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DE69735674T2 - Verfahren zur hemmung der fibrose mittels eines somatostatin-agonisten - Google Patents

Verfahren zur hemmung der fibrose mittels eines somatostatin-agonisten Download PDF

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DE69735674T2
DE69735674T2 DE69735674T DE69735674T DE69735674T2 DE 69735674 T2 DE69735674 T2 DE 69735674T2 DE 69735674 T DE69735674 T DE 69735674T DE 69735674 T DE69735674 T DE 69735674T DE 69735674 T2 DE69735674 T2 DE 69735674T2
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DE
Germany
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thr
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DE69735674T
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D. Michael Westborough CULLER
G. Philip Boston KASPRZYK
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Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gewebe umfasst organisierte Zellgruppen, die an eine extrazelluläre Matrix gebunden und von einem Netzwerk von Blutgefäßen umgeben sind. Fibrose ist eine abnormale Akkumulation einer Kollagenmatrix nach einer Verletzung oder Entzündung, wodurch die Struktur und Funktion verschiedener Gewebe verändert wird. Unabhängig von der Lokalisierung beinhaltet die Hauptpathologie der Fibrose eine übermäßige Ablagerung einer Kollagenmatrix, die an jener Stelle das normale Gewebe ersetzt. Progressive Fibrose in der Niere, Leber, Lunge, dem Herzen, Knochen oder Knochenmark sowie der Haut ist eine Hauptursache von Tod und Leiden. Siehe beispielsweise Border et al., New Engl. J. Med. 331:1266 (1994).
  • Die Entwicklung von Fibrose ist mit der Überexpression und Überproduktion von TGF-β in zahlreichen Geweben und fibrotischen Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht worden (siehe Border et al., N. Engl. J. Med. 1994, Seiten 1286-92).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Fibrose bei einem Patienten (z. B. einem Säuger wie einem Menschen). Das Verfahren beinhaltet die Stufe der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Somatostatin oder einem Somatostatinagonisten an den Patienten. Das Somatostatin oder der Somatostatinagonist kann oral, topisch, parenteral, z. B. intravenös, subkutan oder durch Implantierung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung verab reicht werden. Fibrose ist die abnormale Akkumulation einer extrazellulären Matrix (z. B. Kollagen) in einem Gewebe. Die Fibrose kann sich beispielsweise in der Niere befinden, beispielsweise Fibrose, wie sie bei Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Abstoßung eines allogenen Transplantats oder HIV-Nephropathie beobachtet wird, in der Leber, beispielsweise Zirrhose und venookklusive Erkrankung, in der Lunge, beispielsweise idiopathische Fibrose, in der Haut, beispielsweise systemische Sklerose, Keloide, Narben oder das Eosinophilie-Myalgie-Syndrom; im zentralen Nervensystem, beispielsweise intraokulare Fibrose, im kardiovaskulären System, beispielsweise Gefäβ-Restenose, in der Nase, beispielsweise nasale Polypose, in Knochen oder Knochenmark, in einem endokrinen Organ und in dem Gastrointestinalsystem.
  • Eine fibrotische Erkrankung kann durch zahlreiche Ursachen induziert werden, einschließlich: Chemotherapie, beispielsweise Lungenfibrose, die aus Behandlung mit Bleomycin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Methotrexat, Mustin oder Procarbazin resultiert; Strahlungseinwirkung, ob akzidentiell oder vorsätzlich, wie bei der Strahlungstherapie, beispielsweise interstitielle Lungenerkrankung (ILD), die aus Bestrahlung resultiert; Umwelt- oder industrielle Faktoren oder Schadstoffe wie Chemikalien, Nebel, Metalle, Dämpfe, Gase, usw. (z. B. ILD, die aus Asbest oder Kohlestaub resultiert); Arzneimittel oder einer Kombination von Arzneimitteln, beispielsweise Antibiotika (z. B. Penicilline, Sulfonamide, usw.), kardiovaskulären Arzneimitteln (z. B. Hydralazin, β-Blockern, usw.); ZNS-Arzneimitteln (Phenytoin, Chlorpromazin, usw.); antientzündlichen Arzneimitteln (z. B. Goldsalze, Phenylbutazon, usw.), usw., die ILD hervorrufen können; einer Immunreaktionsstörung, beispielsweise chronische Graft-versus-Host-Erkrankung mit dermaler Fibrose; Erkrankungszuständen (z. B. Aspirationspneumonie, die eine bekannte Ursache für ILD ist), wozu Parasiteninduzierte Fibrose gehört, und Wunden, beispielsweise stumpfe Traumata, chirurgische Schnitte, Schlachtfeldwunden, usw., wie bei penetrierenden Verletzungen des ZNS.
  • Thomas F. Tracy, Jr. et al, American Journal of Pathology Band 143, Nr. 6, 1993, Seiten 1574-1578 beschreiben detailliert eine Untersuchung des Effekts von Octreotid auf die Proliferierungsreaktionen von biliären epithelialen Zellen auf biliäre Obstruktionen bei Ratten. Es wurde gefolgert, dass das Hepatozytenvolumen bei Octreotidbehandlung erhalten blieb, wodurch auch die Gallgangproliferation und die periportale extrazelluläre Matrixablagerung herabgesetzt wurden. Es wurde jedoch nicht vorgeschlagen, dass Somatostatin oder seine Analoga eine direkte Wirkung auf die Fibrose haben.
  • Die WO-A-97/32604 betrifft Produkte oder Kombinationen, die Antisense-Oligonukleotide oder Oligonukleotidderivate umfassen, die auf Nukleinsuren zielen, die raf und andere (vorzugsweise Standard)-Chemotherapeutika zur Behandlung proliferierender Erkrankungen kodieren. Es gibt keinen Vorschlag, dass Somatostatin oder seine Analoga zur Inhibierung der Fibrose verwendet werden können.
  • K. Oberg et al, British Journal of Haematology, Band 79 Nr. Suppl 1, 1991, Seiten 74-77 konstatieren, dass Octreotid klinische Symptome, die aus Carcinoidtumoren resultieren, kontrollieren und reduzieren kann. Es wird erwähnt, dass derartige Symptome mit übermäßiger Sekretion hormoneller Substanzen aus den Tumoren verbunden sind, die Schwächesymptome wie Flush, Durchfall und Bronchokonstriktion hervorrufen. Es gibt jedoch keinen Vorschlag, dass Octreotid zur Behandlung von Fibrose verwendet werden kann.
