DE69713352T2

DE69713352T2 - Substituierte [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl-derivate

Info

Publication number: DE69713352T2
Application number: DE69713352T
Authority: DE
Inventors: Guy Bodson; Michel Deleers; Guy Duchene; Francoise Lurquin; Genevieve Motte
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 2003-02-20
Anticipated expiration: 2017-03-29
Also published as: CN1072661C; HU225478B1; PL329307A1; CZ295068B6; ATE219067T1; IN186873B; ZA972973B; PT927173E; CN1215395A; AR006761A1; TR199802025T2; NO984738D0; PL188819B1; BE1010094A3; RS49574B; HUP9901804A2; WO1997037982A1; EP0927173B1; AU710835B2; CZ315198A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte [2-(1- Piperazinyl)ethoxy]methyl-Verbindungen der Formel
worin
R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet;
M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COR&sub4; oder -R&sub5; bedeutet, wobei R&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen -OR&sub6; oder -R&sub7;, wobei
R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest bedeutet;
R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest bedeutet und
R&sub7; einen Halogenalkylrest bedeutet;
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ebenso wie ihre Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R&sub1; die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X&sub1; und X&sub2; unabhängig ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten. In dem Fall, in dem R&sub1; die Gruppe -COOH bedeutet und X&sub1; ein Chloratom in Position 4 bedeutet und X&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, ist die Verbindung der Formel II 2-[2-[4- [(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure der Formel
In dem Fall, in dem R&sub1; die Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet, M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X&sub1; ein Chloratom in Position 4 ist und X&sub2; ein Wasserstoffatom ist, sind die Verbindungen der Formel II wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure der Formel III ebenso wie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Verbindungen der Formel II, worin R&sub1; -CH&sub2;X bedeutet, wobei X ein Halogenatom oder eine Gruppe -OH ist, werden in GB-A- 1 174 819 beschrieben.
Das Dichlorhydrat der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]- 1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure, ein Produkt, das auch unter dem internationalen Freinamen Cetirizin bekannt ist, wird in dem Kanadischen Patent 1 199 918 beschrieben und wurde als Arzneimittel zur Behandlung von allergischen Syndromen, wie chronischer und akuter allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Juckreiz, Nesselsucht etc. eingeführt. Bei der therapeutischen Anwendung hat dieses Produkt bemerkenswert wenig Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, wie Schläfrigkeit, abgeschwächte mentale Leistung etc. gezeigt (siehe D. P. TASHKIN et al., Annals of Allergy, Teil II, 59 (1987), 49-52, sowie auch F. M. GENGO et al., Annals of Allergy, Teil II, 59 (1987), 53-57)
In dem Fall, in dem R&sub1; eine Gruppe -COOH bedeutet und X&sub1; und X&sub2; jeweils ein Fluoratom in Position 4 bedeuten, ist die Verbindung der Formel II 2-[2-(4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäure der Formel
In dem Fall, in dem R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet, M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X&sub1; und X&sub2; jeweils ein Fluoratom in Position 4 bedeuten, sind die Verbindungen der Formel II wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der 2- [2-(4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl] ethoxy] essigsäure der Formel IV ebenso wie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Das Dichlorhydrat der 2-[2-(4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäure ist auch bekannt unter dem in ternationalen Freinamen Efletirizin. Die Verwendung von Efletirizin zur Behandlung von Rhinitis oder Rhino-Konjunktivitis allergischen Ursprungs wurde im Verlauf verschiedener früherer Veröffentlichungen vorgeschlagen (51th Annual Meeting of American Academy of Allergy and Immunology, wiedergeben in J. Allergy Clin. Immunol., 95/l (1995), Teil 2, Abstract 229 und XVth Congress of Allergology and Clinical Immuriology, wiedergegeben in Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Ergänzung Nr. 2, Abstract-428, 1136, 1496 und 1864). Diese Veröffentlichungen deuten darauf hin, dass die intranasale Verabreichung von Efletirizin eine wirksame therapeutische Behandlung von Rhinitis und Rhino-Konjunktivitis allergischen Ursprungs liefern könnte.
Das Kanadische Patent 1 199 918 im Namen der vorliegenden Anmelderin beschreibt die Synthese der 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure und ihres Dichlorhydrats. Bei dieser Synthese ist das Ausgangsprodukt 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin, das man mit (2-Chlorethoxy)essigsäuremethylester oder 2-(2-Chlorethoxy)- acetamid reagieren lässt, um den 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)- phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuremethylester (Verbindung der Formel II mit R&sub1; = -COOCH&sub3;, X&sub1; = -Cl (Position 4) und X&sub2; = -H) bzw. das 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (Verbindung der Formel II mit R&sub1; = -CONH&sub2;, X&sub1; = -C&sub1; (Position 4) und X&sub2; = -H) zu bilden. Man kann anschließend diesen Methylester ebenso wie das Acetamid einer Hydrolyse mit einer Mineralbase (Kalium- oder Natriumhydroxid) unterziehen, um das Natrium- oder Kaliumsalz zu bilden, das man leicht in Cetirizin und sein Dichlorhydrat umwandeln kann.
Das Kanadische Patent 1 320 732, auch im Namen der vorliegenden Anmelderin, liefert einen alternativen Syntheseweg für die Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäure und des Dichlorhydrats davon.
Gemäß diesem Patent stellt man die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)- phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure und das Dichlorhydrat davon mit einem Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethanol mit einem Alkalihalogenacetat in Gegenwart eines Alkalialkoholats reagieren lässt und das so erhaltene Alkalisalz in die entsprechende Säure und gegebenenfalls in das Dichlorhydrat umwandelt.
Das Kanadische Patent 1 317 300, auch im Namen der vorliegenden Anmelderin, trägt ein anderes Syntheseverfahren bei, das es zulässt, die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäure und das Dichlorhydrat davon herzustellen.
Gemäß diesem Patent stellt man 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)- phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure und das Dichlorhydrat mit einem Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]- 1-piperazinyl]ethoxy]acetonitril (Verbindung der Formel II mit R&sub1; = -CN, X&sub1; = -Cl (Position 4) und X&sub2; = -H) in wässrigem, alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Milieu und mit einer Base oder Säure hydrolysiert und die so erhaltene Säure gegebenenfalls in das Dichlorhydrät umwandelt.
Das 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]- ethoxy]acetonitril, das als Ausgangsprodukt verwendet wird, wird erhalten, indem man 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]- piperazin mit einem 2-Halogenethoxyacetonitril reagieren lässt. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Alkalicarbonats, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer geringen Menge eines Alkaliiodids, um die Reaktion zu beschleunigen, in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. n-Butanol etc.) bevorzugt bei einer Temperatur in der Nähe der Rückflusstemperatur durchgeführt. Wegen des zunehmenden therapeutischen Interesses an Cetirizin und den strukturverwandten Verbindungen hat sich die Anmelderin die Aufgabe gestellt und Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, einen neuen Syntheseweg für 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon bereitzustellen, der es zulässt, die Verbindung ausgehend von bekannten und/oder leicht zugänglichen Reagenzien zu erhalten und der außerdem die Verbindung mit einer ausreichenden Reinheit und in ökonomisch annehmbarer Ausbeute liefert. Andererseits hat sich im Hinblick auf eine Vereinfachung der Industrialisierung des Verfahrens die Anmelderin die Aufgabe gestellt, einen Syntheseweg bereitzustellen, bei dem die Anzahl der Stufen im Hinblick auf bekannte Verfahren reduziert werden kann.
Außerdem wird es aufgrund des therapeutischen Interesses an anderen Verbindungen der Formel II, wie z. B. dem Efletirizin, interessant sein, dass diese anderen Verbindungen hergestellt werden können mit im Wesentlichen ähnlichen Verfahren. Demzufolge ist es notwendig, Vorläufer zu finden, die einerseits selbst leicht und wirtschaftlich hergestellt werden können und andererseits leicht und mit erhöhten Ausbeuten in Verbindungen der Formel II umgewandelt werden können.
Die Anmelderin hat hierbei eine Familie von Verbindungen aufgefunden, nämlich substituierte [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]- methylverbindungen, die diese Aufgabe perfekt erfüllen. Die vorliegende Erfindung hat daher zum Gegenstand, als neue Verbindungen die substituierten [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]- methylverbindungen der Formel
bereitzustellen, worin
R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet;
M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COR&sub4; oder -R&sub5; bedeutet, worin R&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen OR&sub6; und R&sub7;, wobei
