DE69713276T2

DE69713276T2 - Azolverbindungen mit antimykotischer aktivität zur menschlichen und tierärztlichen verwendung

Info

Publication number: DE69713276T2
Application number: DE69713276T
Authority: DE
Inventors: Enrico Albini; Cristina Fraire; Mauro Napoletano; Giovanna Schioppacassi
Original assignee: Isagro SpA; Zambon SpA
Current assignee: Isagro SpA; Zambon SpA
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2003-03-06
Anticipated expiration: 2017-02-26
Also published as: AU713049B2; EE03684B1; NO983953D0; SK283391B6; US5869512A; BG102711A; CN1082050C; JP2000505466A; CZ291790B6; ITMI960371A0; US6103909A; HUP9900569A1; UA55405C2; NZ331919A; DK0877739T3; EE9800261A; SI0877739T1; EP0877739B1; IL125701A; CA2247390A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft antimykotische Verbindungen zur human- und veterinärmedizinischen Verwendung, und sie betrifft insbesondere Azolverbindungen mit antimykotischer Wirkung zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen durch Pilze und Hefen bei Menschen und Tieren.
Eine wichtige Klasse unter den literaturbekannten antimykotischen Verbindungen besteht aus den sogenannten Azolderivaten, die auch einige therapeutisch eingesetzte Verbindungen umfaßt, beispielsweise Fluconazol (The Merck Index, Ed. X1, Nr. 4054. S. 645), Itraconazol (The Merck Index, Ed. X1, Nr. 5131, S. 825) und Ketoconazol (The Merck Index, Ed. X1, Nr. 5181, S. 835).
Soweit bekannt, besitzt jedoch keine dieser Verbindungen eine merkliche antimykotische Wirkung gegen einige opportunistische pathogene Pilzstämme, die Infektionen verursachen, die bei manchen Patienten mit Immundepression sogar tödlich verlaufen können.
Unter den als Antimykotika zur human- oder veterinärmedizinischen Verwendung bekannten Azolderivaten sind eine Reihe von Verbindungen beschrieben, die durch eine tertiäre Alkoholgruppe in ihrer Formel gekennzeichnet sind,
worin Az eine Triazol- oder Imidazolgruppe darstellt, X' vorzugsweise Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist, R vorzugsweise Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, R' und R", die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylgruppen sind, Y S, SO, SO&sub2; oder O ist und A Alkyl ist; nachfolgend als tertiäre Alkoholazole bezeichnet.
Unter diesen tertiären Alkoholazolen sind beispielsweise die in den Europäischen Patentanmeldungen 54974 (Sumitomo Chemical Company Limited), 61835 (Imperial Chemical Industries PLC), 107392 (Pfizer Limited), 140154 (Sumitomo Chemical Company Limited), 178533 (Sumitomo Pharmaceutical Company Limited), 435081 (SS Pharmaceutical Co. Ltd.) und 473387 (Sankyo Company Limited) beschriebenen Verbindungen zu erwähnen.
Für einige dieser Verbindungen wurde, wenn auch manchmal generisch, sowohl topisch als auch systemisch eine merkliche antimykotische Wirkung offenbart. Soweit bekannt, ist jedoch die einzige Verbindung in Entwicklung die in der Europäischen Patentanmeldung 178533 offenbarte und als Genaconazole bekannte Verbindung (2R, 3R)-α-(2,4- Difluorphenyl)-α-[1-(methylsulfonyl)ethyl]-1H-1,2,4-triazol- 1-ethanol.
Kürzlich wurden höhere Homologe der tertiären Alkoholazole der Formel I in der Europäischen Patentanmeldung 679647 (Nihon Nohyaku Co. Ltd.) als Verbindungen mit guter antimykotischer Wirkung gegen Candida albicans beschrieben und dadurch gekennzeichnet, daß A ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Heterocyclus ist.
Es wurde nun gefunden, daß einzelne Enantiomere der Azolderivate der Formel
worin
R&sub1; Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl ist;
R&sub2; Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl ist;
Z CH oder N ist;
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, mit der Einschränkung, daß wenn einer der Reste R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff ist, der andere Rest von R&sub5; verschieden ist;
X O, S, SO oder SO&sub2; ist;
R&sub6; eine C&sub1;-C&sub5;-Polyfluoralkylgruppe mit wenigstens zwei Fluoratomen und gegebenenfalls weiteren Halogenatomen ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Chlor und Brom besteht;
eine merkliche und breite antimykotische Wirkung gegen Pilze besitzen, die für Menschen und Tiere pathogen sind, insbesondere auch gegen Pilzstämme, die gegen Antimykotika, die in der Therapie eingesetzt werden, resistent sind, und gegen opportunistische pathogene Pilzstämme, die Infektionen in Patienten mit Immundepression verursachen, und daß diese sowohl topisch als auch systemisch wirksam sind.
Einige Verbindungen der Formel II sind in der WO-A-96 31490, veröffentlicht am 10.10.96, offenbart. Einige der Verbindungen der Formel II, insbesondere die, in denen X O oder S ist, werden von der Europäischen Patentanmeldung 315946 (Presidenza del Consiglio dei Ministri - Ufficio del Ministero per il Coordinamento delle Iniziative per 1a Ricerca Scientifica e Tecnologica) umfaßt und dort als für die Landwirtschaft geeignete Mittel zur Immunisierung gegen pathogene Pilze und als Pflanzenwachstumsregulatoren für gutes Wachstum beschrieben. Die Einschränkung zu Formel II erfolgt, um die in der EP-A-272679 beanspruchten Verbindungen auszuschließen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen nach Anspruch 1.