  • Tsukamoto et al., Endocrine Journal 1994, Band 41, Nr. 4 beschreibt die Prävention der Sekretion von Wachstumshormon aus Hypophysenadenomen und konstatiert, dass in Adenomen aus Octreotid-behandelten Patienten weder Fibrose noch Nektrose beobachtet wurde. Es gibt jedoch keinen Vorschlag, dass Octreotid zur Behandlung von Fibrose brauchbar sein würde.
  • Flybbjerg et al., Kidney International, Band 41 (1992) Seiten 805-912, untersuchten die Beziehung zwischen dem insulinartigen Wachstumsfaktor I (IGF-I) und anfänglicher renaler Hypertrophie. Es wurde gefunden, dass Somatostatin die IGF-I-Bildung inhibiert und die anfängliche renale Hypertrophie aufhebt. Glomerulosklerose ist auf Seite 811 genannt und wird mit den Wirkungen verglichen, die durch erhöhte IGF-I-Spiegel hervorgerufen werden. Es gibt jedoch keinen Vorschlag, dass Somatostatin oder seine Analoga zur Behandlung der Fibrose verwendet werden können.
  • Steiner et al., Transplantation Proceedings Band XVI Nr. 3 Juni 1984, Seiten 760-761 befassten sich mit der Prävention von exokrinem Lecken aus einem exzidiertem Pankreas, der zur Transplantation vorgesehen ist. Es wurde gefunden, dass Somatostatin die Wundsekretion reduzierte. Die Transplantate zeigten mitunter weniger Fibrose als Resultat geringfügiger Entzündung. Es gab jedoch keinen Vorschlag, dass Somatostatin zur Behandlung von Fibrose verwendet werden kann.
  • Die US-A-4 904 642 beschreibt bestimmte Analoga von Somatostatin und schlägt ihre Verwendung zur Behandlung von unter anderem Zirrhose vor. Es gibt jedoch keinen Vorschlag, dass die offenbarten Verbindungen zur Behandlung von Fibrose verwendet werden könnten, die ein Symptom von Zirrhose sein kann.
  • Gemäß einem Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge Somatostatin oder eines Somatostatinagonisten verabreicht wird; ein Verfahren, das in dem vorhergehenden Verfahren bevorzugt ist, umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Somatostatinagonisten an den Patienten.
  • Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose, die gehemmt wird,
    in der Niere ist, wobei die in der Niere gehemmte fibrotische Erkrankung Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, Abstoßung eines allogenen Transplantats oder HIV-Nephropathie ist,
    in der Lunge ist, wobei die in der Lunge gehemmte fibrotische Erkrankung vorzugsweise idiopathische Fibrose oder Autoimmunfibrose ist,
    in der Haut ist, wobei die in der Haut gehemmte fibrotische Erkrankung vorzugsweise systemische Sklerose, Keloidentwicklung, Narbenbildung, Eosinophilie-Myalgie-Syndrom ist,
    im zentralen Nervensystem ist, wobei die im zentralen Nervensystem gehemmte fibrotische Erkrankung vorzugsweise intraokulare Fibrose ist,
    in Knochen oder im Knochenmark ist,
    im kardiovaskulären System ist,
    in einem endokrinen Organ ist oder
    im gastrointestinalen System ist.
  • Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei sich die Fibrose durch Chemotherapie induziert worden ist und sich vorzugsweise die gehemmte Fibrose in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären Sy stem, einem endokrinen Organ oder dem gastrointestinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose durch Strahlung induziert worden ist und sich vorzugsweise die gehemmte Fibrose in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären System, einem endokrinen Organ oder dem gastrointestinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose durch ein Arzneimittel oder eine Kombination von Arzneimitteln induziert worden ist und vorzugsweise die gehemmte Fibrose sich in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären System, einem endokrinen Organ oder dem gastrointestinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose durch einen Krankheitszustand induziert worden ist und sich die gehemmte Fibrose vorzugsweise in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären System, einem endokrinen Organ oder dem gastrointe stinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose durch einen Umwelt- oder industriellen Faktor induziert worden ist und die gehemmte Fibrose sich vorzugsweise in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären System, einem endokrinen Organ oder dem gastrointestinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose durch eine Immunreaktion des Patienten induziert worden ist und sich die gehemmte Fibrose vorzugsweise in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären System, einem endokrinen Organ oder dem gastrointestinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem noch anderen Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei die Fibrose durch eine Wunde induziert worden ist und sich die gehemmte Fibrose vorzugsweise in der Niere, Lunge, Haut, dem zentralen Nervensystem, Knochen oder Knochenmark, dem kardiovaskulären System, einem endokrinen Organ oder dem gastrointestinalen System befindet. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 1 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 2 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 3 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 4 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist oder eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 5 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, oder wobei der Somatostatinagonist eine höhere Bindungsaffinität für zwei oder mehr menschliche Somatostatinrezeptor-Sub-Typen hat, z. B. 1, 2, 3, 4 und/oder 5. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist
    Figure 00080001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; wobei
    A1 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal, β-Pal, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist,
    A2 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A3 Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A6 Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser ist,
    A7 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A8 D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist,
    wobei X bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2,
    jedes R1 und R2 jeweils unabhängig H, Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-acylgruppen oder Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-alkylgruppen ist, und R3 OH oder NH2 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A1 und A8 und eines von A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein muss, und ferner mit der Maßgabe, dass A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein können.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt ist ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist ist:
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Nal-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 oder
    H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2 oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt ist ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist ist:
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2, wobei sich zwischen Lys* und Asp eine Amidbrücke befindet;
    Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-hArg(CH3, hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-hArg(hexyl)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Gys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2;
    Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp- Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg (CH2CF3)2-D-hArg (CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2,
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
    H-Pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2;
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-M-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) oder
    Cyclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt ist ein Verfahren zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2,
    Figure 00150001
    oder D-Phe-cyclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist. Jedes der unmittelbar vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Überexpression von TGF-ß, bei dem einem Subjekt eine wirksame Menge Somatostatin, eines Somatostatinagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird, wobei in diesem Verfahren die Verabreichung eines Somatostatinagonisten bevorzugt ist, wobei ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar vorangehenden Verfahrens dasjenige ist, wobei der Somatostatinagonist eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 1 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 2 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 3 als für die anderen menschlichen Somatostatin- Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 4 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist oder eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 5 als für die anderen menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptoren aufweist, oder wobei der Somatostatinagonist eine höhere Bindungsaffinität für zwei oder mehr menschliche Somatostatinrezeptor-Subtypen hat, z. B. 1, 2, 3, 4 und/oder 5. Jedes der vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Überexpression von TGF-β, bei dem einem Subjekt eine wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist
    Figure 00160001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; wobei
    A1 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal, β-Pal, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist,
    A2 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A3 Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A6 Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser ist,
    A7 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A8 D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist,
    wobei X bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2,
    jedes R1 und R2 jeweils unabhängig H, Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-acylgruppen oder Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-alkylgruppen ist, und R3 OH oder NH2 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A1 und A8 und eines von A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein muss, und ferner mit der Maßgabe, dass A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein können.
