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DE69801163T2 - Pseudopolymorphische formen des 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure dihydrochlorids - Google Patents

Pseudopolymorphische formen des 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure dihydrochlorids

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DE69801163T2
DE69801163T2 DE69801163T DE69801163T DE69801163T2 DE 69801163 T2 DE69801163 T2 DE 69801163T2 DE 69801163 T DE69801163 T DE 69801163T DE 69801163 T DE69801163 T DE 69801163T DE 69801163 T2 DE69801163 T2 DE 69801163T2
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DE
Germany
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methyl
piperazinyl
fluorophenyl
bis
ethoxy
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DE69801163T
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Guy Bodson
Michel Deleers
Charles Dogimont
Domenico Fanara
Jacques Timmermans
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UCB Farchim SA
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UCB SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pseudopolymorphe kristalline Formen von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)- methyl]-1-piperazinyl]ethox]essigsäuredihydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten.
  • 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure, auch bekannt und nachstehend bezeichnet als Efletirizin (INN: Internationaler Freiname), ist die Verbindung der nachstehenden Formel:
  • Efletirizin wird von der allgemeinen Formel I des Europäischen Patents Nr. 58146 im Namen des Anmelders umfasst, das substituierte Benzhydrylpiperazinderivate betrifft.
  • Wie 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure, auch bekannt und nachstehend bezeichnet als Cetirizin (INN), wurde von Efletirizin gefunden, dass es ausgezeichnete histaminische Eigenschaften besitzt. Es gehört zu der pharmakologischen Klasse der zweiten Generation von Histamin-H&sub1;-Rezeptorantagonisten und zeigt in vitro hohe Affinität und Selektivität für H&sub1;-Rezeptoren. Wie Cetirizin ist es als ein antiallergischer, antihistaminischer Bronchodilatator und antispasmotisches Mittel verwendbar. Kürzliche klinische Untersuchungen haben die Anwendbarkeit von Efletirizin gezeigt, wenn es in Form eines Nasensprays für die Behandlung von allergischem Schnupfen und Rhinokonjunktivitis verabreicht wurde (J.-F. Dessanges et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. Nr. 2, abstract 1864; C. De Vos et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. Nr. 2, abstract 428).
  • Eine weitere neuere klinische pharmakologische Untersuchung (die veröffentlicht werden soll) hat gezeigt, dass Efletirizin unerwartet gute Ergebnisse bei der Behandlung von Urticaria, atopischer Dermatitis und Prurigo ergibt.
  • Aufgrund des steigenden therapeutischen Interesses für Efletirizin haben wir uns vorgenommen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die Efletirizin enthalten, herzustellen.
  • Efletirizin ist ein amorpher Feststoff. Jedoch ist es sehr erwünscht, ein Produkt mit reproduzierbaren Eigenschaften bereitzustellen, das sich während der Formulierung immer in gleicher Weise verhält, insbesondere, um die gesetzgeberischen Vorschriften zu erfüllen. Aus diesen Gründen haben wir versucht, kristalline Formen von Efletirizin herzustellen. Obwohl Efletirizin auf seine therapeutische Anwendbarkeit untersucht wurde, wurde bis jetzt noch keinen solchen kristallinen Formen Aufmerksamkeit gewidmet.
  • Die vorliegende Erfindung leitet sich von dem unerwarteten Auffinden von zwei pseudopolymorphen kristallinen Formen von Efletirizindihydrochlorid, nämlich wasserfreiem Efletirizindihydrochlorid und Efletirizindihydrochloridmonohydrat, ab. Zur einfacheren Kennzeichnung wird nachstehend wasserfreies Efletirizindihydrochlorid als "Form A" bezeichnet und Efletirizindihydrochloridmonohydrat wird nachstehend als "Form B" bezeichnet.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen pseudopolymorphen Formen bereit und stellt weiterhin Verfahren zur Umwandlung der Form A in Form B und von Form B in Form A bereit.