R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest bedeutet;
R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest bedeutet und
R&sub7; einen Halogenalkylrest bedeutet.
Diese Verbindungen können leicht durch Reaktion eines Piperazins der Formel
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COR&sub4; oder -R&sub5; bedeutet, wobei R&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen -OR&sub6; oder -R&sub7;, wobei R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest bedeutet, R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest bedeutet und R&sub7; einen Halogenalkylrest bedeutet, mit einer substituierten [2-Halogenethoxyjmethylverbindung der Formel
worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet; M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X ein Halogenatom bedeutet, erhalten werden. Häufiger verwendet man eine Verbindung der Formel VI, worin X ein Chloratom oder Iodatom bedeutet, man kann aber genauso diese Reaktion mit dem entsprechenden Bromid durchführen. Es ist festzustellen, dass dann, wenn X ein lodatom bedeutet, vorteilhafterweise bei ausreichend tiefen Temperaturen (unter 40ºC) und in relativ kurzer Zeit (z. B. 2 Stunden) gearbeitet wird.
Diese Reaktion wird allgemein bewirkt durch Erhitzen auf 30 bis 180ºC über mehrere Stunden in einem Lösungsmittel, das aus aliphatischen Alkoholen, aliphatischen Ketonen (z. B. Methylethylketon), aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Toluol oder Xylol) oder auch Wasser ausgewählt ist und in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. einer tertiären organischen Base (z. B. Triethylamin) oder einer Mineralbase (z. B. Natriumcarbonat). Wenn man einen großen Überschuss an Piperazin einsetzt (mehr als 3 Äquivalent e bezogen auf (2-Halogenethoxy)methyl), spielt das Piperazin selbst die Rolle des Säureakzeptors und es ist nicht notwendig, einen ergänzenden Säureakzeptor zuzufügen. Vorteilhafterweise kann man auch ein Piperazin und das Dichlorhydrat davon in äquivalenten Mengen einsetzen.
Als allgemeine Regel ist es zur Herstellung des substituierten [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methyls der Erfindung aus Gründen der Einfachheit bevorzugt, das Piperazin der Formel V einzusetzen, bei dem R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet. Nichtsdestotrotz kann es sich als vernünftig erweisen, eine der Aminfunktionen des Piperazins während dieser Reaktion durch eine übliche Schutzgruppe für diese Funktion zu schützen, um zu vermeiden, dass das Piperazin zweimal mit der Verbindung der Formel VI reagiert.
Als Schutzgruppe für die Aminfunktion kann man alle Schutzgruppen verwenden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet für diese Verwendung bekannt sind.
Es ist möglich, zu diesem Zweck eine Schutzgruppe auszuwählen, die nach Bildung der Verbindung der Formel I selektiv gemäß der folgenden Gleichung abgespalten werden kann:
Nach den Schutzmethoden, die insbesondere für diesen Fall geeignet sind, bildet man z. B. die Halogenalkyl-, Alkylhalogenaryl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl-, Alkylhalogenarylcarbamate, Amide, ebenso wie das Trifluoracetamid oder auch die tertiären Amine, wie N-Allylamine oder N-Alkylarylamine.
Mit diesen Gruppen kann die Reaktion der Abspaltung der Schutzgruppen von der Aminfunktion des Piperazins durch einfaches Erwärmen, durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrolyse mit Hilfe einer Base oder einer Säure mit dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Techniken bewirkt werden.
Gemäß einer Variante kann man als Schutzgruppe für die Aminfunktion auch eine Gruppe auswählen, die unter denselben Bedingungen abgespalten werden kann, so dass dann, wenn R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet, M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, gleichzeitig mit der Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen an der Aminfunktion die Umwandlung der Gruppe R&sub1; in eine Gruppe -COOH erfolgt und, in dem Fall, wo R&sub1; eine Gruppe -COOH bedeutet, die Gruppe -COOH konserviert wird während der Reaktion der Abspaltung der Schutzgruppen von der Aminfunktion.
Diese Reaktion wird gemäß der folgenden Gleichung bewirkt:
Von den Methoden zum Schutz, die sich besonders gut in diesem Fall eignen, bildet man z. B. Alkylcarbamatgruppen.
Mit den so carboxylierten Gruppen kann die Abspaltung der Schutzgruppen von der Aminfunktion des Piperazins bewirkt werden durch Erwärmung über mehrere Stunden in alkoholischem oder wässrigem Milieu in Gegenwart einer Mineralbase oder mit jeder anderen Methode, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist.
In den beiden vorhergehenden Gleichungen bedeutet
R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3;, M ein Alkalimetall und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COOR&sub3; oder -R&sub3;, wobei R&sub4; ausgewählt ist aus den Gruppen -OR&sub6; oder -R&sub7;, wobei
R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest bedeutet,
R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest bedeutet und
R&sub7; einen Halogenalkylrest bedeutet.
Die substituierten [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindungen der Formel I, die so hergestellt werden, finden ihr Hauptinteresse als Vorläufer zur Herstellung von Verbindungen der Formel II (oder der Verbindungen der Formel III und IV in dem Fall, in dem R&sub1; eine Gruppe -COOH bedeutet), die mit ausreichender Reinheit, in ökonomischer annehmbarer Ausbeute, mit einer geringeren Anzahl von Stufen und ausgehend von den gleichen Vorläufern hergestellt werden können, was ein nicht zu vernachlässigender Vorteil ist, da er die Vereinfachung des industriellen Vorgehens und eine Reduktion der Produktionskosten betrifft.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung der Verbindungen der Formel II (oder der Verbindungen der Formel III und IV in dem Fall, wo R&sub1; die Gruppe -COOH bedeutet) durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dem Diphenylmethylhalogenid der Formel VII gemäß der Gleichung:
worin
R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet,
M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und
X' ein Halogenatom ist ausgewählt aus Chlor, Brom und Iod, X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten.
Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man das Diphenylmethylhalogenid der Formel VI mit der Verbindung der Formel I reagieren lässt in molaren Anteilen, die zwischen 4 : 1 und 1 : 4 liegen, über einen Zeitraum zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und ungefähr 160ºC in einem inerten Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus aliphatischen Alkoholen, aliphatischen Ketonen (z. B. Methylethylketon), aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Toluol oder Xylol), aliphatischen Nitrilen (z. B. Acetonitril). Gegebenenfalls ist es möglich, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchzuführen, z. B. einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin) oder einer Mineralbase (z. B. Natriumcarbonat). Unter Umständen kann diese Reaktion in Gegenwart von Alkaliiodid durchgeführt werden.
Wie vorher angegeben, sind die Verbindungen der Formel II (worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOM oder -COOR&sub3; bedeutet, M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X&sub1; ein Chloratom in Position 4 bedeutet und X&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet) bereits bekannt und ihre Umwandlung in die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäure der Formel III wurde bereits in wässrigem, alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Milieu und mit einer Base oder Säure beschrieben. Im Übrigen ist die Verbindung der Formel II, worin R&sub1; die Gruppe -COOH bedeutet und X&sub1; ein Chloratom in Position 4 bedeutet und X&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure der Formel III.
Für die endgültige Umwandlung des 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)- phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäurealkylesters (Verbindung der Formel II mit R&sub1; = -COOR&sub3;, X&sub1; = -Cl in Positi on 4 und X&sub2; = -H) oder von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (Verbindung der Formel II mit R&sub1; = -CONH&sub2;, X&sub1; = -C&sub1; in Position 4 und X&sub2; = -H) in die 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]- essigsäure der Formel III wird auf das Kanadische Patent 1 199 918 verwiesen und für die Umwandlung von 2-[2-[4-[(4- Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetonitril (Verbindung der Formel II mit R&sub2; = -CN, X&sub1; = -Cl in Position 4 und X&sub2; = -H) wird auf das Kanadische Patent 1 317 300 verwiesen. Für die Umwandlung der anderen Verbindungen der Formel II geht man analog vor.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen wurden die Schmelzpunkte bestimmt durch dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) mit einem Temperaturgradienten von 20ºC pro Minute bestimmt. Die Massenspektren wurden mit einer Vorrichtung FINNIGAN MAT TSQ 700 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden mit einer Vorrichtung von Bruker bei 250 MHz in Dimethylsulfoxid unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in δ (ppm) angegeben. Die Buchstaben s, d, dd, t, q, b und m bedeuten Singulett, Dublett, Dublett-Dublett, Triplett, Quadruplett, einen breiten Peak bzw. ein Multiplett.

