DE69707603T2 - Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-Argininamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-ArgininamidenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N²- Arylsulfonyl-L-argininamiden, welche nützlich als aktive Bestandteile von Medikamenten wie Anti-Thrombose-Agenzien sind.
- Die japanische Patentschrift (KOKOKU) Nr. (Sho) 61-48829/1986 offenbart als Verbindung Nr. 6 in Tabelle 1 (2R,4R)-4-Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure. Wie in der Veröffentlichung gelehrt wird, weist diese Verbindung eine hochspezifische inhibitorische Aktivität gegen Thrombin auf, das in einem Säugetierkörper vorkommt und erweist sich als nützlich als Agens zur therapeutischen und präventiven Behandlung von Thrombose und als Thrombozyten-Aggregationsinhibitor. Das Monohydrat dieser Verbindung fand als selektives Antithrombose-Agens bei der Behandlung von chronischen arteriellen Verschlusskrankheiten, zerebraler Thrombose oder anderen Verwendung.
- Als ein Verfahren zur Herstellung der N²-Arylsulfonyl-L-argininamide wie oben genannt war bisher das in dem unten aufgeführten Schema dargestellte Verfahren bekannt, wie offenbart auf den Seiten 2 und 3 der japanischen Patentschrift (KO- KOKU) Nr. (Hei) 1-35000/1989 und auf Seite 3 der japanischen Patentschrift (KO- KOKU) Nr. (Hei) 2-31055/1990. In dem Schema repräsentiert Ar eine 1,2,3,4- Tetrahydro-8-chinolylgruppe, deren 3-Position mit einer Methyl- oder einer Ethylgruppe substituiert ist; Q stellt eine 8-Chinoiyl-Gruppe dar, deren 3-Position mit einer Methyl- oder einer Ethyl-Gruppe substituiert ist; R¹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylgruppe; X repräsentiert ein Halogenatom; R² stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylgruppe oder eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkylgruppe dar; mindestens eine von R' und R" steht für eine Schutzgruppe der Guanidinogruppe; und R''' repräsentiert eine Schutzgruppe der α-Amino-Gruppe.
- Dieses Verfahren umfasst die Schritte der Kondensation eines Piperidin-2- carbonsäurederivates (Verbindung (IV) in dem Schema) mit einem Argininderivat, dessen Guanidino-Gruppe und Aminogruppe am α-Kohlenstoffatom geeignet geschützt sind (Verbindung (III) in dem Schema); Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe am α-C-Atom des erhaltenen Kondensates (Verbindung (V) in dem Schema) und anschließend Ermöglichung der Reaktion der resultierenden Aminogruppe mit einem Chinolinsulfonylhalogenid (Verbindung (VII) in dem Schema); gefolgt von Abspaltung des Substituenten an der Guanidinogruppe wie einer Nitrogruppe und anschießender Reduktion der Chinolylgruppe und Entblocken der Carboxylgruppe, um die gewünschte Verbindung (Verbindung (I) in dem Schema) zu erhalten.
- Die japanische Patentschrift (KOKOKU) Nr. (Sho) 61-4882911986 offenbart als Beispiel 2 auf Seite 7 ein spezifisches Verfahren zur Herstellung von (2R,4R)-4- Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure gemäß dem zuvor genannten Verfahren. Die Veröffentlichung offenbart, dass der Ethylester von (2R,4R)-1-[NG-Nitro-N²-(3-methyl-8- chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure mittels eines dreistufigen Verfahrens unter Verwendung von NG-Nitro-N²-(tert-butoxycarbonyl)-L-arginin als Ausgangsmaterial hergestellt wurde und dass die Ausbeute des Schrittes (A) 74,5% betrug.