  • Die vorliegende Erfindung leitet sich auch von dem Auffinden ab, dass diese zwei neuen pseudopolymorphen Formen verschiedene Eigenschaften aufweisen, insbesondere haben wir gefunden, dass feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Form A von Efletirizindihydrochlorid umfassen, bessere zeitliche Lagerungsstabilität zeigen, als feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Form B umfassen. Diese bessere Lagerungsstabilität scheint aufgrund der besseren Verträglichkeit mit festen Trägern und Verdünnungsmitteln, die üblicherweise in solchen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden, vorzuliegen.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Form A oder Form B in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Trägern oder Verdünnungsmitteln dafür umfassen, vorzugsweise feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die Form A umfassen.
  • Hinsichtlich des Herstellungsverfahrens dieser pseudopolymorphen Formen von Efletirizindihydrochlorid kann Form B durch Hydrolyse in einem wässrigen Medium von 2-[4-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl)ethoxyacetamid in Gegenwart von Salzsäure bei einer Temperatur, umfasst zwischen 40ºC und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, erhalten werden. Form B kann darin in wässriger Säure oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, die Wasser und Salzsäure erhalten, umkristallisiert werden.
  • Form B kann dann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon, bis zum Rückfluss in Form A überführt werden. Gegebenenfalls kann Form A zurück in Form B durch Umkristallisation in wässriger Salzsäure zurückgeführt werden.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern Verfahren zur Herstellung von Efletirizindihydrochlorid Form A und Form B gemäß der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen wurden unterschiedliche Thermogramme an einem PERKIN ELMER-Differential-Scanning-Calorimeter DSC 7 mit einem Temperaturgradienten von 20ºC/min aufgezeichnet.
    • 1. Herstellung von 2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1- piperazinyl]ethoxyacetamid und 2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxyacetamiddihydrochlorid
  • Eine Suspension von 11,0 g (0,038 Mol) 1-[Bis-(4- fluorphenyl)methyl]piperazin, 10,5 g (0.076 Mol) 2-(2-Chlorethoxy)acetamid und 8,1 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 40 ml Xylol wird 4 Stunden unter Rückfluss auf 140ºC erhitzt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und dann mit Toluol gewaschen. Das Filtrat und zum Waschen verwendetes Toluol werden vereinigt. Die erhaltene organische Phase wird mit 80 ml 1 N wässriger Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase wird zweimal mit Toluol gewaschen. Das Toluol wird zu der erhaltenen wässrigen Phase gegeben, dann werden 80 ml 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das wässrige Gemisch einmal mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden mit einem Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft. In dieser Stufe besteht der Verdampfungsrückstand aus 2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)- methyl]-1-piperazinyl]ethoxyacetamid, der in sein Dihydrochloridsalz wie nachstehend umgewandelt wird: Der Verdampfungsrückstand wird mit 50 ml Isopropanol aufgenommen und filtriert. Eine 4,38 N alkoholische Salzsäurelösung (17,5 ml) wird zu der Isopropanollösung gegeben und das Gemisch wird kristallisieren lassen. Der Niederschlag wird filtriert mit Isopropanol und Diethylether gewaschen, dann im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise werden 15,8 g (90%) 2-[4-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxyacetamiddihydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt: 229,51ºC
  • Massenspektrum: 389 (freie Base M&spplus;), 345 und 203
    • 2. Herstellung von Efletirizin
  • In einem mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffeinlass und Kühler ausgestatteten Rundkolben werden 30 g (0,065 Mol) 2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl]- ethoxyacetamiddihydrochlorid zu einem Gemisch von 325 ml Ethanol, 130 ml 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung und 62 ml einer 6,3 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und sein pH-Wert wird mit 78 ml einer 5 N wässrigen Salzsäurelösung auf 5 eingestellt. Wasser wird zugegeben und Ethanol unter Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers verdampft. Die erhaltene wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 25 g rohem Efletirizin als ein amorpher Feststoff. 5 g davon werden in Acetonitril umkristallisiert.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub3;:
  • berechnet C: 64,60 H: 6,19 N: 7,17 F: 9,73
  • gefunden: C: 64,45 H: 6,27 N: 7,24 F: 9,44
    • 3. Herstellung von Efletirizindihydrochloridmonohydrat (B-Form)
  • Eine wässrige 37%ige (Gewicht/Gewicht) Salzsäurelösung (6,38 l) wird zu einer Suspension von 2,76 kg (7,1 Mol) 2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl]ethoxyacetamid in 6,4 l Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 65ºC erhitzt. Es wird dann auf etwa 0ºC abgekühlt und kristallisieren lassen. Der gebildete Niederschlag wird bei 0ºC abfiltriert, mit 6 N HCl (1,5 l) gewaschen und das rohe Efletirizindihydrochloridmonohydrat wird erhalten.