  • Diese Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Hemmung der Überexpression von TGF-ß, bei dem einem Subjekt eine wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist ist:
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Nal-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 ;
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 oder
    H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  • Diese Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Hemmung der Überexpression von TGF-β, bei dem einem Subjekt eine wirksame Menge eines Somatostatinagonisten verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist ist:
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,
    wobei sich zwischen Lys* und Asp eine Amidbrücke befindet;
    Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    AC-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-hArg(CH3, hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-hArg(hexyl2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2;
    Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg (CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
    H-pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2;
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp(SF)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) oder
    Cyclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  • Diese Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Hemmung der Überexpression von TGF-β, bei dem einem Subjekt eine wirksame Menge Somatostatinagonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht wird, wobei der Somatostatinagonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2,
    Figure 00230001
    oder D-Phe-cyclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist. Jedes der vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert diese Erfindung ein Verfahren, bei dem es bevorzugt ist, dass in jedem der oben beschriebenen Verfahren der Somatostatinagonist parenteral verabreicht wird, und dass der parenteral verabreichte Somatostatinagonist insbesondere in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung verabreicht wird. Es ist auch bevorzugt, dass in jedem der oben beschriebenen Verfahren der Somatostatinagonist oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon oral oder topisch verabreicht wird. Jedes der vorhergehenden Verfahren ist bevorzugt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Hemmung der Fibrose bei einem Patienten geeignet ist, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge Somatostatin, Somatostatinagonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, wobei in der unmittelbar vorangehenden pharmazeutischen Zusammensetzung eine ebensolche bevorzugt ist, die einen Somatostatinagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Hemmung der Überexpression von TGF-β brauchbar ist, die einen pharmazeu tisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge Somatostatin, Somatostatinagonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, wobei in der unmittelbar vorangehenden pharmazeutischen Zusammensetzung eine ebensolche bevorzugt ist, die einen Somatostatinagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  • Die Definition des "Somatostatinagonisten" wird im Folgenden angegeben. Eine therapeutisch wirksame Menge hängt von dem behandelten Zustand, dem Behandlungsschema, dem gewählten Verabreichungsweg und der spezifischen Aktivität der verwendeten Verbindung ab und wird letztendlich durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt. Gemäß einer Ausführungsform wird der Somatostatinagonist dem Patienten verabreicht, bis der fibrotische Prozess zum Stillstand kommt und/oder umgekehrt wird. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird der Somatostatinagonist dem Patienten lebenslang verabreicht. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird der Somatostatinagonist vor dem Ereignis verabreicht, das den fibrotischen Prozess initiiert (d. h. vor der Chemotherapie oder Einwirkung von Strahlung, wie bei der Strahlungstherapie).
  • Somatostatin oder ein Somatostatinagonist kann parenteral, z. B. intravenös, in den Blutstrom des behandelten Subjekts eingebracht werden. Fachleute werden jedoch leicht erkennen, dass der Weg, wie subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, enteral, transdermal, transmukös, Polymerzusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung (z. B. ein Milchsäurepolymer- oder Milch-Glykolsäure-Copolymer-Mikroteilchen oder Implantat), Profusion, nasal, oral, topisch, vaginal, rektal, nasal, sublingual usw., mit dem behandelten Zustand sowie der Aktivität und biologischen Verfügbarkeit des verwendeten Somatostatinagonisten variiert.
  • Die Dosierung des in einem erfindungsgemäßen Verfahren verabreichten aktiven Bestandteils kann variiert werden, es ist jedoch erforderlich, dass die Menge des aktiven Bestandteils so ist, dass eine geeignete Dosierform erhalten wird. Die gewählte Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Menschen und anderen Tieren, z. B. Säugern, werden allgemein Dosierniveaus zwischen 0,000001 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.
  • Ein bevorzugter Dosierbereich ist 0,01 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, der als Einzeldosis oder in mehrere Dosen unterteilt verabreicht werden kann.
  • Obwohl der Somatostatinagonist als reine oder im Wesentlichen reine Verbindung verabreicht werden kann, kann er auch als pharmazeutische Formulierung oder Zubereitung vorliegen. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Formulierungen sowohl für Menschen als auch für Tiere umfassen irgendwelche der im Folgenden zu beschreibenden Somatostatinagonisten zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile.
  • Der Träger muss in dem Sinne "annehmbar" sein, dass er mit dem aktiven Bestandteil/den aktiven Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist (d. h. Peptide stabilisieren kann) und für das zu behandelnde Subjekt unschädlich ist. Die Formulierung sollte wünschenswerterweise keine oxidierenden Mittel oder andere Substanzen einschließen, die bekanntermaßen mit Peptiden unverträglich sind. Somatostatinagonisten in der cyclisierten Form (z. B. interne Cysteindisulfidbindung) werden beispielsweise oxidiert, die Anwesenheit von Reduktionsmitteln als Hilfsstoffe könnte somit zu einer Öffnung der Cysteindisulfidbrücke führen. Andererseits können stark oxidierende Bedingungen zur Bildung von Cysteinsulfoxid und zur Oxidation von Tryptophan führen. Es ist demzufolge wichtig, den Hilfsstoff wohlüberlegt auszuwählen. Ein weiterer Schlüsselfaktor ist der pH-Wert, und es kann erforderlich sein, das Produkt unter schwach sauren Bedingungen (pH-Wert 5 bis 6) zu puffern.
  • Die Formulierungen können in Dosiereinheitsform verabreicht werden und können nach irgendeinem, in der pharmazeutischen Technik wohl bekannten Verfahren hergestellt werden. Zu allen Verfahren gehört die Stufe, in der der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile mit dem Träger zusammengebracht wird, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile stellt.
  • Die Formulierungen von Tabletten oder Pulvern werden allgemein hergestellt, indem der aktive Bestandteil gleichförmig und innig mit feinteiligen festen Trägern vermischt und dann nach Bedarf, wie im Falle von Tabletten, das Produkt zu der gewünschten Gestalt und Größe geformt wird.
  • Formulierungen, die für die parenterale (z. B. intravenöse) Verabreichung geeignet sind, umfassen andererseits zweckmäßig sterile wässrige Lösungen des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile. Die Lösungen sind vorzugsweise mit dem Blut des zu behandelnden Subjekts isoton. Solche Formulierungen können zweckmäßig hergestellt werden, indem aktiver Bestandteil/aktive Bestandteile in einem Wasser umfassenden Lösungsmittel gelöst werden, um eine wässrige Lösung zu erzeugen, und diese Lösung steril gemacht wird. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, beispielsweise versiegelten Ampullen und Fläschchen.