Beispiele

Beispiel 1

Herstellung der substituierten [2-(1- Piperazinyl)ethoxy]methylverbindungen der Formel I

I.1. Herstellung der Verbindungen der Formel I mit R2 = -H

I.1.1. 2-[2-(1-Piperazinyl)ethoxy]acetamid

1.1.1.1.

In einen Kolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, wird eine Mischung aus 13,15 g (2-Chlorethoxy)acetamid (0,1 Mol) und 43 g wasserfreiem Piperazin (0,5 Mol) in 250 ml Toluol eingeführt. Die Mischung wird 4 Stunden lang auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Der Niederschlag, der sich gebildet hat, wird warm abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats wird bei vermindertem Druck verdampft bis zur Trockene. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von 14 : 5 : 1 (V/V/V) Dichlormethan-Methanolwässrige 28%ige Ammoniaklösung mit. Man erhält 7,4 g 2-[2-(1- Piperazinyl)ethoxy]acetamid in Form eines gelben Öls.
Ausbeute: 39%
Massenspektrum: 188 (MH&spplus;), 99 (HN(C&sub4;H&sub8;) N&spplus; =CH&sub2;), 44 (CONH&sub2;).

I.1.1.2.

Variante

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 8,6 g (0,1 Mol) Piperazin, 15,9 g (0,1 Mol) Piperazindichlorhydrat, 10,8 ml (0,6 Mol) Wasser und 86 ml Methylethylketon eingeleitet.
Die Temperatur der Mischung wird auf 65ºC gebracht. Dann werden auf einmal 13,8 g (0,1 Mol) (2-Chlorethoxy)acetamid zugefügt. Die Mischung wird 16 Stunden lang auf einer Temperatur von 65ºC gehalten. Dann lässt man die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und dann die zwei Phasen dekantieren, bevor sie getrennt werden. Die untere Phase wird mit zweimal 25 ml Methylethylketon gespült (Ölphase, nicht mischbar mit Methylethylketon). Dieses Öl wird mit 50 ml Ethanol aufgenommen und 15 Minuten in Bewegung gelassen.
Der Niederschlag, der sich gebildet hat (Piperazindichlorhydrat) wird abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck bei 50ºC an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 27 g eines gelben Öls, das mit präparativer Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird (Elutionsmittel: Mi schung aus 82 : 15 : 1 : 2 (V/V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung (Gew.-%)/Wasser). Man erhält schließlich 10,7 g [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]acetamid in Form eines farblosen Öls, das kristallisiert.
Ausbeute: 57, 1%
NMR: δ 2,33 (4H, m), 2,43 (2H, t, 5, 54 Hz), 2,67 (4H, m), 2,79 (1H, s b), 3,53 (2H, t 5,53 Hz), 3,72 (2H, s), 7,18 (1H, s b), 7,53 (1H, s b)
Massenspektrum: 188 (MH&spplus;)

1.1.2.

2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetonitril

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 8,6 g (0,1 Mol) Piperazin, 15,9 g (0,1 Mol) Piperazindichlorhydrat, 0,6 ml Wasser und 40 ml Ethanol eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wird auf 70ºC gebracht. Dann werden Tropfen für Tropfen 11,9 g (0,1 Mol) (2-Chlorethoxy)acetonitril gelöst in 48 ml Ethanol über einen Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. Die Mischung wird 16 Stunden lang auf 70ºC gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und kühlt sie dann auf einem Eisbad. Dann wird der sich bildende Niederschlag filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand (Öl + Feststoff) wieder mit 50 ml Ethanol aufgenommen. Er wird 15 Minuten lang bewegt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert (Piperazindichlornitrat) und das Filtrat wird im Vakuum bei 50ºC an einem Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Verdampfungsrückstand wird mit präparativer Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung aus 94,5 : 5 : 0,5 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/28%ige wässrige Ammoniaklösung (Gew.-%), die nach und nach durch eine Mischung aus 89 : 10 : 1 (V/V/V) der gleichen Bestandteile ersetzt wird).
Man erhält 4,7 g 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetonitril in Form eines orangen Öls.
Ausbeute: 27,8%
NMR: δ 2,36 (4H, m), 2,47 (2H, t, 5,6 Hz), 2,71 (4H, m), 3,6 (2H, t, 5,6 Hz), 4,44 (2H, s)
Massenspektrum: 170 (MH&spplus;).

1.1.3.

2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäuremethylester

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 8,6 g (0,1 Mol) Piperazin, 17,7 g (0,1 Mol) Piperazindichlorhydrat, 10,8 ml (0,6 Mol) Wasser und 40 ml Methanol eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wird auf 39ºC gebracht. Dann werden Tropfen für Tropfen 13,8 g (0,1 Mol) des Methylesters der (2- Chlorethoxy)essigsäure gelöst in 17 ml Methanol innerhalb von 35 Minuten zugefügt. Die Mischung wird 48 Stunden lang auf 65ºC gehalten. Dann wird die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen und die Piperazinsalze, die ausgefallen sind, werden abfiltriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC eingeengt. Man erhält 31,6 g eines gelben Öls, das durch präparative Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird (Elutionsmittel: Mischung aus 94,5 : 5 : 0,5 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung (Gew.-%), die nach und nach durch eine Mischung aus 73,5 : 25 : 2,5 (V/V/V) de r gleichen Bestandteile ersetzt wird). Man erhält 9,83 g 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäuremethylester in Form eines farblosen Öls.
Ausbeute: 48,6%
NMR: δ 2, 54 (2H, t, 5, 6 Hz), 2,60 (4H, m), 2, 95 (4H, m), 3, 58 (2H, t, 5, 6 Hz), 3, 65 (3H, s), 4,10 (2H, s)
Massenspektrum: 202 (M&spplus;).

I.1.4.