  • Das Rohprodukt wird dann durch Erhitzen auf 60ºC in 13,5 l Wasser gelöst und die Lösung wird zweimal mit 1 l Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit 16 l einer 37%igen (Gewicht/Gewicht) wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und auf 0ºC gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird bei 0ºC abfiltriert, mit 6 N HCl (2,4 l) gewaschen und das Produkt wird bei etwa 50ºC 4 Tage getrocknet. Efletirizindihydrochloridmonohydrat wird als ein weißer Feststoff erhalten (Ausbeute: 3,14 kg, 92%).
  • Das Differentialscanning-Thermogramm von Form B zeigt einen ersten endothermen Peak zwischen 155 und 170ºC und einen zweiten endothermen Peak zwischen 210 und 235ºC.
    • 4. Herstellung von wasserfreiem Efletirizindihydrochlorid (Form A); Umwandlung von Form B in Form A
  • Eine Suspension von 3,143 kg (6,53 Mol) Form B, hergestellt in Beispiel 3, wird in 35 l Methylethylketon hergestellt. Das Gemisch wird auf die Rückflusstemperatur für 2 Stunden erhitzt. Wasser wird bei der Rückflusstemperatur innerhalb von 2 Stunden und 50 Minuten unter fortschreitendem Zugeben von 5 l Methylethylketon entfernt. Das erhaltene Gemisch wird auf 25ºC gekühlt, eine Nacht gerührt, dann filtriert und mit Methylethylketon (10 l) gewaschen. Auf diese Weise wird wasserfreies Efletirizindihydrochlorid (Form A) erhalten, das unter Vakuum bei 50ºC getrocknet wird (Ausbeute: 98,6%, 2983 g).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub3;·2HCl:
  • berechnet C: 54,44 H: 5,66 N: 6,05 Cl: 15,30 F: 8,19
  • gefunden C: 54,80 H: 5,68 N: 5,86 Cl: 15,50 F: 8,21
  • Das Differentialscanningthermogramm von Form A zeigt einen endothermen Peak zwischen 220 und 235ºC.
    • 5. Umwandlung von Form A in Form B
  • Eine Suspension von 699 g Form A, hergestellt in Beispiel 4, wird in 3 l Wasser hergestellt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung auf 50ºC erhitzt und sofort filtriert. Eine 37%ige (Gewicht/Gewicht) wässrige Salzsäurelösung (3 l) wird bei 50ºC innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu dieser Lösung gegeben. Kristallisation wird dann mit einigen Kristallen der Form B gestartet. Das Gemisch wird gekühlt, eine Stunde bei Raumtemperatur, dann zwei Stunden bei 0ºC gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 0,6 l einer 6 N wässrigen Salzsäurelösung gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet (Ausbeute: 676 g, 93%).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;F&sub2;N&sub2;O3·2HCl·H&sub2;O
  • berechnet C: 52,41 H: 5,86 N: 5,82 Cl: 14,73 F: 7,89
  • gefunden C: 52,08 H: 6,03 N: 5,44 Cl: 14,55 F: 7,83
  • Pseudopolymorphe Formen A und 8 von Efletirizindihydrochlorid wurden außerdem durch ihre jeweiligen Röntgenstrahlpulverbeugungsspektren und intrinsische Auflösungsgeschwindigkeiten charakterisiert.
    • I. Röntgenstrahlpulverbeugungsspektren
  • Röntgenstrahlpulverbeugungsspektren wurden an einem PHILIPS PW 1710 Diffraktometer unter Verwendung der CuKα- Strahlung als Quelle aufgezeichnet. Die Proben des zu analysierenden Pulvers wurden ohne Vermahlen oder Mischen in den Probenhalter gegossen. Die Spektren wurden bei Raumtemperatur von 2θ = 4º bis 2θ = 50º mit einer Abtastgeschwindigkeit von 1º/Minute aufgezeichnet.
