen der Faktoren aufweist, die den arteriellen Bluthochdruck entstehen lassen.
Festdosen-Assoziationen bzw. -Kombinationen anti-hypertensiver Medikamente sollten somit ein dreifaches Ziel erfüllen: eine Zunahme der Leistungsfähigkeit aufgrund der gleichzeitigen Wirkung auf mehr als einen der Mechanismen, die den Blutdruck regulieren; eine Verbesserung der Toleranz aufgrund ihrer Verabreichung in Dosen, die geringer als diejenigen sind, die für jeden ihrer Bestandteile getrennt vonnöten ist; und eine verbesserte therapeutische Compliance aufgrund der geringeren Anzahl von Einnahmen, die notwendig ist.
Es besteht daher das Interesse, eine Assoziation bzw. Kombination bzw. Verbindung eines ACE-Hemmers und eines CCA durch Suchen einer synergistischen Wirkung bei der Reduktion des Blutdruckes zu entwickeln, eine Reduktion der nachteiligen Wirkungen, die CCAs eigen sind, zu erreichen, und eine verbesserte therapeutische Compliance aufgrund der Verabreichung in einer Einzeldosis zu erzielen.
Der Mechanismus, durch den beide aktiven Inhaltsstoffe potentiert bzw. verstärkt werden könnten, ist komplex. Die CCAs lassen einen Überschuss bzw. Rest von negativem Natrium entstehen, der das Renin-Angiotensin-System stimuliert, und dieser Effekt wird durch die ACE-Inhibitoren aufrechterhalten. Überdies erzeugt die Verabreichung von ACE-Hemmern eine Zunahme des Vagustonus, der die durch die CCAs der Dihydropyridin-Gruppe induzierte Sympathikus-Aktivierung und Tachykardie ausgleichen würde.
Die Wahl von Enalapril als ACE-Hemmer in der Kombination der vorliegenden Erfindung ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass es den Blutdruck bei allen Graden der essentiellen und renovaskulären Hypertension reduziert. Es ist zumindest genauso wirksam wie andere ACE-Hemmer und andere anti-hypertensive Arzneistoffe aus anderen pharmakologischen Gruppen, wie beispielsweise den Diuretika, β-Blockern, CCAs und α₁-Blockern. Seine Leistungsfähigkeit und Sicherheit wurde in zahlreichen Vergleichen in klinischen Versuchen demonstriert und es war in vielen Ländern für mehrere Jahre erhältlich. Der Dosisbereich, der normalerweise verwendet wird, liegt von 5 bis 40 mg einmal am Tag. Die übliche Initial-Dosis beträgt 10 mg einmal am Tag für eine leichte arterielle Hypertonie und 20 mg einmal am Tag für weitere Grade bzw. Schweregrade der arteriellen Hypertonie. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal am Tag, die bis zu einem Maximum von 40 mg einmal pro Tag erhöht werden kann, abhängig von den individuellen Bedürfnissen jedes Patienten. Bei Patienten, die üblicherweise nicht auf eine Einzel-Arzneistoff-Therapie ansprechen, kann ein anderer Arzneistoff aus einer anderen pharmakologischen Gruppe hinzugefügt werden, um eine zusätzliche Reaktion bereitzustellen.
Die ACE-Hemmer verbessern ebenfalls die Überlebensrate bzw. Wahrscheinlichkeit von Patienten mit angeborenem Herzfehler und können die Entwicklung einer Links-Herz-Dilatation bzw. Dilatation des linken Ventrikels und eines Herzfehlers bei Patienten mit symptomatischer und asymptomatischer Dysfunktion des linken Ventrikels verhindern oder verzögern. Die sowohl mit einer akuten als auch Langzeitbehandlung mit Enalapril in Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz verbundenen hämodynamischen Veränderungen schließen eine Reduktion des systemischen Gefäßwiderstandes (von 20% bis 45%), eine Verringerung des durchschnittlichen arteriellen Blutdrucks (von 7% bis 15%), eine Reduktion des Pulmonalkapillar-Druckes bzw. Pulmonalarterien-Druckes (von 25% bis 50%) und eine erhöhte Herzfrequenz (von 25% auf 30 %) ein. Die Mortalitäts- und Morbiditätsraten im Anschluss an eine Langzeitbehandlung (über ein Jahr) verbessern sich um ungefähr 15% bei Patienten mit geringem und moderatem Herzfehler (Studie von SOLVD N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429–1435) und um ungefähr 30% bei Patienten mit schwerem Herzfehler (CONSENSUS Studie, N. Engl. J. Med. 1991: 325: 293-302). Die Enalapril-Dosen, die für diesen Zweck empfohlen sind, betragen 2,5 mg/Tag initial und nehmen bis zu 10 bis 20 mg/Tag, abhängig von der klinischen Reaktion, zu.