2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 8,6 g (0,1 Mol) Piperazin, 17,7 g (0,1 Mol) Piperazindichlorhydrat und 50 ml Wasser eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wird auf 70ºC gebracht. Dann werden Tropfen für Tropfen 15,2 g (2-Chlorethoxy)essigsäure in einem Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren auf 80ºC gebracht und die Mischung 27 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Dann lässt man die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkehren und lässt das Wasser bei vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer verdampfen. Der Verdampfungsrückstand wird wieder in 50 ml Ethanol aufgenommen und 45 Minuten lang unter Rühren auf 50ºC gehalten. Dann bringt man ihn in ein Eisbad und bewegt ihn 1 Stunde, dann filtriert man den gebildeten Niederschlag (Piperazindichlorhydrat) und verdampft die Lösungsmittel bei vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer bei 50ºC. Man erhält 22,4 g eines gelben Öls. Man reinigt 10 g dieser Mischung auf 130 g Amberlite IRA-400-Harz. Dabei wird mit 600 ml Wasser und dann mit einer wässrigen Lösung von 0,5 M Ammoniumacetat eluiert. Die Fraktionen, die 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure oder ein Salz davon enthalten, werden gesammelt und das Wasser wird bei vermindertem Druck bei 60ºC in einem Rotationsverdampfer entfernt. Man gewinnt 18,2 g einer Mischung, die weiße Kristalle und ein Öl enthält. Die Mischung wird mit 75 ml Isopropanol wieder aufgenommen und die unlöslichen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml einer Lösung von 9 n Salzsäure in Ethanol angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird schnell abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet. Man erhält 7,1 g eines weißen Feststoffs, den man reinigt, indem die Ammoniumchloridsalze sublimiert werden (4 Stunden bei 135ºC unter einem Druck von 0,1 mbar, dann 8 Stunden bei 150ºC mit 0,1 mbar). Man erhält so 1,4 g des Dichlorhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure.
Ausbeute: 12%
NMR: δ 2,36 (2H, t, 4,8 Hz), 3,45 (4H, m), 3,53 (4H, m), 3,88 (2H, t, 4,8 Hz), 4,09 (2H, s), 10 (1H, s b)

I.2. Herstellung der Verbindungen der Formel I mit -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;

I.2.1. 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamid

I.2.1.1.

8,8 g (0,05 Mol) 1-Benzylpiperazin, 7,6 g (0,055 Mol) (2- Chlorethoxy)acetamid, 11,7 g (0,11 Mol) Natriumcarbonat, 0,050 g Kaliumiodid und 44 ml Methylethylketon werden in einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wird auf Rückflusstemperatur gebracht und 20 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und fügt 50 ml Wasser zu. Anschließend wird das Methylethylketon bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Phase wird mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und mit 25 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gewaschen. Es wird auf Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 14,15 g eines braunen Öls, das kristallisiert und das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung aus 97 : 3 : 0,3 (V/V/V) Dichlor methan/Methanol/wässrige 28%ige Lösung von Ammoniak). Man erhält 11,5 g eines gelben Feststoffs.
Ausbeute: 82,9%.
Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 2-(4- Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamid in Form eines weißen Feststoffs.
Ausbeute der Kristallisation: 81,5%
NMR: δ 2,40 (8H, m), 2,4-7 (2H, t, 5,58 Hz), 3,44 (2H, s), 3,53 (2H, t, 5,57 Hz), 3,78 (2H, s) , 7,19 (1H, s b), 7,31-7,22 (5H, m), 7,34 (1H, s b).

I.2.1.2

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 8,8 g (0,05 Mol) 1-Benzylpiperazin, 12,6 g (0,055 Mol) (2-Iodethoxy)acetamid, 11,7 g (0,11 Mol) Natriumcarbonat und 44 ml Methylethylketon eingeleitet. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur gebracht und 4 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Dann lässt man die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und fügt 75 ml Wasser zu. Anschließend wird das Methylethylketon bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Phase wird dann mit 75 ml und dann 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst und über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 14,5 g eines orangen Öhs, das kristallisiert und das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 95,6 : 4 : 0,4 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung, dann Mischung aus 93,6 : 6 : 0,4 (V/V/V) der gleichen Bestandteile). Man erhält schließlich 12,7 g (91,6%) eines gelben Feststoffs. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamid in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute der Kristallisation 81,5%).
Analysen: siehe Beispiel I.2.1.1.

I.2.2.

2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetonitril

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 8,8 g (0,05 Mol) 1-Benzylpiperazin, 6,6 g (0,055 Mol) (2-Chlorethoxy)acetonitril, 11,5 g (0,11 Mol) Natriumcarbonat, 0,5 g Kaliumiodid und 50 ml Methylethylketon eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wird auf 80ºC gebracht und 24 Stunden lang dort gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und verdünnt die Mischung dann mit 50 ml Wasser und entfernt das Methylethylketon an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck. Die wässrige Phase wird mit 2 · 50 ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen dann zusammengefasst. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 14,6 g eines braunen Öls, das mit präparativer Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird (Elutionsmittel: Mischung von 97,8 : 2 : 0,2 (V/V/V): Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Lösung von Ammoniak). Man erhält 8,4 g (64,9%) 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetonitril in Form eines orangen Öls.
NMR (in deuteriertem Chloroform):
δ: 2,40 (8H, m), 2,50 (2H, t, 5,68 Hz), 3,44 (2H, s), 3,61 (2H, t, 5,67 Hz), 4, 44 (2H, s) , 7,28 (5H, m)
Massenspektrum: 259 (M+.).

I.2.3.

2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäuremethylester

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 10 g (0,057 Mol) 1-Benzylpiperazin, 9,52 g (1,1 äq) (2-Chlorethoxy)essigsäuremethylester, 13,23 g (2,2 äq) Natriumcarbonat, 0,4 g Kaliumiodid und 100 ml Toluol eingeleitet. Die Mischung wird 36 Stunden lang auf 100ºC erwärmt. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und fügt dann 100 ml Wasser zu und dekantiert die organische Phase. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser und 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 18,8 g eines braunen Öls, das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung aus 98,9 : 1 : 0,1 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung, die nach und nach durch eine Mischung von 91,2 : 8 : 0,8 der gleichen Komponenten ersetzt wird). Man erhält 10,8 g 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäuremethylester in Form eines orangen Öls.
Ausbeute: 65%
NMR: δ 2,38 (8H, m), 2,47 (2H, t, 5,87 Hz), 3,44 (2H, s), 3,56 (2H, t, 5,84 Hz), 3,64 (3H, s) , 4,09 (2H, s), 7,28 (5H, m)
Massenspektrum: 292 (M+.).

I.3.

Herstellung der Verbindungen der Formel I mit R&sub2; = -COOCH&sub2;-C&sub6;H&sub5;

I.3.1.

4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 6,6 g (0,03 Mol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester, 7,6 g (0,033 Mol) (2-Iodethoxy)acetamid, 7 g (0,066 Mol) Natriumcarbonat und 33 ml Methylethylketon eingeleitet. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur gebracht und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und fügt dann 75 ml Wasser zu und entfernt das Methylethylketon an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck. Die wässrige Phase wird mit 75 ml und dann 50 ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen zusammengefasst. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 9,4 g eines beigen Feststoffs, den man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 95,4 : 4 : 0,4 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung). Man erhält 7,7 g (79,9%) eines weißen Feststoffs, von dem man 7,5 g in 34 ml Aceton umkristallisiert. Man gewinnt 6,6 g 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester in Form von weißen Kristallen (Ausbeute der Kristallisation: 88%).
NMR: δ 2,41 (4H, m), 2,51 (2H, t), 3,39 (4H, m), 3,56 (2H, t, 5,48 Hz), 3,79 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7, 15 (1H, s el.), 7, 35 (6H, m)
Massenspektrum: 321 (M+.)
DSC: Beginn 115,09ºC, Maximum 125,46ºC
Beginn 136,04ºC, Maximum 143,86ºC

I.3.2.

4-(2-Cyanomethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 6,4 g (0,029 Mol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester, 3,8 g (0,0319 Mol) (2-Chlorethoxy)acetonitril, 6,8 g (0,0638 Mol) Natriumcarbonat, 20 mg Kaliumiodid und 32 ml Methylethylketon eingeleitet. Die Mischung wird 20 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gebracht (80ºC). Dann werden 1,7 g (0,0145 Mol) (2- Chlorethoxy)acetonitril zugefügt und 24 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Man lässt auf Umgebungstemperatur zurückkommen und fügt dann 75 ml Wasser zu und entfernt das Methylethylketon mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck. Die wässrige Phase wird mit 75 ml und dann 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 10,5 g einer dunkelbraunen Flüssigkeit, die man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 99 : 1 : 0,1 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung, die nach und nach durch eine Mischung von 98 : 2 : 0,1 der gleichen Bestandteile ersetzt wird). Man erhält 7,3 g (83%) 4-(2-Cyanomethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester in Form einer gelben Flüssigkeit.
NMR: δ 2, 39 (4H, m), 2,54 (2H, t, 5,5 Hz), 3,39 (4H, m), 3,63 (2H, t, 5,3 Hz), 4,45 (2H, s), 5, 07 (2H, s), 7,35 (5H, m)
Massenspektrum: 304 (MH&spplus;).