Das mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom besitzt die in der Formel definierte absolute Konfiguration. Nach Cahn, Ingold und Prelog ist die Konfiguration dieses Kohlenstoffatoms also R oder S, abhängig von der Prioritätenfolge der Substituenten.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 können auch ein zweites Chiralitätszentrum enthalten und demzufolge Diastereomere sein, wenn R&sub3; und R&sub4; voneinander verschieden sind. Die Diastereomere nach Anspruch 1, die Gegenstand der Erfindung sind, sind threo-Diastereomere.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 besitzen eine starke und breite antimykotische Wirkung, insbesondere gegen Candida spp- und Cryptococcus neoformans-Stämme, die gegen Fluconazol und Itraconazol resistent sind, und gegen Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus spp und Fusarium spp, die gegen Itraconazol resistent sind, und, ähnlich den vorhergehenden, gegen pathogene Stämme, die für Pilzinfektionen in Patienten mit Immundepression verantwortlich sind, und eignen sich zur Behandlung und Prophylaxe von Pilz- und Hefeinfektionen bei Menschen und Tieren.
Der Ausdruck C&sub1;-C&sub4;-Alkyl für R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; bedeutet Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen, wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind.
Der Ausdruck C&sub1;-C&sub5;-Polyfluoralkylgruppe mit wenigstens zwei Fluoratomen bedeutet vorzugsweise Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl-, 1,1-Difluor ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1,1,2-Trifluorethyl-, 1,1,2,2- Tetrafluorethyl-, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl- und 2,2,3,3- Tetrafluorpropylgruppen und deren Isomere, wobei die 1,1,2,2-Tetrafluorethylgruppe ganz besonders bevorzugt ist.
Die Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 sind Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-säure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Gluconsäure.
Bevorzugte Verbindungen nach Anspruch 1 sind solche, worin R&sub1; Chlor oder Fluor ist, R&sub2; Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, R&sub3; Methyl oder Ethyl ist, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, Z N ist und R&sub6; eine 1,1,2,2-Tetrafluorethylgruppe ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen nach Anspruch 1 sind solche, worin R&sub1; Chlor oder Fluor ist, R&sub2; Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, R&sub3; Methyl oder Ethyl ist, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, Z N ist, R&sub6; eine 1,1,2,2-Tetrafluorethylgruppe ist und X SO&sub2; ist.
Ein spezielles Beispiel für die bevorzugten Verbindungen nach Anspruch 1 ist folgendes:
(2R,3R)-1-(1H-1,2,4-Triazolyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3- methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethylsulfonyl)-2-butanol
Die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin X S ist, kann ausgehend von den geeigneten Intermediaten in optisch aktiver Form nach dem Syntheseschema erfolgen, das in der bereits zitierten Europäischen Anmeldung 315946 beschrieben ist.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 lassen sich mittels üblicher Oxidationsverfahren aus den entsprechenden Verbindungen von Anspruch 1 erhalten, in denen X S ist. Vorzugsweise werden Wasserstoffperoxid, Hypohalite oder Persäuren als Oxidationsmittel eingesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, in denen X S ist, durch Umsetzen eines Polyfluorolefins der Formel
worin X&sub1; und X&sub2;, die gleich oder verschieden sind, F, Cl oder CF&sub3; sind;
oder Umsetzen eines polyfluorierten Alkohols der Formel
R&sub7;-CH&sub2;-OH (IV)
worin R&sub7; eine C&sub1;-C&sub4;-Polyfluoralkylgruppe mit wenigstens zwei Fluoratomen und gegebenenfalls weiteren Halogenatomen ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Chlor und Brom besteht;
mit einem optisch aktiven Intermediat der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Z wie oben definiert sind und X S ist;
oder mit einem reaktiven Derivat davon, beispielsweise einem Ester wie einem Mesylat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat.
Die optisch aktiven Intermediate der Formel V können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel V durch Spaltung der entsprechenden razemischen Mischungen, wie sie beispielsweise in der oben zitierten Europäischen Patentanmeldung 315946 oder in US-Patent 5134152 beschrieben sind, hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen der Formel V, worin X S ist, mit bekannten Methoden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V hergestellt werden, worin X O ist.
Alternativ können die Verbindungen der Formel V, worin X O ist und R&sub5; ein Wasserstoffatom ist, durch Reduktion der entsprechenden Säuren der Formel
hergestellt werden, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Z wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden (Bartroli J. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3000-3012).
Die Herstellung der Salze der Verbindungen von Anspruch 1 kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Vermischen, in Lösung, äquimolarer Mengen einer Verbindung nach Anspruch 1 und der gewählten Säure und Abtrennen des Salzes durch Präzipitation und Filtration oder durch Abdampfen des Lösungsmittels.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre Salze sind antimykotische Verbindungen, die zur Behandlung und Prophylaxe von Pilz- und Hefeinfektionen bei Menschen und Tieren geeignet sind.