Die diabetische Nephropathie ist ein klinisches Syndrom, das durch eine persistierende Proteinurie, eine fortschreitende Reduktion der glomerulären Filtrationsrate und einen erhöhten arteriel len Blutdruck gekennzeichnet ist. Diesen Veränderungen geht eine stille Periode variabler Zeitdauer voraus, während der der diabetische Patient eine persistierende Mikroalbuminurie zeigt. Das Vorliegen einer Mikroalbuminurie ist dahingehend von Bedeutung, als es sich als ein Prognosefaktor für die klinische Entwicklung der diabetischen Nephropathie erwiesen hat. Bei Patienten mit normalem Blutdruck mit einer nicht insulinabhängigen oder hypertensiven Diabetes Mellitus, die mit Nifedipin kontrolliert wird, reduziert der Zusatz von 5 mg/Tag Enalapril die Mikroalbuminurie signifikant um 40% bis 50% über eine Zeitspanne von 48 Monaten hinweg. Bei der Überwachung von bis zu 5 Jahren stabilisiert Enalapril die Mikroalbuminurie bei Patienten mit normalem Blutdruck mit nicht insulinabhängiger Diabetes besser als Placebo.
Die Wahl von Nitrendipin als CCA in der Kombination der Erfindung ist darauf zurückzuführen, dass es in erster Linie periphäre vasodilatatorische Eigenschaften aufweist, die anhaltende Reduktionen des systolischen und diastolischen Blutdrucks induzieren. Es wurde in verschiedenen klinischen Versuchen beobachtet, dass Nitrendipin den Blutdruck bei Patienten mit einer geringen bis moderaten Hypertonie reduziert und dass diese Wirkung nach einer Langzeitverabreichung aufrechterhalten wird. In Vergleichsversuchen mit Diuretika, β-Blockern und anderen CCAs zeigte Nitrendipin eine ähnliche Wirksamkeit bei der Kontrolle einer geringen bis moderaten arteriellen Hypertonie. Nitrendipin ist seit mehreren Jahren in vielen Ländern im Handel erhältlich. Die übliche Initialdosis bei Patienten mit einer geringen bis moderaten arteriellen Hypertonie beträgt 5 bis 20 mg einmal pro Tag. Als Funktion der Reaktion kann die Dosis zwischen 5 und 20 mg einmal oder zweimal am Tag eingestellt werden, gleichgültig, ob in der Einzel-Arzneistoff-Therapie oder in Kombination mit einem Diuretikum oder einem β-Blocker.
Mehrere Kombinationen von ACE-Hemmern und CCAs wurden untersucht: Cilazapril und Nitrendipin (Nakanishi und Kollegen, Curr. Ther. Res. 1992; 52; 514–523), Captopril und Nitrendipin (Gennari und Kollegen, Cardiovasc. Drugs, Ther. 1989; 3; 319–325), Enalapril und Felodipin (Morgan und Kollegen, Kidney International 1992; 41 (suppl. 36): S. 78–S. 81). Auf der Basis dieser und anderer Studien, die bezüglich Kombinationen zwischen ACE-Hemmern und CCAs durchgeführt wurden, kann gefolgert werden, dass die Kombinationsbehandlung wirksamer bzw. effektiver ist und besser verträglich ist als eine Einzel-Arzneistoff-Behandlung mit jedem der Arzneistoffe separat.
Weiterhin sind unterschiedliche Kombinationen von ACE-Hemmern und CCAs des Dihydropyridin-Typs zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei mehreren Patienten beschrieben worden, beispielsweise in der EP 488 059 , EP 180 785 , EP 265 685 , WO 9 607 400 und EP 272 177 .
US-A-4 703 038 beschreibt eine Kombination von Dihydropyridinen mit Inhibitoren der Angiotensin-umwandelnden Enzyme. ACE-hemmende Verbindungen, die erwähnt werden könnten, sind N-(1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin oder das Maleatsalz hiervon (Gattungsbezeichnung: Enalapril) und ein Dihydropyridin, das erwähnt werden kann, ist Nitrendipin. Gemäß dieser Druckschrift werden die beiden Substanzen in einer Kombination aus 2,5– 15 mg (Enalapril) und 10–20 mg (Nitrendipin) pro Tag zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertonie bei Säugetieren, einschließlich von Menschen, verabreicht. Jedoch löst dieses Dokument das Problem der geringen Stabilität von Enalapril und der schlechten Auflösungsgeschwindigkeit von Nitrendipin nicht.