  • Formulierungen, die für parenterale Verabreichungen mit verzögerter Freisetzung geeignet sind (z. B. biologisch abbaubare Polymerformulierungen), sind in der Technik ebenfalls wohl bekannt. Siehe beispielsweise die US-A-3 773 919 und die US-A-4 767 628 und die PCT-Veröffentlichung Nr. WO-A-94/15587.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die zusätzlich zu der aktiven Substanz Hilfsstoffe enthalten können, wie Kakaobutter oder ein Hilfswachs.
  • Zusammensetzungen für die nasale oder sublinguale Verabreichung werden auch mit Standardhilfsstoffen hergestellt, die in der Technik wohl bekannt sind.
  • Für die topische Aufbringung werden sie am besten in Form von Lösungen, Cremes, Einreibungen, Lotionen, Salben und dergleichen verwendet.
  • Das Somatostatin oder der Somatostatinagonist kann auch mit bekannten Initiatoren (z. B. Chemotherapeutika) des fibrotischen Prozesses verabreicht werden, um die Fibrose abzuschwächen oder der Initiierung der Fibrose vorzubeugen.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Ansprüchen.
  • Abkürzungen
    • β-Nal = β-Naphthylalanin
    • β-Pal = β-Pyridylalanin
    • hArg(Bu) = N-Guanidino-(butyl)-homoarginin
    • hArg(Et)2 = N,N'-Guanidino-(diethyl)-homoarginin
    • hArg(CH2CF3)2 = N,N'-Guanidino-bis-(2,2,2-trifluor-ethyl)homoarginin
    • hArg(CH3,hexyl) = N,N'-Guanidino-(methyl, hexyl)-homoarginin
    • Lys(Me) = N*-Methyllysin
    • Lys(iPr) = N*-Isopropyllysin
    • AmPhe = Αminomethylphenylalanin
    • AChxAla = Aminocyclohexylalanin
    • Abu = α-Aminobuttersäure
    • Tpo = 4-Thiaprolin
    • MeLeu = M-Methylleucin
    • Orn = Ornithin
    • Nle = Norleucin
    • Nva = Norvalin
    • Trp(Br) = 5-Bromtryptophan
    • Trp(F) = 5-Fluortryptophan
    • Trp (NO2) = 5-Nitrotryptophan
    • Gaba = γ-Aminobuttersäure
    • Bmp = β-Merkaptopropionyl
    • Ac = Acetyl
    • Peb = Pencillamin
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Fibrose, die gehemmt wird, kann sich in verschiedenen Teilen des Körpers befinden und kann von einer speziellen Art sein, beispielsweise kann sich die Fibrose wie folgt äußern:
    In der Niere beispielsweise Fibrose als Glomerulonephritis (siehe Yoshkioka et al., Lab Invest 1993, 68: 154-63), diabetische Nephropathie (siehe Yamamoto et al., Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1814-8), Abstoßung von allogenem Transplantat (siehe Shihab et al., J Am Soc Nephrol 1993; 4: 671, Abstract) und HIV-Nephropathie (siehe Border et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1993; 4: 675, Abstract);
    In der Leber beispielsweise Zirrhose (siehe Castilla et al., N Engl J Med 1991, 324: 933-940 und Nagy et al., Hepatology 1991; 14: 269-73) und venookklusive Erkrankung (siehe Anscher et al., N Engl J Med 1993; 323: 1592-8);
    In der Lunge beispielsweise idiopatische Fibrose (siehe Anscher et al., N Engl J Med 1993; 328: 1532-8 und Brockelmann et al., Proc Natl Acad Sci USA 1951; 88: 6642-6) und Autoimmunfibrose (siehe Deguchi, Ann Bheum Dis 1992; 51: 362-5);
    In der Haut beispielsweise systemische Sklerose (siehe Kulozik et al., J Clin Invest 1990; 86: 917-22), Keloide (siehe Peltonen et al.,. J Invest Dermatol 1991; 97: 240-8), Narben (siehe Ghahary et al., J Lab Clin Med 1993; 122: 465-73) und Eosinophylie-Myalgie-Syndrom (siehe Varga et al., Ann Intern Med 1992; 116: 140-7);
    Im zentralen Nervensystem beispielsweise intraokulare Fibrose (siehe Conner et al., J Clin Invest 1989; 83: 1661-6);
    Im kardiovaskulären System beispielsweise Gefäβ-Restenose (siehe Nikol et al., J Clin Invest 1992; 90: 1582-92);
    In der Nase beispielsweise nasale Polypose (siehe Ohno et al., J Clin Invest 1992; 89: 1662-3);
    In Knochen oder Knochenmark (siehe Harrison's Principles of Internal Medicine, 13. Auflage, Band 2, Kapitel 362, Seiten 2197-2199; Y. Najean et al., Leuk Lymphoma, 1396, 22 Suppl 1:111-119 und J. D. Reith et al., Am J Srg Pathol, 1996 20 (11): 1368-1377);
    In einem endokrinen Organ (siehe Endocrinology, 3. Auflage, herausgegeben von Leslie J. DeGroot, Band 1, Seiten 165-177 und Seiten 747-751);
    und im gastrointestinalen System (siehe T. Mizoi et al., Cancer Res., 1993 53(1): 183-190 und E. Tahara, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1990, 116(2), 121-131).