Tatsächlich besitzen die Verbindungen nach Anspruch 1, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, antimykotische Wirkung gegen Hefen, filamentöse Pilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze.
Die antimykotische Wirkung wurde in vitro als IC&sub5;&sub0; und als MIC (Minimum Inhibiting Concentration; minimale Hemmkonzentration) an einer Reihe von Stämmen ausgewertet, beispielsweise Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigatus, Candida parapsilosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus niger und Fusarium spp.
Es ist wichtig zu unterstreichen, daß gezeigt wurde, daß die Verbindungen nach Anspruch 1, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, gegen alle Stämme von Candida spp. und Cryptococcus neoformans, die untersucht wurden, wirksam sind, einschließlich denjenigen, die gegen Fluconazol, Itraconazol und Genaconazole resistent sind.
Eine besonders deutliche antimykotische Wirkung zeigte sich auch gegen Stämme von Candida glabrata und Fusarium spp., die gegen Itraconazol und Genaconazole resistent waren, und gegen Candida krusei und Aspergillus fumigatus, die gegen Fluconazol und Genaconazole resistent waren, alles pathogene Agenzien, die für Infektionen in Patienten mit Immundepression verantwortlich sind.
Die antimykotische Wirkung der Verbindungen nach Anspruch 1, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, wurde auch im Vergleich mit der der entsprechenden Enantiomeren ausgewertet. In einigen Fällen war die Wirkung dieser Enantiomeren mit der der Referenzverbindungen vergleichbar, ungeachtet dessen ist sie jedoch insgesamt deutlich niedriger als die der Verbindungen nach Anspruch 1, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die antimykotische Wirkung in vivo gegen Candida albicans-Stämme, die empfindlich gegen Fluconazol und Itraconazol sind, wurde sowohl intraperitoneal als auch oral in einem Candida-Modell abgeschätzt, das experimentell in Mäusen induziert wurde.
Die 50%-Schutzdosis (PD&sub5;&sub0;) der Verbindungen nach Anspruch 1 wurde in den in vivo-Tests bestimmt und erwies sich zumindest als mit derjenigen der Referenzverbindungen vergleichbar.
Daher sind die Verbindungen nach Anspruch 1, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, weitreichend wirksam gegen tiefe Mykose, aber insbesondere gegen opportunistische pathogene Agenzien, die für Infektionen bei Patienten mit Immundepression verantwortlich sind, sie sind topisch, oral und parenteral verabreichbar und weisen einen guten therapeutischen Index auf.
Ferner sind die Verbindungen nach Anspruch 1 zur human- und tiermedizinischen Behandlung und Prophylaxe systemischer und mukosaler Infektionen durch Pilze und Hefen geeignet.
Wie eben hervorgehoben, ist die zuverlässige pharmakologische Wirkung der Verbindungen nach Anspruch 1, die auch bei Stämmen gezeigt wurde, die gegen therapeutisch eingesetzte Antimykotika resistent sind, und bei kürzlich isolierten Stämmen, die für Infektionen in Patienten mit Immundepression verantwortlich sind, besonders überraschend, wenn man berücksichtigt, daß die in der Europäischen Patentanmeldung 315946 offenbarten Verbindungen als Mittel zur Immunisierung gegen pathogene Pilze und als Pflanzenwachstumsregulatoren für gutes Wachstum beschrieben wurden, wobei diese Wirkung jeweils auf die Verwendung in der Landwirtschaft beschränkt ist.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen nach Anspruch 1 ist sogar noch überraschender, wenn man berücksichtigt, daß derartige Verbindungen, obwohl sie einige strukturelle Elemente mit den in der Literatur beschriebenen tertiären Alkoholazolen gemeinsam haben, gleichzeitig durch eine Kette mit zwei Kohlenstoffatomen zwischen dem Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, und dem Sauerstoff- oder Schwefelatom und durch ein einfaches polyfluoriertes Alkyl in der Ether oder Schwefel enthaltenden Gruppe gekennzeichnet sind.
Soweit bekannt, wurde diese Kombination struktureller Eigenschaften in der Literatur noch nie im Zusammenhang mit der Verwendung der Verbindungsklasse der tertiären Alkoholazole mit antimykotischer Wirkung bei Mensch und Tier beschrieben.
Für die human- und veterinärmedizinische Verwendung können die Verbindungen nach Anspruch 1 in Mischung mit einem geeigneten Trägerstoff verabreicht werden, der entsprechend dem Verabreichungsweg gewählt wird.
Daher umfaßt ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfassen.
Beispielsweise können die Verbindungen nach Anspruch 1 oder deren Salze oral als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
Zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, liegen die Verbindungen nach Anspruch 1 oder deren Salze in Form einer sterilen wäßrigen Lösung vor.
Alternativ können die Verbindungen nach Anspruch 1 oder deren Salze als Suppositorien oder Pessare verabreicht werden.
Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen nach Anspruch 1 oder deren Salze vorzugsweise als Cremes oder Pulver formuliert.
Bei der oralen oder parenteralen Verabreichung liegt die tägliche Dosis der Verbindung nach Anspruch 1 im allgemeinen zwischen 0,1 und 50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg/kg, und kann in ein oder mehrere getrennte Dosen aufgeteilt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von (-) (2S,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-2-methyl- 4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,3-butandiol