Die EP-A-0 545 194 betrifft eine stabile Zubereitung eines Enalaprilsalzes, ein Verfahren zur Herstellung hiervon und die Verwendung hiervon. Das Enalaprilsalz (Formel I) wird in einer solchen Weise hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II (siehe Zusammenfassung) in demineralisiertem Wasser suspendiert wird, wobei eine stöchiometrische Menge der entsprechenden Natrium-Verbindung hierzu zugesetzt wird, wobei Formulierungs-Additive diesem Enalapril-Natriumsalz aus Formel I, das in situ hergestellt wurde, zugesetzt werden und dann das Ganze homogenisiert und zubereitet bzw. formuliert wird. Die Auflösungsgeschwindigkeit von Enalapril, die gemäß dieser Druckschrift erzielt wird, beträgt 100% bei 10 Minuten. Jedoch löst dieses Dokument das Problem der geringen Stabilität von Enalapril und der schlechten Auflösungsgeschwindigkeit von Nitrendipin bei einer Kombination beider Bestandteile nicht.
In ähnlicher Weise betrifft Dokument EP-A-0 545 194, US-A-5 573 780 eine stabile pharmazeutische feste Zusammensetzung, die Enalapril als das Natriumsalz umfasst, die durch die fol- genden Schritte hergestellt wird:

i) Mischen von Enalaprilmaleat mit einem Träger und einer alkalischen Natrium-Verbindung, und Wasser
ii) Trocknen der feuchten Masse, und;
iii) weitere Verarbeitung der sich ergebenden Trockenmasse zu Tabletten.

Jedoch löst dieses Dokument das Problem einer geringen Stabilität von Enalapril und einer schlechten Auflösungsgeschwindigkeit von Nitrendipin bei einer Kombination beider Bestandteile nicht.
Andererseits besteht der einfachste Weg zur Erhöhung der geringen Löslichkeit von aktiven Substanzen in der Mikronisierung, die die Teilchengröße reduziert und die Oberfläche eines Teilchens durch umfassendes Vermahlen vergrößert (BAUER, FRÖMMING, FÜHRER: "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 1999, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Stuttgart). Jedoch hat eine Mikronisierung bei stark aerophilen aktiven Substanzen, wie beispielsweise 1,4-Dihydropyridin-Derivaten, die als Calziumkanal-Antagonisten fungieren (beispielsweise Nitrendipin), wie es bereits im Stand der Technik (WO 9 508 987) festgestellt wurde, keine Zunahme der Auflösungsgeschwindigkeit zur Folge.
Somit offenbart WO 9 508 987 ein Verfahren zur Herstellung von festen Dispersionen und Ablagerungen mit Calzium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, die als aktive Substanz ein oder mehrere 1,4-Dihydropyridin-Derivate, wie beispielsweise Nitrendipin, enthalten, um das Problem der schlechten Löslichkeit von Nitrendipin zu lösen. Das offenbarte Verfahren umfasst die nachfolgenden Schritte:

a) Herstellen einer Lösung oder Suspension einer oder mehrerer 1,4-Dihydropyridine (Nitrendipin), eines oder mehrerer wasserlöslicher Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharide und vorzugsweise eines oder mehrerer oberflächenaktiver Stoffe bzw. Tenside in einem hydrophilen Lösungsmittel,
b) Bereitstellen zumindest eines Trägers, ausgewählt aus Mono-, Di-, Oligo- oder Polysacchariden, wobei der Träger vorzugsweise mit einem oder mehreren Sprengmitteln vermischt ist,
c) Abdampfen des Lösungsmittels durch Sprühen der Lösung oder der Suspension (a) auf den Träger (b) unter einem Strom erhitzter Luft.

Alternativ kann das Verfahren folgendes umfassen:

i) Herstellen einer Lösung oder Suspension einer oder mehrerer 1,4-Dihydropyridine (Nitrendipin), eines oder mehrerer wasserlöslicher Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharide in einem hydrophilen Lösungsmittel, wobei die Lösung oder die Sus pension vorzugsweise ein oder mehrere Tenside und/oder eine oder mehrere Sprengmittel einschließt, und
ii) Abdampfen des Lösungsmittels.