- Die japanische Patentschrift (KOKOKU) Nr. (Hei) 1-35000/1989 offenbart das Reaktionsschema auf den Seiten 4 und 5, das sich auf ein Verfahren bezieht umfassend die Schritte der Kondensation von ungeschütztem L-Arginin (Verbindung (II) in dem Schema) mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines Chinolinsulfonylhalogenides (Verbindung (VII) in dem Schema), um N²-Chinolinsulfonyl-L-arginin (Verbindung (IX) in dem Schema) zu erhalten und anschießender Reaktion des resultierenden Produktes mit dem Piperidin-2-carbonsäure-Derivat (Verbindung (IV) in dem Schema) gefolgt von Reduktion der Chinolylgruppe und Entblocken der Carboxylgruppe, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, was in dem unten aufgeführten Schema dargestellt ist. Dieses Verfahren ist jedoch nicht spezifisch durch ein Versuchsbeispiel in der Veröffentlichung nachgewiesen und darüber hinaus ist es unmöglich, die gewünschte Verbindung mit hoher Selektivität zu erhalten, da die Veröffentlichung darin versagt, irgendein spezifisches Mittel zur Kontrolle der Sulfonylierung der ungeschützten Guanidinogruppe zu lehren, die als unvermeidliche Nebenreaktion erwartet werden muss. Aus diesem Grunde ist dieses Verfahren von keinerlei Bedeutung für industrielle Anwendungen. Zudem lehrt die Veröffentlichung weder ein Verfahren zur Reaktion eines Arginins, das eine geschützte Guanidinogruppe aufweist, z. B. die im Schema gezeigte Verbindung (III) mit einem Chinolinsulfonylhalogenid gemäß dem zuvor genannten Verfahren noch führt sie entsprechende Vorschläge auf.
- Aus diesem Grunde besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das eine effiziente Herstellung von N²- Arylsulfonyl-L-argininamiden im industriellen Maßstab ermöglicht. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein synthetisches Intermediat zur Verfügung zu stellen, das nützlich für eine effiziente Herstellung von N²- Arylsulfonyl-L-argininamiden ist.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten verschiedene Untersuchungen durch, um ein effizienteres Verfahren zur Herstellung von N²-Arylsulfonyl-L- argininamiden zur Verfügung zu stellen, im Vergleich zu denen, die in den zuvor genannten Patent-Veröffentlichungen offenbart sind. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass jede der Reaktionen mit hoher Effizienz vervollständigt werden kann, indem zunächst L-Arginin, das eine Nitro-geschützte Guanidino-Gruppe aufweist mit einem Chinolinsulfonylhalogenid kondensiert und anschließend die Reaktion eines Piperidin-2-carbonsäure-Derivates mit der α-Aminogruppe in der Gegenwart einer bestimmten Verbindung ermöglicht wird, so dass dadurch das Verfahren erfolgreich vereinfacht und die Gesamtausbeute bemerkenswert verbessert werden kann.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin, das den Schritt der Kondensierung von NG-Nitro-L- arginin mit 3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonylchlorid beinhaltet, bereit.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine neue N²-(3-Methyl-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin-Verbindung zur Verfügung gestellt, die nützlich ist als synthetisches Intermediat zur Herstellung von N²- (3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)- 8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin-Verbindungen, bevorzugt (2R,4R)-4-Methyl- 1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure, die sich nützlich erweisen als aktive Bestandteile von Medikamenten.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe enthaltenden Esters von 1-[NG-Nitro-N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkygruppe)-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2- piperidincarbonsäure, das den Schritt der Kondensation von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8- Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin mit einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 4-Methylpiperidin-2-carbonsäure enthält, bereit gestellt. Darüber hinaus liefert eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylesters von 1-[NG-Nitro-N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure enthaltend die Schritte:
- (a) Herstellung von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin durch Reaktion von NG-Nitro-L-arginin mit 3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonylchlorid; und
- (b) Kondensation des N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin, erhalten durch den oben aufgeführten Schritt (a) mit einem geradkettigen oder verzeigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 4-Methylpiperidin-2-carbonsäure.
- In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)", der in den Namen der Verbindungen Verwendung findet, dass der Substituent an der 3-Position entweder ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe darstellt. In bezug auf N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin, d. h. einer neuen durch die vorliegende Erfindung bereit gestellten Verbindung finden bevorzugt eine Methylgruppe oder Ethylgruppe und besonders bevorzugt eine Methylgruppe Verwendung als Substituent an der 3-Position.