Zu einer Lösung von (2R,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-3- hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)buttersäure (0,88 g; 2,97 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6,5 ml) wurde Bortrifluoretherat (0,365 ml; 2,97 mmol) zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Zu der resultierenden Lösung wurde bei 55ºC eine 10 M Lösung aus Boran/Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran (0,356 ml; 3,56 mmol) zugetropft und es wurde weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen auf 4ºC wurden eine Lösung aus Wasser. Tetrahydrofuran = 1 : 1 (3 ml) und dann 5 M Soda (8 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abgezogen, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert (5 · 10 ml), und die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhielt, der aus Benzol. Hexan = 1 : 1 (20 ml) umkristallisiert wurde und (-) (2S,3R)-3-(2,4-Difluorphenyl)-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,3-butandiol (0,76 g; Ausbeute 90%) ergab.
Smp. 93-95ºC
[α]D²&sup0; = -59,6º (c = 1%, Methanol)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,93 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,48-7,33 (m, 1H); 6,83-6,68 (m, 2H); 5,40 (s-breit, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,10 (s-breit, 1H); 2,45-2,25 (m, 1H); 0,85 (d, 3H).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(-) (2S,3R)-3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-1,3-butandiol

Ausbeute 87%
Smp. 108-110ºC
[α]D²&sup0; = 90, 7º (c = 1%, Methanol)
(+) (2R,3S)-3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-1,3-butandiol
Ausbeute 91%
Smp. 110-111ºC
[α]D²&sup0; +87,0º (c = 1%, Methanol)

(-) (2S,3R)-2-Ethyl-3-(2,4-difluorphenyl)-4-(1H-1,2,4- triazol-1 yl)-1,3-butandiol

Ausbeute 90%
Smp. 75-77ºC
[α]D²&sup0; = -41,1º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan. Isopropanol = 70 : 30) = e.e. 92% ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,89 und 7,71 (2 s, 2H, 2CH-Triaz.); 7,40-6,62 (m, 3H, Ar); 5,30 (s-breit, 1H, OH); 4,98-4,70 (m, 2H, CH&sub2;-Triaz.); 4,12-3,87 (m, 2H, CH&sub2;-OH); 2,80 (s-breit, 1H, CH&sub2;-OH); 2,05-1,93 (m, 2H, *CH-CH&sub2;-CH&sub3;); 1,60-0,98 (m, 2H, CH-*CH&sub2;-CH&sub3;); 0,81 (t, 3H, CH-CH&sub2;-*CH&sub3;).