In diesem Dokument wird festgestellt, dass der mikronisierte Zustand nicht als Lösung für die schlechte Löslichkeit von Nitrendipin dienen kann. Die von diesem Dokument vorgeschlagene Lösung besteht in der Zubereitung einer Lösung oder Suspension aus einem oder mehreren 1,4-Dihydropyridinen (Nitrendipin) und aus einem Abdampfen des Lösungsmittels durch Sprühen der Lösung, um die schlechte Löslichkeit von Nitrendipin zu verbessern.
Es muss nichtsdestotrotz berücksichtigt werden, dass die ersten Erfordernisse, die bei der Entwicklung einer Festdosis-Kombination berücksichtigt werden müssen, darin bestehen, dass beide Bestandteile unter pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Gesichtspunkten kompatibel bzw. verträglich sind.
Beschreibung der Erfindung
Unter Berücksichtigung des vorher erwähnten Hintergrundes wurde in dieser Erfindung eine Festdosis-Kombination eines Inhibitors des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE-Hemmer), nämlich Enalapril, und eines Calciumkanal-Antagonisten (CCA), nämlich Nitrendipin, wie in Anspruch 1 definiert, entwickelt, wobei diese Arzneistoffe darstellen, die, wenn sie allein verabreicht werden, eine umfassend demonstrierte Leistungsfähigkeit und Sicherheit bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen aufweisen. Darüber hinaus gehören Enalapril und Nitrendipin zu unterschiedlichen pharmakologischen Gruppen mit anti-hypertensiven Wirkungen, so dass eine kombinierte Verabreichung hiervon die gleichzeitige bzw. simultane Wirkung auf mehr als einen der Blutdruck-Regulationsmechanismen ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 7 definiert, und das Verfahren zur Herstellung derselben zur oralen Verabreichung, wie in Anspruch 8 definiert, und zur Verwendung in der Behandlung der arteriellen Hypertonie und anderer Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie in Anspruch 10 definiert ist. Diese pharmazeutische Zusammensetzung besteht aus einer Einzeldosis-Form, die fixierte Mengen von Enalapril und Nitrendipin enthält.
Das Molekül, das Enalapril entspricht (Formel I) besitzt drei Chiralitätszentren und kann deswegen in acht unterschiedlichen enantiomeren Formen existieren. Das unter dem Namen "Enalapril" bekannte und in dieser Erfindung verwendete Enantiomer ist 1-(N-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin. Enalaprilsalze können verwendet werden, wie beispielsweise Salze mit organischen und anorganischen Säuren (Maleat, Hydrochlorat, etc.) und als Salze mit Basen (Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze).
Formel I
Nitrendipin (Formel II) weist ein Chiralitätszentrum auf und kann deswegen in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Das Handelsprodukt ist nichtsdestotrotz das razemische Gemisch der beiden Isomere des Ethyl- und Methylesters der 1,4-Dihydro-2,6-Dimethyl-4-(3-Nitrophenyl)-3,5-Pyridindicarbonsäure. Nitrendipinsalze können mit organischen und anorganischen Säuren verwendet werden.
Formel II
Die Instabilität von Enalaprilmaleat und die beträchtliche Unlöslichkeit von Nitrendipin sind bekannt. Aus diesem Grund wurde ein Verfahren entwickelt und bildet den Gegenstand dieser Erfindung, zur Herstellung einer galenischen Zubereitung, die eine gute Stabilität des Enalaprils in Form eines Natriumsalzes und eine gute Löslichkeit des Nitrendipins erreicht, wodurch eine rasche Freisetzung der Enalapril-Nitrendipin-Kombination erreicht wird. Das Verfahren zur Herstellung der Zubereitung besteht einerseits aus der Zubereitung einer Granulierlösung durch Lösen des Enalaprilmaleats und des Natriumhydrogencarbonats in einer ausreichenden Menge Wasser. Andererseits werden die verbleibenden Bestandteile mit Ausnahme einer Fraktion der Trägermittel mit Sprengwirkung (Stärke, mikrokristalline Cellulose) und des Gleitmittels (Magnesiumstearat) vermischt. Das Gemisch wird mit der vorher erwähnten Granulierlösung granuliert. Im Anschluss an das Trocknen des Granulats wird eine Masse mit einer hochhydrophilen Umgebung gewonnen, die verbunden mit der Wirkung des Befeuchtungsmittels (Natriumlaurylsulfat) die Auflösung des Nitrendipins begünstigt. Das Binde- und Benetzungsmittel (Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat) können wahlweise in die Granulierlösung miteingebaut werden. Es wird somit ein Granulat gewonnen, das im Anschluss an eine Trocknung auf eine Restfeuchte von weniger als 1,5%, eine Kalibrierung und den Zusatz der verbleibenden Trägerstoffe, in einer herkömmlichen Presse komprimiert werden kann, um stabile Tab- letten mit einer raschen Freisetzung beider aktiver Inhaltsstoffe bereitzustellen.