- N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradekettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin kann durch Kondensation von NG-nitro-L-arginin und 3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradekettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonylchlorid hergestellt werden. Ein Beispiel des Verfahrens wird detailliert in den Beispielen der Beschreibung aufgeführt. Allgemein kann die Reaktion durch Lösung des Nitroarginins in wässriger Lösung einer Base wie Natriumhydroxyd und anschießender Zugabe von 3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8- chinolinsulfonylchlorid gelöst in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Aceton zu der oben genannten wässrigen Lösung des Nitroarginins erfolgen. Optional ist es möglich, eine Base wie Natriumcarbonat in der Reaktion zu verwenden.
- Die Reaktion wird bevorzugt unter Kühlung, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0-10ºC durchgeführt. NG-Nitro-L-arginin und 3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8- Chinolinsulfonylchlorid, zum Beispiel 3-Methyl-8-chinolinsulfonylchlorid und 3- Ethyl-8-chinolinsulfonylchlorid, die als Ausgangsmaterialien Verwendung finden, stellen bekannte Verbindungen dar. Beispielsweise können sie gemäß dem in der japanischen Patentschrift (KOKOKU) Nr. (Hei) 4-984/1992 beschriebenen Verfahren dargestellt werden oder alternativ können sie als käuflich verfügbare Produkte leicht erhalten werden. N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin kann unter Anwendung üblicher Nachbehandlungen isoliert und aufgereinigt werden und falls erforderlich durch Anwendung zusätzlicher Aufreinigungsverfahren einschließlich Chromatographie und Rekristallisierung. Die oben dargestellte Reaktion kann mit extrem hohen Ausbeuten durchgeführt werden und liefert wenige Nebenprodukte. Aus diesem Grund kann ein in einem Extrakt oder Ähnlichem enthaltenes Rohprodukt, das durch übliche Nachbehandlungen erhalten wird, normalerweise ohne weitere Isolierung und Aufreinigung des resultierenden Produktes dem nächsten Reaktionsschritt unterworfen werden.
- N²-Arylsulfonyl-L-argininamide, die nützlich sind als aktive Bestandteile von Medikamenten, bevorzugt 4-Methyl-1-[N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L- arginyl]-2-piperidincarbonsäure und dergleichen, können in effizienter Weise durch Verwendung der zuvor genannten N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin erhalten werden. Beispielsweise kann 4-Methyl-1-[N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-1,2,3,4-tetrahydro-8- chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure in hoher Ausbeute durch die Schritte der Kondensation von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)&submin;8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin mit einem geradkettigen oder verzeigten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester von 4-Methyl-2-piperidincarbonsäure hergestellt werden, um einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 1-[NG-Nitro-N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzeigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure zu erhalten; sowie Hydrolysieren der geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylestergruppe der resultierenden Verbindung; und anschließendes Unterwerfen des resultierenden Carbonsäurederivates einer katalytischen Hydrierung.
- Die zuvor genannten Piperidinderivate weisen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und entsprechend können deren optische Isomere und Diastereoisomere existieren. In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es sowohl möglich, diese Isomere in reiner Form oder alternativ deren Mischungen einzusetzen. Bei Verwendung optisch aktiver Isomere sind deren Stereostrukturen nicht besonders begrenzt. Beispielsweise können bevorzugt geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäure Verwendung finden. Als Ester-Verbindung kommt besonders bevorzugt (2R,4R)-4-Methyl-2-piperidincarbonsäureethylester zur Anwendung. Diese Piperidinderivate sind leicht erhältlich, beispielsweise gemäß den Verfahren beschrieben in der japanischen Patent- Veröffentlichung (KOKOKU) Nr. (Sho) 61-25029/1986) und Nr. (Sho) 62- 34035/1987 sowie in der japanischen Offenlegungsschrift (KOKAI) Nr. (Hei) 2- 212473/1990.