Referenzbeispiel 2

Herstellung von (-) 2-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)-3,3-dimethyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2- butanol (Verbindung 1A)

Zu einer Lösung aus (-) 3-(2,4-Difluorphenyl)-2,2- dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,3-butandiol (5 g; 16,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und Dimethylsulfoxid (8 ml) in Toluol (60 ml) wurde unter Rühren bei -5ºC Kaliumhydroxid in Pulverform (533 mg; 9,5 mmol) zugesetzt.
Die Reaktionsatmosphäre wurde durch Tetrafluorethylen ersetzt und die Mischung unter Rühren 90 Minuten bei -5ºC gehalten.
Nach Zugabe von Wasser (120 ml) wurde die organische Phase mit 5%iger Salzsäure (80 ml) gewaschen und unter Rühren 30 Minuten mit wasserfreiem Natriumhydrogen-carbonat (6,5 g) behandelt.
Die flüssige Phase wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der durch Flash-Chromatographie (Eluens Hexan. Ethylacetat = 6 : 4) gereinigt wurde, was die Verbindung 1A (5,2 g; Ausbeute 79%) als weißen Feststoff ergab.
[α]D²&sup0; = 4 g,5º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC = e.e. 99,8%
Smp. 46-47ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,01 (d, 1H, CH-Tetr.); 7,69 (s, 1H, CH-Cat); 7,63-6,56 (m, 3H, Ar); 5,70 (tt, 1H, JHF = 53,4 Hz, CHF&sub2;); 5,33 (s-breit, 1H, OH); 5,29-4,41 (m, 2H, CH&sub2;- Triaz.); System AB: VA = 4,19, VB = 3,75, JAB = 9,8 Hz, CH&sub2;-O; 1,06 (d, 3H, JHF = 2,4 Hz, CH&sub3;); 0, 98 (s, 3H, CH&sub3;).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(+) 2-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3,3- dimethyl-1,2,4,-triazol-1-yl-)-2-butanol (Verbindung 1B)

Ausbeute 74%
[α]D²&sup0; = +45,9º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan : Isopropanol = 85 : 15) = e.e. 99,2%
Smp. 47,1-49,1ºC
¹H-NMR identisch mit dem der Verbindung 1A

(-) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Verbindung 2A)

Farbloses Öl - Ausbeute 72%
[α]D²&sup0; = -54,7º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan. Isopropanol = 80 : 20) = e.e. 99%
Nitrat (umkristallisiert aus Isopropylether)
Smp. 147,5-148,5ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,77 und 8,09 (2 s, 2H, Triaz.); 7,39-6,69 (m, 5H, OH und HNO&sub3;); 5,76 (tt, 1H, JHF = 53,1 Hz, CHF&sub2;); System AB: Va = 5,12, Vb = 4,95, Jab = 14,4 Hz, *CH&sub2;-Triaz.; Teil AB von System ABX: Va = 4,37, Vb = 3,96, Jab = 10,5 Hz, Jax = 7,4 Hz, Jbx = 4,8 Hz; CH&sub2;-O; 2,72-2,55 (m, 1H, *CH-CH&sub3;); 0,86-0,81 (s, 3H, *CH&sub3;-CH).

(-) (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Verbindung 3A)

Farbloses Öl - Ausbeute 73%
[α]D²&sup0; = 77,70 (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan: Isopropanol = 90 : 10) = e.e. ≥ 99,8%
Nitrat (umkristallisiert aus Isopropylether)
Smp. 120,3-121,3ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,74 und 8,07 (2 s, 2H, Triaz.); 7,44 (d, 1H, JHH = 8,6 Hz, C-*CH-CH-C-C1); 7,35 (d, 1H, JHH = 2,2 Hz, C-Cl- CH-C-Cl); 7,08 (dd, 1H, C-CH-*CH-C-Cl); 5,82 (tt, 1H, JHF = 53,2 Hz, CHF&sub2;); System AB: Va = 5,67, Vb = 4,89, Jab = 14,3 Hz, *CH&sub2;-Triaz.; Teil AB von System ABX: Va = 4,44, Vb = 4,09, Jab = 10,8 Hz, Jax = 8,4 Hz, Jbx = 4 Hz; CH&sub2;-O; 3,33-3,16 (m, 1H, *CH-CH&sub3;); 0,72 (s, 3H, JHH = 7 Hz, *CH&sub3;-CH).