Der Dosierungsbereich von Enalapril in den einzigen Festdosis-Formen der Kombination liegt zwischen 2,5–20 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 20 mg. Der Dosierungsbereich von Nitrendipin in den einzelnen Festdosis-Formen, die in der Kombination fixiert ist, liegt zwischen 5–20 mg, vorzugsweise zwischen 5 und 10 mg.
Diese Form einer Einzeldosis-Verabreichung erleichtert das Einnahmesystem und verbessert die Akzeptanz durch den Patienten.
Die nachstehenden Beispiele 1 und 2 beschreiben zwei unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen der Kombination aus Enalapril und Nitrendipin, die Gegenstand der Erfindung sind, zusammen mit dem Verfahren, diese zu gewinnen. Beispiel 3 beschreibt die Ergebnisse der Versuche bezüglich der Lösung des Enalaprils und Nitrendipins aus den Zubereitungen, die in den Beispielen 1 und 2 gewonnen wurden.
Beispiel 4 beschreibt die pharmakologische Wirkung der Kombination aus Enalapril und Nitrendipin, die in zwei experimentellen Modellen festgestellt wurde: a) einer experimentellen hypertensive Ratte und b) Beagle-Hunde mit normalem Blutdruck.
Beispiel 5 beschreibt die pharmakokinetische Kompatibilität und Beispiel 6 beschreibt die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung in vergleichenden klinischen Versuchen zwischen Enalapril, Nitrendipin und einer festen Dosisform der Festdosis-Kombination aus Enalapril und Nitrendipin.
Beschreibung der Figuren
1 betrifft das Akkumulationsprofil der in vitro-Auflösung von Enalapril für die 6 Tabletten, die von den Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 getestet wurden.
2 betrifft das Akkumulationsprofil der in vitro-Auflösung von Nitrendipin für die 6 Tabletten, die aus den Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 getestet wurden.
3 betrifft die anti-hypertensive Wirkung im hypertensiven Rattenmodell aufgrund einer Aortenisthmusstenose. Der arterielle Blutdruck (systolisch und diastolisch), Durchschnittswerte.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel beschreibt die mengenmäßige Zusammensetzung einer bevorzugten Formulierung der Kombination der Erfindung und ein Herstellungsverfahren hiervon.
Herstellungsverfahren:

a) Auflösen des Enalaprilmaleats und der entsprechenden Menge an Natriumhydrogencarbonat in einer ausreichenden Menge demineralisiertem Wasser.
b) Mischen des Nitrendipins in geeigneter Weise mit 80% Maisstärke, Natriumlaurylsulfat, monohydrierter Lactose, Polyvinylpyrrolidon und 20% der mikrokristallinen Cellulose, die vorher gesiebt wurden.
c) Granulieren der im Abschnitt 2 homogenisierten Produkte unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Granuliergeräts mit der im Abschnitt 1 gewonnenen Lösung.
d) Trocknen der granulierten Masse in einem Fliesbettgerät, bis eine Restfeuchte von weniger als 1,5% erzielt wird.
e) Standardisierendes trockenen Granulates. Zusetzen der verbleibenden 20% Maisstärke und der verbleibenden 80% mikrokristalline Cellulose und des Magnesiumstearats, das vorher gesiebt wurde und Homogenisieren mit dem standardisierten Granulat.
f) Komprimieren in einer herkömmlichen Presse.

Die beigefügten Tabellen 1 und 2 zeigen die Stabilitätsergebnisse des Enalaprils und Nitrendipins in dieser Formulierung als eine Funktion der Zeit. Zu diesem Zweck wird die Bildung der Abbauprodukte mengenmäßig erfasst: Dicetopiperazin und Enalaprinsäure im Falle von Enalapril, und das Pyridin-Derivat im Falle von Nitrendipin.
Tabelle 1
Tabelle 2
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel beschreibt eine weitere bevorzugte Formulierung der Kombination aus Enalapril und Nitrendipin und das Verfahren, diese herzustellen.