  • Eine fibrotische Erkrankung kann aus einer Reihe von Gründen induziert werden, einschließlich:
    Chemotherapie, beispielsweise pulmonare Fibrose, die aus Behandlung mit Bleomycin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Methotrexat, Mustin oder Procarbazin resultiert (siehe Key Facts in Oncology von Lilly, Drug Therapy, Seite 11, 1994);
    Strahlungseinwirkung, ob akzidentiell oder absichtlich wie in der Strahlungstherapie, beispielsweise interstitielle Lungenerkrankung (ILD), die aus Strahlung resultiert (siehe Cecil Textbook of Medicine, 19. Auflage, herausgegeben von James B. Wyngaarden, Lloyd H. Smith, Jr. und J. Claude Bennet, Kapitel 60, Tabelle 60-5, Seite 399, 1992);
    Umwelt- oder industriellen Faktoren oder Schadstoffen, wie Chemikalien, Nebeln, Metallen, Dämpfen, Gasen, usw. beispielsweise ILD, die aus Asbest oder Kohlestaub resultiert (siehe Cecil Textbook of Medicine, 19. Auflage, herausgegeben von James B. Wyngaarden, Lloyd H. Smith, Jr. und J. Claude Bennet, Kapitel 60, Tabelle 60-2, Seite 398, 1992);
    einem Arzneimittel oder einer Kombination von Arzneimitteln, beispielsweise Antibiotika (z. B. Penicillinen, Sulfonamiden/usw.); kardiovaskulären Arzneimitteln (z. B. Hydralazin, β-Blockern, usw.), ZNS-Arzneimitteln (Phenytoin, Chlorpromazin, usw.), antientzündlichen Arzneimitteln (z. B. Goldsalzen, Phenylbutazon, usw.), usw. können zu ILD führen (siehe Cecil Textbook of Medicine, 19. Auflage, herausgegeben von James B. Wyngaarden, Lloyd H. Smith, Jr. und J. Claude Bennet, Kapitel 60, Tabelle 60-4, Seite 398, 1992);
    einer Störung der Immunreaktion, beispielsweise chronische Graft-versus-Host-Erkrankung mit dermaler Fibrose (siehe Fibrotic Skin Diseases, Herausgeber J. Uitto und S. Jimenez, Arch. Dermatol, Band 126, Mai 1990, Seite 662);
    Krankheitszuständen wie Aspirationspneumonie, die eine bekannte Ursache von ILD ist (siehe Harrison's Principles of Internal Medicine, 12. Auflage, Kapitel 211, Tabelle 211-1, Seite 1083) und parasiteninduzierte Fibrose (siehe S. M. Wahl, Kidney Int, 1997, 51 (5): 1370-1375), und
    Wunden, beispielsweise stumpfe Traumata, chirurgische Schnitte, Schlachtfeldwunden, usw. wie bei penetrierenden Verletzungen des ZNS (siehe Ann Logan, et al., Brain Research, 587 (1992), 216-225).
  • Somatostatin und seine Agonisten
  • Somatostatin (die Somatotropinausschüttung hemmender Faktor oder SRIF) hat sowohl eine Isoform mit 14 Aminosäuren (Somatostatin-14) als auch eine Isoform mit 28 Aminosäuren (Somatostatin-28). Siehe J. Wilson & D. Foster, Williams Textbook of Endocrinology, Seite 510 (7. Auflage 1965). Die Verbindung ist ein Inhibitor der Sekretion des Wachstumshormons und wurde ursprünglich aus dem Hypothalamus isoliert. Brazeau et al., Science 179:77 (1973). Natives Somatostatin hat eine sehr kurze Wirkungsdauer in vivo, da es durch endo- und exo-Peptidase rasch inaktiviert wird. Es sind viele neue Analoga hergestellt worden, um die Wirkungsdauer der biologischen Aktivität und die Selektivität (z. B. für den speziellen Somatostatinrezeptor) dieses Hormons zu erhöhen. Derartige Analoga werden hier als "Somatostatinagonisten" bezeichnet. Verbindungen, die kurze Peptide, die durch organische Anteile modifiziert sind, und Nichtpeptide sind, wie organische Moleküle, die keine in der Technik bekannte Aminosäure als Teil ihrer Struktur aufweisen, die sich an Somatostatinrezeptor(en) binden, gehören ferner ebenfalls zu der Bedeutung der "Somatostatinagonisten".
  • Es sind verschiedene Somatostatinrezeptoren (SSTRs) isoliert worden, z. B. SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 und SSTR-5 Der Somatostatinagonist kann somit ein SSTR-1-Agonist, SSTR-2-Agonist, SSTR-3-Agonist, SSTR-4-Agonist oder ein SSTR-5-Agonist sein. Gemäß einer Ausführungsform ist der Somatostatinagonist ein SSTR-2-Agonist oder ein SSTR-5-Agonist. Mit einem "SSTR-2-Agonisten" oder einem "SSTR-5-Agonisten" ist eine Verbindung gemeint, die (a) eine hohe Affinität (z. B. Ki von weniger als 1 nM oder vorzugsweise weniger als 10 nM für SSTR-2 beziehungsweise SSTR-5 hat (wie durch den im Folgenden beschriebenen Rezeptorbindungsassay definiert ist) und (2) die Bildung der Fibrose hemmt (wie z. B. durch den im Folgenden beschriebenen biologischen Assay definiert ist).
  • Der Somatostatinagonist kann auch für einen speziellen Somatostatinrezeptor selektiv sein, z. B. eine höhere Bindungsaffinität für einen speziellen Somatostatinrezeptor-Sub-Typ haben. Gemäß einer Ausführungsform ist der Somatostatinrezeptor ein SSTR-2- oder SSTR-5-selektiver Agonist.
  • Somatostatinagonisten, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahrens verwendet werden können, schließen jene ein, die von den Formeln abgedeckt sind, oder jene, die speziell in den nachfolgend beschriebenen Veröffentlichungen genannt sind.
  • EP Anmeldung Nr. P5 164 EU (Erfinder: G. Keri); G. Van Binst et al. Peptide Research 5:8 (1392); A. Horvath et al., Abstract, "Conformation of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22. Europäisches Peptidsymposium, 13. bis 19. September 1992, Interlaken, Schweiz;
    PCT Anmeldung WO-A-91/09056 (1991);
    EP Anmeldung 0 363 589 A2 (1990);
    US-A-4 904 642 (1990);
    US-A-4 871 717 (1989);
    US-A-4 853 371 (1989);
    US-A-4 725 577 (1988);
    US-A-4 684 620 (1987);
    US-A-4 650 787 (1987);
    US-A-4 603 120 (1986);
    US-A-4 585 755 (1986);
    EP Anmeldung 0 203 031 A2 (1986);
    US-A-4 522 813 (1985);
    US-A-4 486 415 (1984);
    US-A-4 485 101 (1984);
    US-A-4 435 385 (1384);
    US-A-4 395 403 (1983);
    US-A-4 369 179 (1983);
    US-A-4 360 516 (1982);
    US-A-4 358 439 (1982);
    US-A-4 328 214 (1982);
    US-A-4 316 890 (1982);
    US-A-4 310 518 (1982);
    US-A-4 291 022 (1981);
    US-A-4 238 481 (1980);
    US-A-4 235 886 (1980);
    US-A-4 224 190 (1980);
    US-A-4 211 693 (1980);
    US-A-4 190 648 (1980);
    US-A-4 146 612 (1979) und
    US-A-4 133 782 (1979).