(+) (2S,3R)-2-(2, 4-Dichlorphenvl)-4- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Verbindung 3B)

Farbloses Öl - Ausbeute 63%
[α]D²&sup0; = +76,5º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan. Isopropanol = 90 : 10) = e.e. 99,8%
Nitrat (umkristallisiert aus Isopropylether)
Smp. 120,9-121,9ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,67 und 8,05 (2 s, 2H, Triaz.); 8,21 (s-breit, 2H, OH und HNO&sub3;); 7,44 (d, 1H, JHH = 8,6 Hz, C-*CH- CH-C-Cl); 7,35 (d, 1H, JHH = 2,2 Hz, C-Cl-CH-C-Cl); 7,09 (dd, 1H, C-CH-*CH-C-Cl); 5,82 (tt, 1H, JHF = 52,8 Hz, CHF&sub2;); System AB: Va = 5,67, Vb = 4,89, Jab = 14,3 Hz, *CH&sub2;-Triaz.; Teil AB von System ABX: Va = 4,44, Vb = 4,09, Jab = 10,8 Hz, Jax = 8,4 Hz, Jbx = 4,0 Hz; CH&sub2;-O; 3,32-3,16 (m, 1H, *CH-CH&sub3;); 0,71 (d, 3H, JHH = 7,0 Hz, *CH&sub3;-CH).

(-) (2R,3S)-3-Ethyl-2-(2,4-difluorphen yl)-4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 yl)-2-butanol (Verbindung 4A)

Ausbeute 87%
[α]D²&sup0; = -56,1º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan: Isopropanol = 90 : 10) = e.e. 99%
Nitrat (umkristallisiert aus Isopröpylether/Acetonitril)
Smp. 89-91ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,70 (s, 1H, CH-Triaz.); 8,05 (s, 1H, CH-Triaz.); 7,37-6,67 (m, 3H, Ar); 6,77 (s-breit, H+); 5,80 (tt, 1H, JHF = 52,6 Hz, CHF&sub2;); System AB: Va = 5,11, Vb = 4,87, Jab = 14,2 Hz, *CH&sub2;-Triaz.; Teil AB von System ABX: Va = 4,42, Vb = 4,21, Jab = 11,1 Hz, Jax = 7,7 Hz, Jbx = 2,6 Hz; CH&sub2;-O; 2,41-2,30 (m, 1H, *CH-CH&sub2;); 1,32-1,18 (m, 2H, CH-*CH&sub2;); 0,83 (d, 3H, JHH = 7,1 Hz, CH&sub3;).

Beispiel 3

Herstellung von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methansulfonsäurebutylester

Zu einer Lösung von (+) (2R,3S)-3-(2,4-Dichlorphenyl)- 2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,3-butandiol (2,95 g; 9,31 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Methylenchlorid (90 ml) wurden unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC zuerst Triethylamin (1,94 ml; 13,9 mmol) und dann Mesylchlorid (0,735 ml; 9,46 mmol) gegeben.
Die Umsetzung erfolgte 20 Minuten lang, wobei die Temperatur bei 0ºC gehalten wurde, und dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (60 ml) gegossen.
Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde weiter zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die gesammelten organischen Phasen wurden mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 3,64 g (100%) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methansulfonsäurebutylester als weißen Feststoff, der als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,84 und 7,79 (2 s, 2H, H-Triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, H-Phenyl); 5,56 und 4,56 (2d, 2H, CH&sub2;-Triaz.); 4,77 und 4,28 (2dd, 2H, CH&sub2;-OMs); 3,20-3,10 (m, 1H, CH); 3,10 (s, 3H, CH&sub3; Mesylat); 0,70 (d, 3H, CH&sub3;).