  • Für Form A werden charakteristische Beugungspeaks bei 2θ-Werten von: 13,7º ± 0,5; 13,9º ± 0,5; 16,3º ± 0,5; 18,0º ± 0,5; 18,6º ± 0,5; 19,1º ± 0,5; 23,1º ± 0,5; 24,1º ± 0,5; 25,6º ± 0,5 und 30,2º ± 0,5 beobachtet.
  • Für Form B werden charakteristische Beugungspeaks bei 2θ-Werten von: 7,5º ± 0,5; 9,7º ± 0,5; 10,50º ± 0,5; 10,7º ± 0,5; 15,7º ± 0,5; 18,9º ± 0,5; 19,6º ± 0,5; 19,9º ± 0,5; 20,4º ± 0,5; 20,9º ± 0,5; 22,2º ± 0,5; 22,5º ± 0,5; 24,6º ± 0,5; 24,7 ± 0,5; 25,9º ± 0,5 und 29,3º ± 0,5 beobachtet.
    • II. Intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit
  • Die Arzneistoff-Bioverfügbarkeitsuntersuchungen haben gezeigt, dass eine intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit (IDR) von weniger als 0,1 mg/cm²/min oftmals für eine auflösungsgeschwindigkeitsbegrenzte Absorption beim Menschen vorhersagbar sein kann. Somit ist eine IDR ein vorhersagbarer Parameter der Bioverfügbarkeit. Dieser Parameter hängt von verschiedenen physiko-chemischen Eigenschaften, einschließlich der chemischen Form (Salz, Solvat), der Kristallform, der Löslichkeit und Benetzbarkeit, ab.
  • Die Bestimmung der IDR wurde auf die nachstehende Weise durchgeführt. Die zu testende Form wurde homogen vermahlen und mit mikrokristalliner Zellulose AVICEL PH102 (trockenes Bindemittel, das Tablettierungseigenschaften verbessert) vermischt. Das Substanz: Exzipient-Gemisch-Verhältnis war 70 : 30 (Gewicht/Gewicht). Aliquote Mengen (500 mg) wurden durch Verdichten bis zu einer angewendeten Last von 10 Tonnen zu Pellets verpresst, um eine konstante und bekannte Oberfläche mit 0 Porosität zu erhalten.
  • Die Auflösungsversuche wurden bei 37ºC unter Verwendung von 500 ml wässrigem Medium in 3 verschiedenen pH- Werten, die den erwarteten Bereich von menschlichen gastrointestinalen pH-Werten abdecken sollen, d. h. 1,2, 4,0 und 7,5, ausgeführt. Gleichförmige und reproduzierbare hämodynamische Bedingungen wurden durch Ausführen des Tests mit USP XXII- Apparatur Nr. 2 (United States Pharmacopoeia, 1990) erhalten, worin der Flügel als Rührelement (50 U/min) verwendet wird, und die Pelletanordnung am Boden des Gefäßes (statisches Scheibenverfahren) angeordnet ist. Statistisch bewertete (p < 0,05) lineare Teile von allen wiederholten Auflösungskurven wurden zur anschließenden IDR-Berechnung ausgewählt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 wiedergegeben, die die IDR-Werte von Form A und Form B, ausgedrückt in mg/cm²/min. mit den drei getesteten pH-Werten zeigt. Tabelle 1 - Intrinsische Auflösungsgeschwindigkeiten
  • Die Ergebnisse von Tabelle 1 zeigen, dass sowohl Form A als auch Form B IDR-Werte höher als 0,1 mg/cm²/min bei den drei getesteten pH-Werten aufweisen. Dies weist aus, dass für feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die entweder Form A oder Form B enthalten, die Auflösung möglicherweise nicht im geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt in dem In-vivo-Absorptionsvorgang vorliegt. Jedoch hat Form B wesentlich niedrigere IDR-Werte als Form A. Dies bedeutet, dass, wenn die schnellstmögliche Auflösung einer festen Dosierungsform vom therapeutischen Standpunkt erwünscht ist, Form A die bevorzugte kristalline Form zur Verwendung in einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Form A oder Form B in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Exzipienten dafür umfassen. Im Fall der festen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist es überraschenderweise vorteilhafter, Form A anstatt Form B zu verwenden. Wir haben tatsächlich gefunden, dass feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die Form A in Verbindung mit gewöhnlichen Trägern und Verdünnungsmitteln dafür, wie Sorbit, umfassen, bessere Lagerungsstabilität als jene, die Form B umfassen, zeigen.