  • Zu Beispielen für Somatostatinagonisten gehören die folgenden Somatostatinanaloga und pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, die in den oben zitierten Druckschriften offenbart sind:
    D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 (BIM-23014);
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
    D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
    Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
    H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2,
    (wobei zwischen Lys* und Asp eine Amidbrücke gebildet ist);
    Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-O-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-L-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-hArg(CH3, hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-hArg(hexyl)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
    Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2;
    Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg (CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-hArg (CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
    Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
    H-pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-β-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2;
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
    Cyclo(D-Ala-H-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
    Cyclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
    Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
    Cyclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
    Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
    Cyclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba) und
    H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2 (BIM-23268).
  • Es sei darauf hingewiesen, dass bei allen hier beschriebenen Somatostatinagonisten jeder Aminosäurerest für die Struktur von -NH-C(R)H-CO- steht, worin R die Seitenkette ist (z. B. CH3 für Ala), außer für Thr-ol, das -NH-CH(CH(CH3)OH)-CH2OH bedeutet, und Pro, das Prolinyl bedeutet. Linien zwischen Aminosäureresten steht für Peptidbindungen, die die Aminosäuren verbinden. Wenn der Aminosäurerest optisch aktiv ist, liegt er auch in der L-Form-Konfiguration vor, die gemeint ist, wenn die D-Form nicht ausdrücklich angegeben ist. Eine Disulfidbrücke ist zwischen zwei Cys-Resten gebildet, sie ist jedoch nicht gezeigt.
  • Die Verwendung linearer Somatostatinagonisten mit der folgenden Formel:
    Figure 00390001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben ist ebenfalls erfindungsgemäß, wobei
    A1 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal, β-Pal, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist,
    A2 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A3 Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A6 Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser ist,
    A7 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist,
    A8 D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist,
    jedes R1 und R2 jeweils unabhängig H, Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-acylgruppen oder Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-alkylgruppen ist, und R3 OH oder NH2 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A1 und A8 und eines von A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein muss, und ferner mit der Maßgabe, dass A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein können.
  • Zu Beispielen für in dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende lineare Agonisten gehören:
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Nal-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 und
    H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  • Gewünschtenfalls können ein oder mehrere chemische Einheiten, z. B. ein Zuckerderivat, Mono- oder Polyhydroxy-C2-C12-alkyl, Mono- oder Polyhydroxy-C2-C12-Acylgruppen oder ein Piperazinderivat, an den Somatostatinagonisten gebunden werden, z. B. an die N-terminale Aminosäure. Siehe die PCT-Anmeldung WO-A-88/02756, die EP-A-0 329 295 und die PCT-Anmeldung Nr. WO-A-94/04752. Ein Beispiel für Somatostatinagonisten, die N-terminale chemische Substituenten enthalten, sind:
    Figure 00410001
    (BIM-23197)
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselbe.
  • Synthese von Somatostatinagonisten
  • Die Verfahren zum Synthetisieren von Somatostatinagonisten sind gut dokumentiert und liegen innerhalb der Möglichkeiten eines Durchschnittsfachmanns, wie beispielsweise in den oben genannten US-Patenten und anderen Druckschriften illustriert ist.
  • Die Synthese kurzer Aminosäuresequenzen ist in der Peptidtechnik durchaus etabliert. Die Synthese des oben beschriebenen D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 kann beispielsweise nach dem Protokoll erreicht werden, das in der US-A-4 853 371 beschrieben ist, und die Synthese des oben beschriebenen H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 kann nach dem Protokoll bewirkt werden, das in Beispiel I der Europäischen Patentanmeldung 0 395 411 A1 beschrieben ist. Die Synthese von Somatostatinagonisten mit einem substituierten N-Terminus kann beispielsweise nach dem Protokoll erreicht werden, das in der WO-A-88/02756, der EP-A-0 329 295 und der PCT-Veröffentlichung Nr. WO-A-94/04752 beschrieben ist.
  • Somatostatinrezeptorbindungsassays
  • Die menschlichen SSTR-1, SSTH-2, SSTR-3, SSTR-4 und SSTR-5 cDNA-Klone sind beschrieben worden (SSTR-1 und SSTR-2 in Y. Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 89:251-255 (1992); SSTR-3 in Yamada et al., Mol. Endocrinol, 6:2136-2142 (1993), und SSTR-4 und SSTR-5 in Yamada et al., Biochem. Biophys, Res. Commun, 195:844-852 (1993)) und sind auch von der American Type Culture Collection erhältlich (ATCC, Rockville, MD, USA) (ATCC Nummern 79044 (SSTR-1), 79046 (SSTR-2) und 79048 (SSTR-3)). Basierend auf den Restriktionsendonukleasekarten kann der gesamte Kodierbereich von jeder SSTR-cDNA durch geeignete Restriktionsendonukleaseverdauung exzidiert werden (T. Maniatis et al., Molecular Cloning – A Laboratory Manual, CSHL, 1982). Restriktionsendonukleasen sind von New England Biolabs (Beverly, MA, USA) erhältlich. Dieses cDNA-Fragment wurde in den Säugerexpressionsvektor pCMV (D. Russell et al., J. Biol. Chem., 264:8222-8229 (1989)) mittels Standardmolekularbiologietechniken insertiert (siehe z. B. T. Maniatis et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982), um das Expressionsplasmid, pCMV-menschliches SSTR-1 bis pCMV-menschliches SSTR-5 zu produzieren. Zu anderen Säugerexpressionsvektoren gehören pcDNA1/Amp (Invitrogen, Sandlesy, CA, USA). Die Expressionsplasmide wurden in den geeigneten Bakterienwirt eingeführt, E. Coli HB101 (Stratagene, La Jolla, CA, USA), und Plasmid-DNAs zur Transfektion wurden mit Cäsiumchloridgradienten hergestellt.
  • CHO-K1-Zellen (Ovar, chinesischer Hamster) wurden von ATCC erhalten (ATCC Nr. CCL 61). Die Zellen wurden unter Standard-Gewebekulturbedingungen in Ham's F12-Medien (Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) gezüchtet und erhalten, das mit 10 % fetalem Kalbserum ergänzt worden war. Die Zellen wurden zur Transfektion mit einer Dichte von 1 × 106/60-cm Platte (Baxter Scientific Products, McGaw Park, IL, USA) geimpft. DMA-vermittelte Transfektion wurde nach dem Calciumphosphat-Copräzipitationsverfahren durchgeführt [F. M. Ausubel et al.. Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, 1987] Das Plasmid pRSV-neo (ATCC; ATCC Nr. 37198) wurde als selektivierbarer Marker in 1/10 der Konzentration des Expressionsplasmids eingeschlossen. Klonale CHO-K1-Zellinien, die die transfektizierte DNA stabil erbten, wurden auf Wachstum in Ham's F12-Medien selektiert, die 10 % fetales Kalbserum und 0 bis 5 mg/ml G418 (Sigma) enthielten. Die Zellen wurden ringkloniert und in denselben Medien zur Analyse expandiert.