Beispiel 4

Herstellung von Thioessigsäure-S-[3-(2,4-dichlorphenyl)-3- hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyllester

3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methansulfonsäurebutylester (9,3 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde in Ethanol (95 ml) gelöst und mit Kaliumthioacetat (2,12 g) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Eis gekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit eisgekühltem Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Wasser (60 ml) aufgenommen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 3,5 g eines rötlichen Rohprodukts erhalten wurden, das durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluens Ethylacetat. Hexan = 1 : 1) gereinigt wurde und 1,72 g (49%) Thioessig-säure-S-[3-(2,4- dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- butyl]ester lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,85 und 7,76 (2 s, 2H, H-Triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, H-Phenyl); 5,62 und 4,75 (2d, 2H, CH&sub2;-Triaz.); 3,60-3,45 und 2,80-2,65 (2 m, 2H, CH&sub2;-SCOCH&sub3;); 2,75 (m, 1H, CH); 2,39 (s, 3H, CH&sub3; Thioacetat); 0,70 (d, 3H, CH&sub3;).

Beispiel 5

Herstellung von (2R,3R)-3-(2.4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2- methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-butanthiol

Eine Kaliumhydroxidlösung (0,266 g; 4,74 mmol) in Methanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Thioessigsäure-S- [3-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol)-1-yl)butyl]ester, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben (1,72 g; 4,6 mmol), in Methanol (40 ml) getropft. Nach 10minütiger Umsetzung wurde die Reaktion mit in Wasser (20 ml) verdünnter 5%iger HCl (4 ml) gestoppt, und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, anschließend weiter mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Das Trocknen und Eindampfen der gesammelten organischen Phasen ergab 1,6 g eines Rohprodukts, das durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluens Ethylacetat. Hexan = 1 : 1) gereinigt wurde. Dabei wurden 1,2 g (80%) (2R,3R)-3-(2,4- Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 1-butanthiol als helles Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,85 und 7,79 (2 s, 2H, H-Triaz.); 7,50-7,00 (m, 3H, H-Phenyl); 5,55 und 4,60 (2d, 2H, CH&sub2;-Triaz.); 3,10-2,90 und 2,80-2,60 (2m, 2H, CH&sub2;-SH); 2,75 (m, 1H, CH); 1,58 (t, 1H, SH); 0,78 (d, 3H, CH&sub3;).

Beispiel 6

Herstellung von (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl- 4-(1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl -2- butanol

Ausgehend von (2R,3R)-3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2- methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-butanthiol (1,85 g; 5,57 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, und entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 2 wurde ein Rohprodukt erhalten, das durch Flash-Chromatographie (Eluens Petrolether. Ethylacetat = 6 : 4) gereinigt wurde und 2,15 g (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol als weißen Feststoff ergab.
[α]D²² = -105,7º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan: Isopropanol = 90 : 10) = e.e. 99,78%
Smp. 61-63ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,84 (s, 1H, CH-Triaz.); 7,75 (s, 1H, CH-Triaz.); 7,43 (d, 1H, JHH = 8,6 Hz, *CH-CH-CCl); 7,265 (d, 1H, JHH = 2 Hz, Cl-C-CH-C-C1); 7,08 (dd, 1H, CH-*CH-CC1); 5,83 (tt, 1H, JHF = 53,8 Hz, CHF&sub2;); System AB: Va = 5,50, Vb = 4,57, JAB = 14,0 Hz, CH&sub2;-Triaz.); 5,06 (breites Signal, 1H, OH); 3,47-3,35 (m, 1H, *CH-CH&sub3;); 3,07-2,90 (m, 2H, CH&sub2;-S); 0,77 (d, 3H, JHH = 6,3 Hz, *CH&sub3;-CH).

Beispiel 7

Herstellung von (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl- 4-(1,1,2,2-tetrafluorethylsulfinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanol (Verbindung 1)

Eine Lösung von (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3- methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol (0,48 g, 1,11 mmol), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, in Methanol (2,5 ml) wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge Na&sub2;WO&sub4;·2H&sub2;O mit 40%igem Wasserstoffperoxid (0,073 ml; 0,89 mmol) versetzt und unter Rühren bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen gelassen; dann wurde die Reaktionsmischung mit Natriumpyrosulfat (Na&sub2;S&sub2;O&sub5;) in Wasser behandelt und mit 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht.
Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 0,41 g eines Öls lieferte, das durch Flash-Chromatographie (Eluens Ethylacetat : Petrolether = 4 : 6) gereinigt wurde.
Das resultierende Öl (0,35 g) wurde in Ethanol gelöst und mit 70%iger Salpetersäure behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und ergab einen Feststoff, der mit warmem Isopropylether zerkrümelt wurde und 0,32 g (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethylsulfinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Verbindung 1) als weißen Feststoff lieferte.
Smp. 153-155ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,56 und 9,51 (2 s, 1H, CH-Triaz.); 8,13 und 8,10 (2 s, 1H, CH-Triaz.); 7,58 (s-breit, H&spplus;); 7,50-7,08 (m, 3H, Ar); 6,57-5,98 (m, 1H, CHF&sub2;); 5,66-4,87 (m, 2H, CH&sub2;- Triaz); 3,57-2,79 (m, 3H, *CH-CH&sub3;); 3,07-2,90 (m, 2H, CH&sub2;- S); 0,77 (d, 3H, JHH = 6,3 Hz, *CH&sub3;-CH).