Herstellungsverfahren:

a) Auflösen des Enalaprilmaleats und der entsprechenden Menge an Natriumhydrogencarbonat in einer ausreichenden Menge demineralisiertem Wasser.
b) Mischen des Nitrendipins in geeigneter Weise mit 90% der Maisstärke, des Natriumlaurylsulfats, der monohydrierten Lactose, des Polyvinylpyrrolidons und 20% der mikrokristallinen Cellulose, die vorher gesiebt wurden.
c) Granulieren der in Abschnitt 2 homogenisierten Produkte mit der im Abschnitt 1 gewonnenen Lösung unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Granuliergerätes.
d) Trocknen der granulierten Masse in einem Fliesbettgerät, bis eine Restfeuchte von weniger als 1,5% erzielt wird.
e) Standardisieren des trockenen Granulates. Zusetzen der verbleibenden 10% Maisstärke und des Magnesiumstearats, die vorher gesiebt wurden und Homogenisieren mit dem standardisierten Granulat.
f) Komprimieren in einer herkömmlichen Presse.

Die Tabellen 3 und 4 nachstehend beschreiben die Stabilitätsergebnisse der beiden aktiven Inhaltsstoffe, nämlich Enalapril und Nitrendipin, in der Zubereitung dieses Beispiels als eine Funktion der Zeit.
Tabelle 3
Tabelle 4
BEISPIEL 3
In vitro-Auflösungsversuche wurden mit 6 Tabletten aus jeder der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Zubereitungen durchgeführt. Die durchschnittlichen Ergebnisse, die für Enalapril und Nitrendipin gewonnen wurden, sind in den Tabellen nachstehend beschrieben.
Tabelle 5
Tabelle 6
Die obigen Ergebnisse sind in den 1 und 2 dargestellt, die die Akkumulationsprofile der in vitro-Lösung des Enalaprils und des Nitrendipins für die 6 getesteten Tabletten der Zubereitungen aus den Beispielen 1 und 2 zeigen.
REFERENZBEISPIEL 4
Die pharmakologische Wirkung der Kombination aus Enalapril und Nitrendipin der Erfindung wurde in zwei experimentellen Modellen ausgewertet:
a) Anti-hypertensive Aktivität in der durch Aortenisthmusstenose experimentell hypertensiven Ratte
Die anti-hypertensive Aktivität der Kombination aus Enalapril und Nitrendipin wurde im Vergleich mit jedem der isolierten Bestandteile in einem experimentellen Modell der Hypertension durch Aortenisthmusstenose in der Ratte getestet.
Die Messung des arteriellen Blutdrucks wurde mit dem Tier bei Bewusstsein durchgeführt. Die getesteten Dosen waren wie folgt:

– Enalaprilmaleat 1 mg/kg (p. o.)
– Nitrendipin 3 mg/kg (p. o.)
– Enalaprilmaleat und Nitrendipin (1 und 3) mg/kg (p. o.)
– Enalaprilmaleat und Nitrendipin (0,5 und 1,5) mg/kg (p. o.)

Die Kontrollgruppe empfing den Träger (CMC Carboxymethylcellulose 1% in destilliertem Wasser), wobei das Verabreichungsvolumen 10 mg/kg (p. o.) betrug.
Die erzielten Daten sind in den Tabellen 7 und in 3 dargestellt. Eine orale Verabreichung von Enalaprilmaleat (1 mg/kg) zeigte eine moderate anti-hypertensive Wirkung, hielt jedoch für bis zu 6 Stunden im Anschluss an die Verabreichung an.
Die orale Verabreichung von Nitrendipin (3 mg/kg) erzeugte einen sehr bemerkenswerten antihypertensiven Effekt, obwohl dieser nicht besonders lange anhielt, mit Rückkehr zu den Basiswerten 4 Std. im Anschluss an die Verabreichung.
Eine kombinierte Verabreichung von Enalaprilmaleat (1 mg/kg, p. o.) und Nitrendipin (3 mg/kg, p. o.) erzeugte eine anti-hypertensive Wirkung, die größer als diejenige von Enalapril, alleine verabreicht, war (1 mg/kg, p. o.). Ein Versuch bei Dosierungen die niedriger als diejenigen waren, die anfänglich bei der Kombination (0,5 und 1,5 mg/kg, p. o.) von Enalaprilmaleat und Nitrendipin verwendet wurden, zeigte eine anti-hypertensive Wirkung, die der Kombination (1 und 3 mg/kg, p. o.) von Enalaprilmaleat und Nitrendipin äquivalent war, zusammen mit einer Verlängerung der Zeitdauer der anti-hypertensiven Wirkung, die bei den einzelnen Behandlungen erzielt wurde. Hieraus kann geschlossen werden, dass die Kombination einen Synergieeffekt aufweist.
b) Hypotensive Wirksamkeit in Beagle Hunden mit normalem arteriellem Blutdruck
Eine Studie wurde bezüglich der hypotensiven Wirkung der Kombination von Enalapril und Nitendipin (1 : 1) in fünf Beagle Hunden durchgeführt, wobei physiologische Daten aus einer 26 Wochen langen Studie der chronischen Toxizität erzielt wurden; Enalaprilmaleat und Nitrendipin (1 : 1) wurden in Dosen von 1 und 1; 3 und 3; und 6 und 6 mg/kg/Tag oral für 26 Wochen in Form von Kapseln verabreicht.