  • Dies wird in den Ergebnissen der nachstehenden Untersuchung erläutert, die das Prüfen der Stabilitäten der zwei pseudopolymorphen Formen in Gegenwart von D-Sorbit während der Lagerung unter Belastungstemperaturbedingungen, d. h. in verschlossenen Fläschchen bei 40 oder 60ºC, zum Ziel hat.
  • Bei dieser Untersuchung wurde eine HPLC-Analyse für verschiedene Proben durchgeführt: Form A, Form B, D-Sorbit und 1 : 1 (Gewicht/Gewicht) -Gemische von Form A oder Form B mit D-Sorbit.
  • Jede Probe wurde homogen vermahlen und vermischt. Aliquote Mengen (500 mg) wurden in 13 mm Durchmesser Pellets bei einer angewendeten Last von 1 Tonne, die eine gewöhnliche Verdichtungsfestigkeit für pharmazeutische Tabletten, darstellt, verpresst. Jedes kompakte Pellet wurde sofort zu einem feinen Pulver vermahlen und eine aliquote Menge wurde in einem eng verschlossenen Glasfläschchen bei 40 oder 60ºC gelagert. Die Proben wurden durch HPLC nach 0, 4, 16 und 24 Wochen analysiert.
  • In einer ersten Analysenreihe wurden HPLC/UV-Spektren unter Verwendung eines Kontron HPLC System Typ 300, ausgestattet mit einem UV-Detektor, gesammelt. Die verwendete Säule war Supercosil RP-ABZ 250 · 4,6 mm Innendurchmesser, 5 um Teilchengröße, und die verwendete mobile Phase bestand aus einem Acetonitril/Wasser 25 : 75 (Volumen/Volumen)-Gemisch, wobei das Wasser 770 mg/l Ammoniumacetat enthielt. Die zu analysierenden Proben wurden in Acetonitril/Wasser 25 : 75 (Volumen/Volumen) bei einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst und 10 ul dieser Lösungen wurden in das HPLC-System injiziert.
  • Nach Vergleich der für die einzelnen Komponenten und für die binären Gemische erhaltenen HPLC-Spektren wurden neue detektierte Peaks als Hinweis für eine Wechselwirkung mit D-Sorbit betrachtet. Falls vorliegend, wurden diese neuen Peaks quantifiziert und durch HPLC MS-Analyse unter Verwendung eines VG-Quattro-Spektrometers, gekuppelt mit einem Kontron HPLC-System, quantifiziert und weiter identifiziert.
  • Durch HPLC/UV wurden keine Modifizierungen der Spektrogramme für reine Form A und Form B nach Lagerung bei 40ºC oder 60ºC für 4, 16 oder 24 Wochen beobachtet. Reines D- Sorbit wurde nicht in HPLC UV detektiert. Für die binären Gemische erschienen bei Vergleich mit den UV-Spektren der reinen Form A oder Form B neue Peaks in den Spektrogrammen. Die neuen Peaks waren besonders für die Form B signifikant, die bei 60ºC gelagert wurde.
  • In HPLC/MS wurden die für die binären Gemische beobachteten neuen Peaks als ein Sorbit-Efletirizin-Monoester und dehydratisierte Formen eines Sorbit-Efletirizin-Monoesters identifiziert. Das Letztere erschien nach längeren Lagerungszeiträumen als das Vorangehende.
  • Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der quantitativen Bestimmung von Sorbit-Efletirizin-Monoester, gebildet in den binären Gemischen nach einer Lagerung bei 40º oder 60ºC. Die relative Quantifizierung von Monoester wurde durch HPLC-UV- Analyse durchgeführt. Tabelle 2 - Quantifizierung von Sorbit-Efletirizin- Monoester über die Zeit
  • Tabelle 2 zeigt, dass, wenn Form A oder Form B in einem Pellet mit D-Sorbit gepresst und bei 40 oder 60ºC gelagert wird, sich ein Sorbit-Efletirizin-Monoester in einer Menge bildet, die sich über die Zeit erhöht. Weiterhin wird gezeigt, dass die Monoesterbildung sehr niedrig für Form A nach einer Lagerung bei 40ºC und 60ºC und für Form B nach einer Lagerung bei 40ºC ist. Jedoch ist die Monoesterbildung für Form B nach einer Lagerung bei 60ºC sehr wesentlich.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Form A von Efletirizindihydrochlorid weniger mit hydroxylierten Exzipienten, Trägern oder Verdünnungsmitteln, die üblicherweise in festen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, in Wechselwirkung tritt und dass sie somit für die Herstellung solcher Zusammensetzungen geeigneter ist als Form B.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Form A oder Form B oder ein Gemisch von Form A und Form B in Verbindung mit geeigneten Exzipienten, Verdünnungsmitteln oder Trägern davon umfasst. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können verschiedene Formen aufweisen. Gleichmäßig hinhaltende Formulierungen sind von besonderem Interesse und bevorzugte Zusammensetzungen umfassen einen langsam freisetzenden Exzipienten in Kombination mit einem Cyclodextrin.
  • Ein Beispiel einer solchen Zusammensetzung ist wie nachstehend: 30 mg wasserfreies 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)- methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid, 14,7 mg Encompress®, 82,3 mg Cyclodextrin; 70 mg Methocel® K15MCR, 1 mg Aerosil® 200, 2 mg Magnesiumstearat.

Claims (12)

1. Wasserfreies 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass sein Röntgenbeugungsmuster Peaks bei 2&Theta;-Werten von 13,7º ± 0,5; 13,9º ± 0,5; 16,3º ± 0,5; 18,0º ± 0,5; 18,6º ± 0,5; 19,1º ± 0,5; 23,1º ± 0,5; 24,1º ± 0,5; 25,6º ± 0,5 und 30,2º ± 0,5 zeigt.
2. 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]- ethoxy]essigsäuredihydrochloridmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, dass sein Röntgenbeugungsmuster Peaks bei 2&Theta;-Werten von 7,5º ± 0,5; 9,7º ± 0,5; 10,5º ± 0,5; 10,7º ± 0,5; 15,7º ± 0,5; 18,9º ± 0,5; 19,6º ± 0,5; 19,9º ± 0,5; 20,4º ± 0,5, 20,9º ± 0,5; 22,2º ± 0,5; 22,5º ± 0,5; 24,6º ± 0,5; 24,7º ± 0,5; 25,9º ± 0,5 und 29,3º ± 0,5 zeigt.
3. Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 2-[2-[4- [Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2- [2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochloridmonohydrat in einem Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Lösungsmittel Aceton oder Methylethylketon ist.
5. Verfahren zur Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochloridmonohydrat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 2-[4- [Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxyacetamid in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer Temperatur, umfasst zwischen 40ºC und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4- fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochloridmonohydrat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass wasserfreies 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid in wässeriger Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert wird.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wasserfreies 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid nach Anspruch 1 in Verbindung mit geeigneten Exzipienten, Verdünnungsmitteln oder Trägern dafür.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine feste pharmazeutische Zusammensetzung darstellt, die mindestens einen hydroxylierten Exzipienten, Träger oder mindestens ein hydroxyliertes Verdünnungsmittel umfasst.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin einen Exzipienten zur langsamen Freisetzung und ein Cyclodextrin umfasst.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 2-[2-[4- [Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochloridmonohydrat nach Anspruch 2 in Verbindung mit geeigneten Exzipienten, Verdünnungsmitteln oder Trägern dafür.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch von wasserfreiem 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid nach Anspruch 1 und 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]- essigsäuredihydrochloridmonohydrat nach Anspruch 2 in Verbindung mit geeigneten Exzipienten, Verdünnungsmitteln oder Trägern dafür.
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