I.4.

Herstellung der Verbindungen der Formel I mit R&sub2; = -COOtBu

I.4.1.

4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäuretert.-butylester

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 5,6 g (0103 Mol) Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 7,6 g (0,033 Mol) (2-Todethoxy)acetamid, 7 g (0,066 Mol) Natriumcarbonat und 28 ml Methylethylketon eingeleitet. Die Mischung wird 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Man lässt sie auf Umgebungstemperatur zurückkommen und fügt dann 75 ml Wasser zu und entfernt das Methylethylketon an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck. Die wässrige Phase wird mit 2 · 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 40 ml einer wässrigen gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 9,7 g eines fahlgelben Feststoffs, den man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 98 : 2 : 0,2 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung). Man erhält 7,8 g (90,5%) eines weißen Feststoffs, von dem man 7,7 g in 15,4 ml Aceton umkristallisiert. Man erhält schließlich 6,35 g 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)- piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form weißer Kristalle (Ausbeute der Kristallisation: 82,5%).
NMR: δ 1,39 (9H, s), 2,38 (4H, m),2,49 (2H, t), 3, 29 (4H, m), 3, 55 (2H, t, 5, 5 Hz), 3, 75 (2H, s), 7,14 (1H, s el.), 7,38 (1H, s el.).
Massenspektrum: 287 (M&spplus;)
DSC: Beginn 113,7ºC, Maximum 117,9ºC.

I.4.2.

4-(2-Cyanomethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.- butylester

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 20 g (0,107 Mol) Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 14,12 g (0,117 Mol) (2-Chlorethoxy)acetonttil, 25,04 g (0,235 Mol) Natriumcarbonat, 0,075 g Kaliumiodid und 100 ml Methylethylketon eingeleitet. Die Mischung wird 78 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Man lässt die Mischung auf 50ºC abkühlen und filtriert die Salze. Die Lösungsmittel werden an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser wieder aufgenommen und mit 200 und dann 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 30,5 g eines braunen Öls, das mit präparativer Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird (Elutionsmittel: Dichlormethan, dann eine Mischung von 98,9 : 1 : 0,1 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung, die nach und nach durch eine Mischung von 97,8 : 2 : 0,2 der gleichen Bestandteile ersetzt wird). Man erhält 25,8 g 4-(2-Cyanomethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäuretert.-butylester in Form eines gelben Öls.
Ausbeute: 89,2%
NMR in deuteriertem Chloroform:
1,44 (9H, s), 2, 43 (4H, m), 2,62 (2H, t, 5,4 Hz), 3,43 (4H, m), 3,71 (2H, t, 5,4 Hz), 4,28 (2H, s)
Massenspektrum: 269 (M+.).

I.4.3.

4-(2-Methoxycarbonylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 7,06 g (0,0379 Mol) Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 6,35 g (0,0417 Mol) (2-Chlorethoxy)essigsäuremethylester, 8,83 g (0,083 Mol) Natriumcarbonat, 0,025 g Kaliumiodid und 80 ml Toluol eingeleitet. Die Mischung wird 78 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkehren und filtriert die Salze ab. Das Filtrat wird mit 2 · 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst und auf Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 12,72 g eines braunen Öls, das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan, dann eine Mischung von 98,9 : 1 : 0,1 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung und dann eine Mischung von 97,2 : 2 : 0,2 der gleichen Bestandteile). Man erhält 7,2 g 4-(2-Methoxycarbonylmethoxyethyl)piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öls.
Ausbeute: 62,8%
NMR (in deuteriertem Chloroform):
δ: 1,45 (9H, s), 2,45 (4H, m), 2,63 (2H, t, 5,6 Hz), 3,43 (4H, m), 3,68 (2H, t, 5, 6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, s).
Massenspektrum: 302 (M+.).

I.5.

Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R&sub2; = -COOEt

I.5.1.

4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäureethylester

I.5.1.1.

In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 164 g (1,04 Mol) Piperazincarbonsäureethylester, 156,9 g (1,14 Mol) (2-Chlorethoxy)acetamid, 241,7 g (2,28 Mol) Natriumcarbonat, 1 g Kaliumiodid und 200 ml Toluol eingeleitet. Die Mischung wird 3 Stunden 30 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Man lässt die Mischung auf 50ºC zurückkehren und fügt 200 ml Isopropanol zu. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und der Filtrationsrückstand mit 150 ml Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 277,2 g eines braunen Produktes, das man aus 500 ml Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 219,2 g (81,6%) 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs.
NMR δ: 1,24 (3H, t, 7,05 Hz), 2,46 (4H, m), 2,57 (2H, t, 5,2 Hz), 3,44 (4H, m), 3,62 (2H, t, 5,2 Hz), 3, 95 (2H, s), 4,1 (2H, q, 7,1 Hz), 5,72 (1H, s b), 7,34 (1H, S b).
Massenspektrum: 260 (MH&spplus;)
DSC: Beginn 106,5ºC, Maximum 109,7ºC

I.5.1.2.

In einen Kolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 15,13 g (2-Chlorethoxy)acetamid (0,11 Mol), 14,6 ml Piperazincarbonsäureethylester (0,1 Mol), 23,3 g Natriumcarbonat (0,22 Mol) und 1,0 g Kaliumiodid in 25 ml Toluol eingeleitet. Die Mischung wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur zurückkommen gelassen. Dann lässt man die Reaktion, immer unter Bewegung, 16 Stunden lang ablaufen. Man fügt 100 ml Isopropanol zu und filtriert das feste Material ab, das sich gebildet hat. Man verdampft das Lösungsmittel des Filtrats bei vermindertem Druck bis zu Trockene. Das nach der Verdampfung der Lösungsmittel erhaltene Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 21,35 g 4-(2- Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäureethylester.
Ausbeute: 82%
Massenspektrum: 260 (MH&spplus;), 214 (M - OEt).

I.5.2.

Kalium-2-(4-carboxyethyl-1-piperazinyl)ethoxyacetat

In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 200 g (0,77 Mol) 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäureethylester, das in Beispiel I.5.1. hergestellt wurde, 216,4 g (3,86 Mol) Kaliumhydroxid und 800 ml Ethanol eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wird 24 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkehren und filtriert die Salze ab. Das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene Öl wird in 300 ml Isopropanol aufgenommen. Die Salze werden auf Dicalite abfiltriert und die Lösung wird wieder an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Das Öl wird in 1,25 l Ethylacetat unter Rühren aufgenommen. Es erscheint ein Niederschlag. Die Mischung wird auf einem Eisbad 2 Stunden lang gekühlt und dann filtriert. Der erhaltene weiße Feststoff wird in einem Trockenschrank getrocknet. Man erhält 231,8 g des Produktes, das anorganische Salze enthält.

Beispiel II

Abspaltung der Schutzgruppen von substituiertem [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methyl der Formel I, worin R&sub2; etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist

II.2. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetamid

II.2.1.