Während der Behandlungsperiode wurde der systolische und diastolische arterielle Blutdruck aufgezeichnet und der durchschnittliche Blutdruck bei Basisbedingungen nach 1, 4, 13 und 26 Wochen der Behandlung berechnet. Bei jeder dieser Perioden wurde der arterielle Blutdruck vor Verabreichung und 4, 5, und 8 Stunden nach Verabreichung aufgezeichnet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Die orale Verabreichung von Enalaprilmaleat und Nitrendipin (1 : 1) für 26 Wochen bei Dosen von 1 und 1; 3 und 3; 6 und 6 mg/kg/Tag zeigten einen nennenswerten hypotensiven 0-Effekt beginnend 1 bei der ersten Woche der Behandlung. Die maximale Wirkung zeigte sich 4 Stunden nach Verabreichung und hielt für weitere 8 Stunden im Anschluss an die Verabreichung an.
Diese hypotensive Wirkung intensivierte sich über die Zeitspanne der Behandlung hinweg, wobei der niedrigste arterielle Blutdruck bei 13,5 Wochen aufgezeichnet wurde.
Diese Studie zeigt somit eine klare pharmakologische Wirkung der Kombination aus Enalaprilmaleat und Nitrendipin (1 : 1) in den Dosen 1 und 1; 3 und 3; und 6 und 6 mg/kg/Tag (p. o.).
REFERENZBEISPIEL 5
Es wurde eine Studie der pharmakokinetischen Wechselwirkung nach einer Einzeldosis von 20 mg Enalapril, 20 mg Nitrendipin und der Festdosis-Kombination von jeweils 20 mg Enalapril und Nitrendipin als aktive Inhaltsstoffe in 24 gesunden Freiwilligen (10 Männer und 14 Frauen) durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde eine randomisierte, offene und vernetzte klinische Studie unter Verwendung eines lateinischen Quadrats von 3 × 3 mit einer Sperrzeit von 15 Tagen zwischen jeder der Behandlungsperioden entwickelt. Bei jeder Behandlungsperiode wurden 16 Blutproben jedem Freiwilligen entnommen, und zwar vom Basismoment bis zu +96 Stunden nach der Verabreichung und die Plasmakonzentrationen von Enalaprilat und Nitrendipin wurden ermittelt. Diese Daten wurden als Basis zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet, die die Bioverfügbarkeit in ihrer Größenordnung (AUC_0- unendlich) und bezüglich ihrer Geschwindigkeit (C_max, C_max/AUC_0-unendlich und T_max) und es wurde eine statistischen Analyse (ANOVA) durchgeführt, um die statistische Signifikanz des Unterschieds zwischen den Mittelwerten jeder dieser Parameter auszuwerten. Die Analyse zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der isolierten Einnahme von Nitrendipin oder Enalapril und der kombinierten Einnahme der Festdosis-Kombination. Die relative Bioverfügbarkeit (AUC_0-unendlich) von Enalaprilat nach kombinierter Einnahme bezüg- lich der isolierten Einnahme war 1 : 12. Die relative Bioverfügbarkeit (AUC_0-unendlich) von Nitrendipin nach kombinierter Einnahme bezüglich der isolierten Einnahme betrug 0,91. Es kann deswegen geschlossen werden, dass keine klinisch bedeutende pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Nitrendipin und Enalapril nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg der jeweils aktiven Inhaltsstoffe getrennt und in ihrer Festdosiskombination in pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung existiert.