  • Die Expression der menschlichen SSTK-1 bis SSTR-5-Rezeptoren in den CHO-K1-Zellen wurde durch Northern-Blot-Analyse der Gesamt-RNA, die aus den Zellen präpariert worden war (J. E. Sambrook, et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1989) und durch Rezeptorbindung unter Verwendung von [125I-Tyr11]-Somatostatin-14 als Ligand detektiert. Transfektizierte Zelllinien, die die menschlichen SSTR-Rezeptoren exprimieren, wurden in Kultur klonal expandiert und in dem folgenden SSTR-Bindungsprotokoll verwendet.
  • Die rohen Membranen wurden durch Homogenisierung der transfektizierten Zellen in 20 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl mit einem Gewebehomogenisierer (Einstellung 6, 15 Sekunden) präpariert. Es wurde Puffer zugegeben, um ein Endvolumen von 40 ml zu erhalten, und das Homogenisat wurde in einem Sorval® SS-34 Rotor (Sorval, Newtown, Connecticut, USA) mit 39 000 g 10 Minuten lang bei 0–4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde dekantiert und verworfen. Das Pellet wurde in eiskaltem Puffer erneut homogenisiert, verdünnt und wie zuvor zentrifugiert. Das letzte Pellet wurde erneut in dem 10 mM Tris-HCl suspendiert und für den Rezeptorbindungsassay auf Eis gehalten.
  • Aliquote der Membranpräparation wurden 30 Minuten lang bei 30°C mit 0, 05 nM [125I-Tyr11]-Somatostatin-14 (2000 Ci/mmol; Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA) in 50 mM HEPES (pH 7,4) inkubiert, der einen Test-Somatostatinagonisten in verschiedenen Konzentrationen (z. B. 10-11 bis 10-5), 10 mg/ml Rinderserum-Albumin (Fraktion V) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA), MgCl2 (5 mM), Trasylol (auch als Aprotinin bekannt) Sigma Chemical Co.) (200 KIU ml), Bacitracin (Sigma Chemical Co.) (0,02 mg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (Sigma Chemical Co.) (0,02 mg/ml) enthielt. Das am Ende vorhandene Asssayvolumen betrug 0,3 ml. Die Inkubationen wurden durch rasche Filtration durch GF/C-Filter (vorgeweicht in 0,3 % Polyethylenimin für 30 Minuten) mit einem Brandel-Filtrationsverteiler (Brandel Research and Development Co., Gaithersburg, Maryland, USA) beendet. Jedes Röhrchen und jeder Filter wurden danach drei Mal mit 5 ml Aliquoten eiskaltem Puffer gewaschen. Die spezifische Bindung wurde definiert als [125I-Tyr11] Somatostatin-14 minus demjenigen, das in Gegenwart von 1000 nM Sonatostatin-14 gebunden wurde. Die Ki-Werte der getesteten Somatostatinagonisten wurden nach der folgenden Formel berechnet: Ki = IC50/[1 + (LC/LEC)], wobei IC50 die erforderliche Konzentration des Test-Somatostatinagonisten ist, die zur Inhibierung von 50 % der spezifischen Bindung des Radioliganden erforderlich ist, [125I-Tyr11]-Somatostatin-14, LC die Konzentration des Radioliganden (0,05 nM) ist, und LEC die Gleichgewichtsdisso ziationskonstante des Radioliganden (0,16 nM) ist. Die Ki-Werte (nM) der getesteten Somatostatinagonisten sind in Tabelle I gezeigt.
  • Tabelle I
    Figure 00450001
  • Hemmung der Fibrose
  • Die Somatostatinagonisten können auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von Fibrose getestet werden.
  • (a) Demonstration der antifibrotischen Aktivität in vitro
  • Ratten erhielten entweder Antithymozytenserum (ATS) (siehe S. Okuda et al., J. Clin. Invest., Band 86, 1990, Seiten 453-462), um Glomerulonephritis zu induzieren, oder phosphatgepufferte Salzlösung (PBS), um als Kontrolle zu dienen, als Injektion. Sechs Tage später wurden die Nieren entfernt und die Glomeruli isoliert und 72 Stunden lang in Kultur gehalten. Die Kulturbedingungen bestanden aus 2000 Glomeruli/Mulde in einem 1 ml Volumen von serumfreiem RPMI 1640 (mit Insulinzusatz) (Gibco, Gaithersburg, Maryland, USA). Zur Zeit der Kultur wurden Test-Somatostatin oder -Somatostatinagonisten zugesetzt.
  • Der Überstand aus den Kulturen wurde aufgefangen und bis zum Assay bei –70°C gelagert, um die Konzentration an Kollagen I, transformierendem Wachstumsfaktor β-1 (TGFβ-1), Fibronectin, das eine zusätzliche Domäne A enthielt (Fibronectin EDA+) und Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1) als Marker der fibrotischen Aktivität zu bestimmen. Außerdem wurden individuelle Glomeruli durch Immunofluoreszenzfärbung untersucht und auf relevante Matrixproteine auf einer Skala bewertet. Die Werte wurden zwischen PBS-behandelt, negativ-fibrotischen Kontroll-Glomeruli; ATS-behandelt, nicht-arzneimittelbehandelt, positiv-fibrotischen Kontroll-Glomeruli und den ATS-behandelten, arzneimittelbehandelten, fibrotischen Glomeruli verglichen, um den Grad zu bestimmen, bis zu dem der fibrotische Prozess durch Somatostatin oder die Somatostatinagonisten gehemmt wurde.