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 13,9 g (0,05 Mol) 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamid, das in Beispiel I.2.1. hergestellt wurde, und 139 ml Ethanol eingeleitet. Dann werden 1,4 g Palladium auf Kohlenstoff (10 Gew.-%) und 15,8 g Ammoniumformiat zugefügt.. Die Mischung wird 30 Minuten lang auf 30ºC erwärmt und dann 1 Stunde lang auf 40ºC und schließlich 30 Minuten lang auf 60ºC. Man lässt die Mischung auf 40ºC zurückkommen und filtriert auf Diatomeenerde (Dicalite). Das Palladium wird mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 9,5 g (100%) 2-(1- Piperazinyl)ethoxyacetamid in Form eines farblösen Öls, das kristallisiert.
Die Analysen entsprechen denen, die mit der in Beispiel I.1.1. hergestellten Verbindung erhalten wurden.

II.3. Ausgehend von Verbindungen der Formel I mit R = -COOCH&sub2;-C&sub6;H&sub5;

II.3.1. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetamid

In eine Parr-Bombe werden 6,45 g (0,02 Mol) 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäurebenzylester, das in Beispiel I.3.1. hergestellt wurde, 0,654 g Palladium auf Kohlenstoff und 65 ml Ethanol eingeleitet. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur und unter einem Druck von 310,26 kPa 4 Stunden lang bewegt. Es wird über Diqalite filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. 3,75 g (100%) des 2-(1- Piperazinyl)ethoxyacetamids in Form eines farblosen Öls, das kristallisiert, werden gewonnen.
Die Analysen entsprechen denen, die mit der in Beispiel I.1.1. hergestellten Verbindung erhalten wurden.

II.4. Ausgehend von Verbindungen der Formel I mit R = -COOtBu

II.4.1. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetamid

In einen 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 1,4 g (0,005 Mol) 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, der im Beispiel I.4.1. hergestellt wurde, und 14 ml einer Lösung von 3 M Salzsäure in Ethylacetat eingeleitet. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhält 1,3 g (100%) des Dichlorhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetamid.
NMR δ: 3,4 (2H, t, 4,7 Hz), 3,49-3,66 (8H, m}, 3,81 (2H, t, 4,7 Hz), 3,87 (2H, s), 6,2 (5H austauschbar m b) 7,2-7,7, 10,2.
Massenspektrum: 188 (MH&spplus;)

II.4.2. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetonitril

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler, einem Zugabetrichter und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 2,7 g (0,010 Mol) 4-(2-Cyanomethoxyethyl)- piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, der in Beispiel I.4.2. hergestellt wurde, in 70 ml Dichlormethan gelöst. 1,7 ml (1,2 äq) Trimethylsilyliodid gelöst in 15 ml Dichlormethan werden 30 Minuten lang zugefügt. Am Ende der Zugabe wird die Bildung eines Niederschlags beobachtet. 15 ml Dichlormethan werden der Reaktionsmischung zugefügt.
Nach 20 Minuten bei Umgebungstemperatur wird 1 ml Trimethylsilyliodid gelöst in 10 ml Dichlormethan 10 Minuten lang zugefügt. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur eine weitere Stunde lang gerührt und 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ruhen gelassen. Man fügt 20 ml Methanol zu und bewegt 10 Minuten lang. Die Lösungsmittel werden an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck bei 50ºC verdampft, was 3,5 g eines braunen Feststoffs ergibt, der in 40 ml Dichlormethan aufgenommen wird. Die Mischung wird 10 Minuten lang bei 35ºC gerührt. Der Niederschlag, der sich gebildet hat, wird filtriert, mit zweimal 5 ml Dichlormethan gespült und getrocknet. Man erhält 1,6 g (94,6%) des Diiodhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetonitril in Form eines gelben Feststoffs.
NMR δ: 3,88 (10H, m), 3,87 (2H, t, 4,9 Hz), 4,57 (2H, s), 8,8 (2H, s b)
Massenspektrum: 169 (M+.).

II.4.3. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäuremethylester

In einem 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 2 g (0,0066 Mol) 4-(2-Methoxycarbonylmethoxyethyl)piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester, der in Beispiel I.4.3. hergestellt wurde, in 5 ml Ethylacetat gelöst. Unter Rühren werden auf einmal 20 ml einer Lösung von 3 M Salzsäure in Ethylacetat zugefügt. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 5 ml einer Lösung von 3 M Salzsäure in Ethylacetat zugefügt und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 · 5 ml Ethylacetat gewaschen. Man erhält 1,68 g (92%) des Dichlorhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäuremethylester in Form eines beigen Feststoffs.
NMR δ: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz), 3,47-3,65 (8H, m), 3,67 (3H, s), 3,92 (2H, t, 4,8 Hz), 4,21 (2H, s), 10,1 (2H, s b).
Massenspektrum: 202 (M+.).

II.4.4. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäureethylester

In einem 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 2 g (0,0066 Mol) 4-(2-Methoxycarbonylmethoxyethyl)piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester, der in Beispiel I.4.3. hergestellt wurde, in 10 ml Ethanol gelöst. Auf einmal werden unter Rühren 11 ml einer Lösung von 3,8 M Salzsäure in Ethanol zugefügt. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann werden nochmals 11 ml einer Lösung von 3,8 M Salzsäure in Ethanol zugefügt. Die Mischung wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,86 g (97,3%) des Dichlorhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäureethylester in Form eines fahlgelben Öls, das kristallisiert.
NMR δ: 1,21 (3H, t, 7,1 Hz), 3,37 (2H, t, 4,8 Hz), 3,46 (4H, m), 3,55 (4H, m), 3,91 (2H, t, 4,8 Hz), 4,14 (2H, q, 7,1 Hz), 4,18 (2H, s), 10,1 (1H, s b), 12 (1H s b).
Massenspektrum: 216 (M+.).

II.5. Ausgehend von den Verbindungen der Formel I mit R&sub2; = -COOEt

II.5.1. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure

In einem mit einem mechanischen Rührer und einem Wasserkühler ausgestatteten Kolben werden 20 g (0,077 Mol) 4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäureethylester, der in Beispiel 1.2. hergestellt wurde, in einer Mischung aus 20 ml einer wässrigen Lösung von 37 Gew.-% Salzsäure und 20 ml Wasser suspendiert und unter Rühren die Temperatur der Mischung auf 50ºC gebracht. -
Man lässt bei dieser Temperatur 5 Stunden lang reagieren. Die Reaktionsmischung wird dann auf 0ºC gekühlt und der pH der Mischung mit Hilfe einer 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 6 eingestellt. Das Wasser des Reaktionsmediums wird verdampft einfach bei vermindertem Druck und dann, immer bei vermindertem Druck, nachdem Toluol zugefügt worden ist. Man verdampft schließlich das Toluol mit Hilfe eines Rotationsverdampfers und nimmt dann den Verdampfungsrückstand in 100 ml Isopropanol auf. Die Salze, die sich gebildet haben, werden abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von 28 ml einer wässrigen Lösung von 6 n Salzsäure angesäuert. Das Wasser der Mischung wird verdampft einfach bei vermindertem Druck und dann weiter bei vermindertem Druck, nachdem 50 ml Toluol zugefügt wurden. Schließlich verdampft man das Toluol mit Hilfe eines Rotationsverdampfers und nimmt dann den Verdampfungsrückstand in 50 ml Aceton auf. Die weißen Kristalle, die sich gebildet haben, werden abfiltriert und das Aceton des Filtrats bei vermindertem Druck verdampft. Man erhält ein Öl, das so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet wird.
Das so erhaltene Öl wird in 75 ml einer Lösung von 5,5 n Kaliumhydroxid in Ethanol gelöst und die Lösung 28 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Man fügt 100 ml Wasser zu und verdampft das Ethanol bei vermindertem Druck und stellt dann den pH der Mischung mit 36 ml einer wässrigen Lösung von 6 n Salzsäure auf 7 ein. Nachdem das Wasser durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt worden ist, nimmt man den Verdampfungsrückstand in Isopropanol auf und filtriert die Feststoffe. Das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft und das so erhaltene zurückbleibende Öl in 30 ml einer wässrigen Lösung von 6 n Salzsäure gelöst. Das Wasser wird erneut durch Verdampfung bei vermindertem Druck entfernt und der Feststoff mit 100 ml Toluol aufgenommen. Man filtriert und wäscht mit Toluol. Man erhält 9,4 g des Dichlorhydrats der 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure.
Ausbeute: 65%
Massenspektrum: 189 (MH&spplus;), 171 (M-OH), 99 (HN(C&sup4;H&sup8;)N&spplus;=CH&sub2;)

Beispiel III

Umwandlung der Gruppe R&sub1; der Verbindungen der Formel I in eine Carbonsäuregruppe

III.1 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure

III.1.A

In einem 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 13,9 g (0,05 Mol) 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamid in 15 ml Wasser gelöst. Man fügt 31 ml (0,375 Mol) einer wässrigen 37%igen Lösung von Salzsäure zu. Die Mischung wird 1 Stunde lang auf 60ºC erwärmt. Das Wasser wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck bei 60ºC entfernt. Man nimmt den erhaltenen weißen Feststoff in 75 ml Aceton auf und rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Man filtriert und erhält 19,7 g des Dichlorhydrats von 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)- ethoxyessigsäure in Form weißer Kristalle.