BEISPIEL 6
Eine placebo-kontrollierte, offene klinische Studie wurde bei männlichen Patienten mit leichter bis moderater AHT durchgeführt, definiert als systolische Blutdruckwerte (SAT) zwischen 165 und 144 mmHg und diastolischen Blutdruckwerten (DAT) zwischen 95 und 105 mmHg, ermittelt in Dekubitusposition nach 5-minütiger Ruhe. Nach einer zweiwöchigen Placeboperiode unterwarfen sich die Patienten mit den leichten bis moderaten AHT-Kriterien einer Behandlung mit 5 mg Nitrendipin einmal am Tag (9 Patienten) oder 5 mg Enalapril einmal am Tag (11 Patienten) für zwei Wochen an deren Ende die Patienten, die nicht gegenüber einer Behandlung (DAT < 90 mmHg) ansprachen, eine kombinierte Behandlung mit der Festdosiskombination 5 mg Nitrendipin und 5 mg Enalapril einmal am Tag während einer Zeitspanne von weiteren 2 Wochen Behandlung empfingen. Die Einzelarzneistoffbehandlung normalisierte lediglich den Blutdruck bei drei Patienten (15%), zwei behandelt mit Enalapril und einer mit Nitrendipin. Die Kombinationsbehandlung mit der Kombination normalisierte den Blutdruck bei 14 Patienten (82%). Die durchschnittliche Reduktion der SAT- und DAT-Kennzahlen bezüglich des Endes der Placebo-Periode betrug 5 mmHg/2 mmHg im Anschluss an die Zeitspanne einer Einzelarzneistoffbehandlung (insignifikante Unterschiede) und 24 mmHg/16 mmHg nach der Zeitspanne der kombinierten Behandlung mit der Festdosiskombination (p < 0.001). Es kann deswegen geschlossen werden, dass die kombinierte Verabreichung von Nitrendipin und Enalapril in einer Festdosiskombination eine wirksame Kontrolle leichter bis moderater AHT bei den meisten Patienten mit Dosen erreichte, die, wenn sie in einer Einzelstofftherapie verabreicht wurden, keine klinisch bedeutende Wirkung in der Behandlung der AHT aufwies.

Claims

Festdosis-Assoziation aus einem Angiotensin-umwandelnden Enzym-Inhibitor und einem Calciumkanal-Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Assoziation eine Dosis von (a) Enalapril in der Form des Natriumsalzes aufweist sowie eine andere Dosis von (b) mikronisiertem Nitrendipin, wobei die Dosis von Enalapril von 2,5 bis 20 mg beträgt, und die Dosis von Nitrendipin von 5 bis 20 mg reicht, und dass sie in einer galenischen Einzeldosis-Form verabreicht wird.
Festdosis-Assoziation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis von Enalapril von 10 bis 20 mg reicht.
Festdosis-Assoziation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis von Nitrendipin von 5 bis 10 mg reicht.
Festdosis-Assoziation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis-Form eine Kapsel ist.
Assoziation mit festgelegter Dosierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis-Form eine Tablette ist.
Festdosis-Assoziation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis-Form in Einzeldosis-Pulvertütchen zur sofortigen Lösung vorliegt.
Pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, umfassend eine Festdosis-Assoziation nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die galenische Form weiterhin ein plastisches Verdünnungsmittel aufweist, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, ein fragmentierendes Verdünnungsmittel, vorzugsweise Lactose, ein Zerfallsmittel, vorzugsweise Maisstärke, ein Agglutinationsmittel, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon, ein Netzmittel, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat und ein Gleitmittel, vorzugsweise Magnesiumstearat.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen akzeptablen Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es die Schritte aufweist: (a) Auflösen von Enalaprilmaleat in Wasser mit einem anorganischem Salz, ausgewählt aus Natriumbicarbonat; (b) Mischen des mikronisiertem Nitrendipins mit einem Teil der Zerfalls-Exzipienten, vorzugsweise Maisstärke, dem Netzmittel, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat, dem fragmentierenden Verdünnungsmittel, vorzugsweise monohydratisierter Lactose, dem Agglutinationsmittel, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon und dem plastischen Verdünnungsmittel, vorzugsweise mikrokristalliner Cellose, die zuvor gesiebt wurden; (c) Granulieren der in Schritt (b) homogenisierten Produkte mit der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; (d) Trocknen der granulierten Masse bis auf eine Restfeuchtigkeit von weniger als 3%, vorzugsweise weniger als 1,5%; (e) Einbeziehen des Gleitmittels, vorzugsweise Magnesiumstearat, und des verbleibenden Teils der Zerfalls-Exzipienten, und Homogenisieren des kalibrierten Granulats; (f) Komprimieren des Granulats oder Befüllen der Kapsel oder der Einzeldosis-Tütchen.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Netzmittel und das Agglutinationsmittel der Stufe (b) zuvor in Stufe (a) aufgelöst werden.
Verwendung einer Festdosis-Assoziation aus einer Enalapril-Dosis in der Form eines Natriumsalzes und einer anderen Dosis von mikronisiertem Nitrendipin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems, insbesondere arterieller Hypertonie in Säugern, insbesondere in Menschen.