  • (b) Demonstration der antifibrotischen Aktivität in vivo
  • Ratten enthielten entweder Antithymozytenserum (ATS), um Glomerulonephritis zu induzieren, oder phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) als Kontrolle als Injektion. Nach einer Stunde wurde die Behandlung mit Somatostatin oder Somatostatinagonist begonnen. Somatostatin oder der Somatostatinagonist wurden subkutan zwei Mal pro Tag 5 Tage lang verabreicht. Am 5. Tag wurden die Ratten in metabolische Käfige gesetzt, und der 24 h-Urin wurde aufgefangen, um den Proteingehalt zu bestimmen. Am 6. Tag wurden die Nieren entfernt, und Gewebeproben wurden entweder in Formalin gegeben oder zur histolischen Bewertung eingefroren. Aus dem restlichen Gewebe wurden Glomeruli isoliert und 72 Stunden lang in Kultur gehalten. Die Kulturbedingungen bestanden aus 2000 Glomeruli/Mulde in einem 1 ml Volumen von serumfreiem RPMI 1640 (mit Insulinzusatz). Der Überstand aus den Kulturen wurde aufgefangen und bis zum Assay bei –70°C gelagert, um die Konzentration an Kollagen I, trans formierendem Wachstumsfaktor β-1 (TGFβ-1), Fibronectin, das eine zusätzliche Domäne A enthielt (Fibronectin EDA+) und Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI-1) als Marker der fibrotischen Aktivität zu bestimmen. Die Anwesenheit von Matrixproteinen wurde durch Immunofluoreszenzfärbung gefrorener Nierenschnitte mit Antikörpern für Matrixproteine gemessen, die durch TGFβ-1 induziert werden, wie Fibronectin EDA+, Kollagen I, PAI 1 und Tenasin. Aus den kultivierten isolierten Glomeruli können direkte Messungen von TGFβ-1, PAI 1 und Fibronectin, die in den Kulturüberstand sekretiert wurden, über ELISAs (heterologer Enzym-Immunassays) bestimmt werden. Glomeruli aus Proben in jeder Gruppe können verwendet werden, um m-RNA und die Botschaftniveaus von TGFβ-1, GADPH, Kollagen I, Kollagen III, Fibronectin und PAI 1 zu extrahieren, bestimmt mittels Northern-Analyse. Als Indikator für gravierende histologische Veränderungen wurden PAS (periodische Säure-Schiff)-gefärbte Paraffinschnitte auf Basis ihrer pathologischen Matrixskalabewertungen beurteilt. Die Werte wurden zwischen PBS-behandelt, negativ-fibrotischen Kontrolltieren; ATS-behandelt, nicht-arzneimittelbehandelt, positiv-fibrotischen Kontrolltieren und den ATS-behandelten, arzneimittelbehandelten, fibrotischen Tieren verglichen, um den Grad zu bestimmen, bis zu dem der fibrotische Prozess durch Somatostatin oder die Somatostatinagonisten gehemmt wurde.

Claims (14)

  1. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Somatostatin oder einem Somatostatinagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Fibrose bei einem Patienten, wobei die Fibrose in der Leber, in der Haut, im zentralen Nervensystem, im Knochen oder im Knochenmark, im kardiovaskulären System, in der Nase, in einem endokrinen Organ oder im Gastrointestinalsystem vorliegt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verwendung die eines Somatostatinagonisten ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, bei der die Fibrose durch Chemotherapie, durch Bestrahlung, durch einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen, durch einen Krankheitszustand, durch einen Umwelt- oder industriellen Faktor, durch eine Immunreaktion oder durch eine Wunde induziert ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, bei der der Somatostatinagonist parenteral verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der der Somatostatinagonist durch eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung verabreicht wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 2, bei der der Somatostatinagonist topisch oder oral verabreicht wird.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die fibrotische Störung in der Leber mit Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Abstoßung eines allogenen Transplantats oder HIV-Nephropathie verbunden ist oder hierdurch verursacht wird, die fibrotische Störung in der Lunge idiopathische Fibrose oder Autoimmunfibrose ist, die fibrotische Störung in der Haut mit systemischer Sklerose, Keloiden, Narben oder dem Eosinophilie-Myalgie-Syndrom verbunden ist oder hierdurch verursacht wird und die fibrotische Störung im zentralen Nervensystem intraokulare Fibrose ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Fibrose, die durch Chemotherapie, durch Bestrahlung, durch einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen, durch einen Krankheitszustand, durch einen Umwelt- oder einen industriellen Faktor, durch eine Immunreaktion oder durch eine Wunde induizier ist, in der Leber, in der Lunge, in der Haut, im zentralen Nervensystem, im Knochen oder im Knochenmark, im kardiovaskulären System, in einem endokrinen Organ oder im Gastrointestinalsystem vorliegt.
  9. Verwendung einer wirksamen Menge von Somatostatin oder einem Somatostatinagonisten, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fibrose, die mit Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Abstoßung eines allogenen Transplantats, HIV-Nephropathie, idiopathischer Fibrose, systemischer Sklerose, Keloidentwicklung, Narbenbildung, Eosinophilie-Myalgie-Syndrom, intraokularer Fibrose, vaskulärer Restinose, nasaler Polypose, pulmonarer Fibrose, interstitieller Lungenerkrankung, Immunreaktionstörung, Aspirationspneumonie, Parasiten-induzierter Fibrose, Stumpftrauma, chirurgischen Schnitten und penetrierenden Verletzungen des zentralen Nervensystems verbunden ist oder hierdurch verursacht wird, wobei die Zustände mit einer Überexpression von TGF-β bei einem Patienten verbunden ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, bei der die Verwendung die eines Somatostatinagonisten oder eines pharmazeutischen Salzes desselben ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 2 oder 10, bei der der Somatostatinagonist eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 1 aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 2 aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 3 aufweist, eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 4 aufweist oder eine höhere Bindungsaffinität für menschlichen Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 5 aufweist.
  12. Verwendung nach Anspruch 2 oder 10, bei der der Somatostatinagonist eine höhere Bindungsaffinität für zwei oder mehrere von menschlichem Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 1, menschlichem Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 2, menschlichem Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 3, menschlichem Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 4 oder menschlichem Somatostatin-Sub-Typ-Rezeptor 5 aufweist.
  13. Verwendung nach Anspruch 2 oder 10, bei der der Somatostatinagonist
    Figure 00500001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist, wobei A1 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal, β-Pal, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist, A2 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist, A3 Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist, A6 Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser ist, A7 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist, A8 D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist, wobei X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist, jedes R1 und R2 jeweils unabhängig H, Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-acylgruppen oder Mono- oder Polyhydroxy-C2- bis C12-alkylgruppen ist, und R3 OH oder NH2 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von A1 und A8 und eines von A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein muss, und ferner mit der Maßgabe, dass A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein können.
  14. Verbindung nach Anspruch 2 oder 10; wobei der der Somatostatinagonist H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Nal-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-β-D-Nal-NH2, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2, D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH, Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH, H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2, bei dem zwischen Lys* und Asp eine Amidbrücke vorliegt, Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt, Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt, Ac-hArg(CH3, Hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-hArg(hexyl2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt, Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2, Propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2, Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2, Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2, Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2, Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2, H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2, H-Pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, Ac-D-β-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2, H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2, Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe), Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe, Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe), Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe), Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe), Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe), Cyclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr), Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe), Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe), Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe), Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe), Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH), Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly), Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba), Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH, Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH, Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH, Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH, Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba), Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba), Cyclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba), Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO), Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), Cyclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), D-b-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2), H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH2),
    Figure 00550001
    oder D-Phe-cyclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
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