Reinigung

1) Umkristallisation: 5 g der weißen Kristalle werden in der Wärme in 55 ml einer Mischung aus 9 : 1 (V/V) Isopropanol/Wasser gelöst. Man gewinnt 2 g des 2-(4-Benzyl-1- piperazinyl)ethoxyessigsäureproduktes, was 44,8% Ausbeute entspricht.
2) Sublimation: 2 g der fein zerkleinerten weißen Kristalle werden in einen Büchi-Sublimator gebracht. Die Vorrichtung wird evakuiert (0,2 mm Hg) und 11 Stunden lang auf 150ºC erwärmt. Man gewinnt 1,65 g 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure in reiner Form, was 92,8% Ausbeute entspricht.
NMR δ: 3,39 (6H, m), 3,65 (4H, m), 3,88 (2H, t, 4,6 Hz), 4,09 (2H, s), 4,34 (2H, s d), 7,44 (3H, m) , 7,64 (2H, m)
Massenspektrum: 278 (M&spplus;).

Gewinnung der freien Base

5 g der weißen Kristalle werden in 25 ml Wasser gelöst. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von 25 ml einer wässrigen Lösung von 1 n Natriumhydroxid auf 7 gebracht. Wasser wird mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck bei 60ºC entfernt und der Verdampfungsrückstand wird in 50 ml Isopropanol aufgenommen. Die Mischung wird an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC 2 Stunden lang bewegt. Die Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird an einem Rotationsverdampfer im Vakuum bei 50ºC eingeengt. Man erhält 4 g eines orangen Öls. Dieses Öl wird in 40 ml Aceton aufgenommen und die Lösung bei 50 W bewegt. Die Salze werden abfiltriert und nach dem Einengen des Filtrats erhält man 3,4 g (96,3%) 2-(4- Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure in Form eines braunen Öls.
NMR δ: 2,51 (4H, m), 2,78 (6H, m), 3,54 (2H, s), 3,66 (2H, t, 5,4 Hz), 3,92 (2H, s), 7,28 (5H, m)
Massenspektrum: 279 (MH&spplus;)
DSC: Beginn 234,05ºC, Maximum 237,7ºC.

III.1.B. 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure

In eine Parr-Bombe werden 2 g (0,0057 Mol) des Dichlorhydrats von 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure, 0,2 g Palladium auf Kohlenstoff und 50 ml einer Lösung von 8 : 2 (V/V) Ethanol/Wasser gebracht. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 310, 26 kPa 5 Stunden lang bewegt. Es wird über Dicalite filtriert, mit 25 ml einer Lösung von 8 : 2 (V/V) Ethanol/Wasser gewaschen und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. 1,6 g eines orangen Feststoffs werden gewonnen. Dieser Feststoff wird in 10 ml Ethanol aufgenommen und 1 Stunde lang bewegt. Nach dem Filtrieren und Trocknen werden 1,2 g des Dichlorhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure in Form gelber Kristalle gewonnen (80,6%). Die Analysen entsprechen denen, die mit der in Beispiel I.1.4. hergestellten Verbindung erhalten wurden.

III.2. Hydrolyse und Abspaltung der Schutzgruppen in einer Stufe

In einen 10-ml-Erlenmeyer-Kolben werden 1 g (0,00348 Mol) 4- (2-Carbamoylmethoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, der in Beispiel I.4.3. hergestellt wurde, und 2 ml Wasser gegeben. 2 ml einer 37%igen Lösung von Salzsäure werden zugegeben und auf einem Ölbad 1 Stunde lang auf 60ºC er wärmt. Das Wasser wird in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen. Nach dem Verdampfen erhält man 1,1 g eines fahlgelben Feststoffs. Der fein zerkleinerte Feststoff wird in einen Büchi-Sublimator gegeben. Die Vorrichtung wird evakuiert (0,3 mm Hg) und 8 Stunden lang auf 150ºC erwärmt. Man erhält 800 mg (88%) des Dichlorhydrats von 2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure in Form weißer Kristalle.
Die Analysen entsprechen denen, die mit der in Beispiel I.1.4. hergestellten Verbindung erhalten wurden.

Beispiel IV

Herstellung der Verbindungen der Formel II

IV.1. Ausgehend von (4-Chlorphenyl)phenylmethanchlorid

IV.1.1. 2-[(4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)-1-piperazinyl]- ethoxy] acetamid

In einen 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 2,4 g (0,01 Mol) (4-Chlorphenyl)phenylmethanchlorid, 4,1 g (0,022 Mol) des in Beispiel I.1.1. hergestellten 2-(1-Piperazinyl)- ethoxyacetamids und 10 ml Acetonitril gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen und konzentriert die Mischung unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser aufgenommen. Der pH der Lösung wird mit einer 1 n NaOH-Lösung auf 14 gebracht. Dann extrahiert man mit 2 · 25 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck bei 50ºC eingeengt. Man erhält 4,1 g eines braunen Öls, das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung aus 98 : 2 : 0,2 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige AmmoniaklÖSUng und dann eine Mischung 97 : 3 (V/V) Dichlormethan/Methanol). Man erhält 3,2 g (82,5%) 2-[(4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)- 1-piperazinyl]ethoxy]acetamid in Form eines farblosen Öls, das kristallisiert.

IV.1.2. 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]- ethoxy]essigsäure

In einen 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 5,9 g (0,025 Mol) (4-Chlorphenyl)phenylmethanchlorid, 11,3 g (0,05 Mol) Kalium-2-(1-piperazinyl)ethoxyacetat und 50 ml Acetonitril gegeben. Die Mischung wird 16 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen, dekantiert das Acetonitril und nimmt den braunen Feststoff in 50 ml Wasser auf. Die wässrige Phase und die Acetonitrilphase werden zusammengefasst und an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (brauner Feststoff) wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der pH der Lösung wird mit 8 ml einer wässrigen 6 n Salzsäurelösung auf 4 bis 5 gebracht. Dann wird mit 2 · 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 50ºC eingeengt. Man erhält 9,5 g eines braunen Öls. Dieses Öl wird in 100 ml Aceton gelöst. Man fügt 2 g Norit zu und bewegt 15 Minuten bei 50ºC. Nach der Filtration erhält man eine orange Lösung. Man fügt 4,6 ml konzentrierte HCl (37%) zu. Das Aceton wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck verdampft und der braune ölige Rückstand in 100 ml Aceton aufgenommen. Man beobachtet die Bildung eines Niederschlags. Die Suspension wird 30 Minuten bei 50ºC und dann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur bewegt. Nach Filtration und Trocknung bei 50ºC erhält man 5,6 g (48,5%) 2- [2-[4-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]- essigsäure in Form eines weißen Feststoffs.