Beispiel 8

Herstellung von (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl- 4-(1,1,2,2-tetrafluorethylsulfonyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanol (Verbindung 2)

Eine Lösung von (-) (2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3- methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethylthio)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2-butanol (0,5 g; 1,15 mmol), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, in Methanol (2,5 ml) wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge Na&sub2;WO&sub4;·2H&sub2;O und konzentrierter HCl (0,19 ml; 2,3 mmol) mit 40%igem Wasserstoffperoxid (0,9 ml; 10,35 mmol) versetzt und 14 Stunden bei 60ºC erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit einer Natriumpyrosulfat (Na&sub2;S&sub2;O&sub5;)-Lösung behandelt, mit 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 0,49 g eines Öls lieferte, das durch Flash-Chromatographie (Eluens Ethylacetat. Petrolether = 1 : 1) gereinigt wurde.
Das resultierende Öl (0,45 g) wurde in Ethanol gelöst und mit 70%iger Salpetersäure behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und ergab 0,42 g (-) (2R,3R)-2-(2,4- Dichlorphenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethylsulfonyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Verbindung 2) als weißen Feststoff.
[α]D²² = -63,4º (c = 1%, Methanol)
Chirale HPLC (Hexan: Isopropanol = 90 : 10) = e.e. 99,7%
Smp. 192-194ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,52 (s, 1H, CH-Triaz.); 7,84 (s, 1H, CH- Triaz.); 7,58-7,25 (m, 3H, Ar); 7,19 (dt, 1H, JHF = 51 Hz, CHF&sub2;); 6,51-6,30 (breites Signal H+); 5,10-4,74 (m, 2H, *CH&sub2;-Triaz., -AB System); 4,10-3,39 (m, 1H, *CH&sub2;-*CH&sub3;); 0,84 (2d, 3H, JHH = 6,1 Hz, CH&sub3;).

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

R&sub1; Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl ist;

R&sub2; Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl ist;

Z CH oder N ist;

R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, mit der Einschränkung, daß, wenn einer der Reste R&sub3; oder R&sub4; Wasserstoff ist, der andere Rest von R&sub5; verschieden ist;

X SO oder SO&sub2; ist;

R&sub6; eine C&sub1;-C&sub5;-Polyfluoralkylgruppe mit wenigstens zwei Fluoratomen und gegebenenfalls weiteren Halogenatomen ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor und Brom;

sowie die pharmazeutisch verträglichen sauren Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Chlor oder Fluor ist, R&sub2; Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, R&sub3; Methyl oder Ethyl ist, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, Z N ist und R&sub6; eine 1,1,2,2-Tetrafluorethylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; Chlor oder Fluor ist, R&sub2; Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, R&sub3; Methyl oder Ethyl ist, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, Z N ist, R&sub6; eine 1,1,2,2-Tetrafluorethylgruppe ist und X SO&sub2; ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 durch Umsetzen eines Polyfluorolefins der Formel

worin X&sub1; und X&sub2;, die gleich oder verschieden sind, F, Cl oder CF&sub3; sind;

oder durch Umsetzen eines polyfluorierten Alkohols der Formel

R&sub7;-CH&sub2;-OH (IV)

worin R&sub7; eine C&sub1;-C&sub4;-Polyfluoralkylgruppe mit wenigstens zwei Fluoratomen und gegebenenfalls weiteren Halogenatomen ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor und Brom;

mit einem optisch aktiven Intermediat der Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Z dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und X S ist; oder einem reaktiven Derivat davon, gefolgt von einer Oxidation.

5. Verbindung nach Anspruch 1 sowie die pharmazeutisch verträglichen sauren Salze davon zur Verwendung als Medikament.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.