IV.2. Ausgehend von Bis(4-fluorphenyl)methanchlorid

IV.2.1. (2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl]- ethoxy)acetamid

In einen 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem magnetischen Rührer ausgestattet ist, werden 2,43 g (0,0102 Mol) Bis(4-fluorphenyl)methanchlorid, 3,84 g (0,022 Mol) 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetamid und 10 ml Acetonitril eingeleitet. Die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Der pH der wässrigen Phase wird mit einer 1n NaOH- Lösung auf 14 gebracht. Man dekantiert die organische Phase und extrahiert wiederum mit 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC eingeengt. Man erhält 4,02 g eines gelben Öls, das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 98,9 : 1 : 0,1 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/ 28%ige wässrige Ammoniaklösung, die nach und nach durch eine Mischung von 95,6 : 4 : 0,4 (V/V/V) der gleichen Bestandteile ersetzt wird). Man erhält 2, 5 g (63, 1%) (2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy)acetamid in Form eines orangen Öls.

IV.2.2. (2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl]- ethoxy)essigsäure

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 6 g (0,025 Mol) Bis(4-fluorphenyl)methanchlorid, 17 g (0,075 Mol) 2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetatkaliumsalz und 100 ml Acetonitril eingeleitet. Die Mischung wird 10 Stunden lang am Rückfluss gehalten, dann lässt man die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen. Die Mischung wird bei vermin dertem Druck an einen Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Der pH der wässrigen Phase wird mit 5 ml einer 6 n HCl-Lösung auf 4 bis 5 gebracht. Man extrahiert mit 2 · 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum bei 50ºC eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Aceton aufgenommen und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur bewegt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat an einen Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 8,5 g eines braunen Öls, das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 89 : 10 : 1 (V/V/V) von Dichlormethan/Methanol/wässriger 28%ige Ammoniaklösung, die nach und nach durch eine Mischung von 78 : 20 : 2 (V/V/V) der gleichen Bestandteile ersetzt wird). Man erhält 3, 4 g (34,8%) 2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-1- piperazinyl]ethoxy]essigsäure in Form eines farblosen Öls.

IV.3. Ausgehend von (4-Chlorphenyl)phenylmethanbromid

IV.3. 1. (2- [4- [Bis (4-fluorphenyl) methyl -1-piperazinyl]- ethoxy)acetamid

In einen 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Wasserkühler und mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 2,85 g (0,01 Mol) (4-Chlorphenyl)phenylmethanbromid, 4,1 g (0,022 Mol) 2- (1-Piperazinyl)ethoxyacetamid und 10 ml Acetonitril eingeleitet. Die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückkommen. Die Mischung wird an einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 25 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Der pH der wässrigen Phase wird mit einer 1 n NaOH-Lösung auf 14 gebracht. Man dekantiert die organische Phase und extrahiert wieder mit 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC eingeengt. Man erhält 4,14 g eines gelben Öls, das man mit präparativer Chromatographie auf Silicagel reinigt (Elutionsmittel: Mischung von 98,9 : 1 : 0,1 (V/V/V) Dichlormethan/Methanol/wässrige 28%ige Ammoniaklösung, die nach und nach durch eine Mischung von 95,6 : 4 : 0,4 (V/V/V) der gleichen Bestandteile ersetzt wird). Man erhält 3, 4 g (86, 5%) (2-[4- [Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl]ethoxy) acetamid in Form eines farblosen Öls, das kristallisiert.

Claims

1. Substituierte [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindungen der Formel

worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und 1% ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COR&sub4; oder -R&sub5; darstellt, worin R&sub4; unter den Gruppen -OR&sub6; oder -R&sub7; ausgewählt ist, in denen

R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest darstellt,

R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest darstellt und

R&sub7; ein Halogenalkyl darstellt.

2. Substituierte [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ausgewählt ist unter

2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure,

2-[2-(1-Piperazinyl)ethoxy]acetamid,

2-(1-Piperazinyl)ethoxyacetonitril,

2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäure-methylester,

2-(1-Piperazinyl)ethoxyessigsäureethylester,

2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetamid,

2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetonitril,

2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure-methylester,

4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-benzylester,

4-(2-Cyanmethoxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-benzylester,

4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester,

4-(2-Cyanmethoxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester,

4-(2-Methoxycarbonylmethoxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester,

4-(2-Carbamoylmethoxyethyl)-piperazin-1-carbonsäure-ethyiester und

2-(4-Carboxyethyl-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure Kaliumsalz.

3. Substituierte (2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe der Aminfunktion R&sub2; eine lineare oder verzweigte Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylarylgruppe ist.

4. Verfahren zur Herstellung von substituierten [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]- methylverbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der Formel

worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COR&sub4; oder -R&sub5; darstellt, worin R&sub4; unter den Gruppen -OR&sub6; oder -R&sub7; ausgewählt ist, in denen

R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest darstellt,

R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Atkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest darstellt und

R&sub7; ein Halogenalkyl darstellt,

mit einer substituierten [2-Halogenethoxy]methylverbindung der Formel

X-CH&sub2;-CH&sub2;-OCH&sub2;-R, (VI)

umsetzt, worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

ist und X ein Halogenatom darstellt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das durch X dargestellte Halogenatom ein Chlor- oder lodatom ist.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe der Aminfunktion R&sub2; eine lineare oder verzweigte Alkylcarboxylatgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylarylgruppe ist.

7. Verwendung von substituierten [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindungen der Formel

worin R, eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und R&sub3; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und

R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,

zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R, die gleiche Bedeutung wie zuvor in der Formel (I) hat und X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- und/oder Bromatom darstellen, durch Reaktion mit einem Diphenyimethylhalogenid der Formel

worin X' ein Halogenatom darstellt, das ausgewählt ist unter Chlor, Brom oder Iod, und X&sub1; und X&sub2; die gleiche Bedeutung wie zuvor in der Formel (II) haben.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und 1% ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor- und/oder Bromatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine substituiertee [2-(1-Piperazinyl)- ethoxy]methylverbindung der Formel

worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOH, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und 1% ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,

mit einem Diphenylmethylhalogenid der Formel

umsetzt, worin X' ein Halogenatom darstellt, das ausgewählt ist unter Chlor, Brom oder Iod, und X&sub1; und X&sub2; unabhängig voneinander ein Wazserstoff-, Fluor-, Chlor- und/oder Bromatom darstellen.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzte substituierte [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindung der Formel I, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, das Produkt der Reaktion zur Abspaltung der Gruppe R&sub2; von einer substituierten [2-(1-Piperazinyl)ethoxy]methylverbindung der Formel I ist, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COR&sub4; oder -R&sub5; darstellt, worin R&sub4; unter den Gruppen -OR&sub6; oder -R&sub7; ausgewählt ist, in denen

R&sub5; einen Allyl- oder Alkylarylrest darstellt,

R&sub6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkyl-, Alkylaryl-, Alkylnitroaryl- oder Alkylhalogenarylrest darstellt; und

R&sub7; ein Halogenalkyl darstellt.

10 - Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung der Verbindungen der Formel

worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und 1% ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und X&sub1; ein Chloratom in Position 4 und X&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, das einen zusätzlichen Schritt zur Herstellung von 2-[2-[4-[{4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]- ethoxy]essigsäure und/oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen durch Hydrolyse in wässrigem, alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Medium und mit einer Säure oder einer Base umfasst.

11. Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung der Verbindungen der Formel

worin R&sub1; eine Gruppe -CONH&sub2;, -CN, -COOM oder -COOR&sub3; darstellt, wobei M ein Alkalimetall ist und R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und X&sub1; und X&sub2; jeweils ein Fluoratom in Position 4 darstellen, das einen zusätzlichen Schritt zur Herstellung von 2-[2-[4-[Bis(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure und/oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen durch Hydrolyse in wässrigem, alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Medium und mit einer Säure oder einer Base umfasst.