- Zur Kondensation der zuvor genannten geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 4-Methyl-2-piperidincarbonsäure mit N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L- arginin können alle Verfahren angewendet werden, soweit sie anwendbar sind als Verfahren zur Kondensation zwischen einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe durch Dehydratisierung, zu denen beispielsweise Säurehalogenid- Verfahren, gemischte Säureanhydrid-Verfahren, aktivierte Ester-Verfahren und Verfahren unter Verwendung von Kondensationsagenzien gehören. Als bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in den Beispielen ein Verfahren zur Kondensation unter Verwendung von Phosphorylchlorid detailliert beschrieben. Diese Reaktion kann generell in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei einer Temperatur nicht oberhalb von 10ºC, bevorzugt nicht oberhalb von 5ºC und besonders bevorzugt nicht oberhalb von 0ºC durchgeführt werden durch tropfenweise Zugabe von Phosphorylchlorid zu einer Lösung von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin und anschliessend aufeinander folgende Zugabe eines geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylesters von 4-Methyl-2-piperidincarbonsäure sowie einer geeigneten Base wie Triethylamin zu der Reaktionslösung.
- Bei Verwendung von Kondensationsagenzien zur Ausführung der Reaktion sind diese nicht besonders eingeschränkt. Beispielsweise können N',N'- Dicycloalkylcarbodiimide wie N',N'-Cyclohexylcarbodiimid (DCC); Carbodiimid- Derivate wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAPC); oder Benzotriazol-Derivate wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) Verwendung finden. Zudem können N-Hydroxyderivate, Disulfidverbindungen, Succinsäureverbindungen, Phosphinchloridverbindungen, Oxalatderivate, Triarylphosphine, N-(eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe)-5-Aryl-isooxazolium-3'-sulfonate, Diheteroaryldiselenide, Arylsulfonyltriazolide, 2-Halo-1-(eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe)pyridiniumhalogenide, Diarylphosphorylazide, Imidazolderivate, Dicarboxyimidderivate und dergleichen Verwendung finden.
- Beispiele von Agenzien zur Herstellung von aktivierten Estern, die in den aktivierten Ester-Verfahren Verwendung finden, schließen beispielsweise N- Hydroxyverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N- Hydroxy-5-Norbornen-2,3-Dicarboxyimid; Disulfidverbindungen wie Dipyridyldisulfid oder dergleichen ein. Für den Fall, dass die Carboxylgruppe in ein Säurehalogenid gemäß des Säurehalogenid-Verfahrens umgewandelt wird, können beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dergleichen als Halogenierungsagenzien Verwendung finden. Die Verfahren zur Kondensation der oben aufgeführten Verbindungen und Reagenzien können von dem Fachmann in geeigneter Weise gewählt werden und entsprechend sind sie nicht auf die oben aufgeführten limitiert.
- Bei der Hydrolyse und katalytischen Hydrierung gemäß einem der bekannten Verfahren der geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 1-[NG-Nitro-N²- (3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzeigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8- chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure, hergestellt wie oben beschrieben, kann per se 4-Methyl-1-[N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)- L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure, bevorzugt 4-Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure, besonders bevorzugt (2R,4R) 4- Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L- arginyl]-2-piperidincarbonsäure und ganz besonders bevorzugt (2R,4R)-4- Methyl- 1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure-Monohydrat hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt beispielsweise gemäß den Verfahren wie in den Schritten (D) und (E) auf den Seiten 8 und 9 der japanischen Patentveröffentlichung (KOKOKU) Nr. (Hei) 1-35000/1989 und den Schritten (D) und (E) auf den Seiten 7 und 8 der japanischen Patentveröffentlichung (KOKOKU) No. (Sho) 61-48829/1986 beschrieben durchgeführt.
- Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele detaillierter erklärt. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
- (1) NG-Nitro-L-arginin (20 g) wurde in 25%iger wässriger Lösung von Natriumhydroxyd gelöst und Natriumcarbonat (9,7 g) zu dieser wässrigen Lösung zugegeben. Zu dieser Reaktionsmischung wurde tropfenweise unter Kühlung eine Lösung von 3-Methyl-8-chinolinsulfonylchlorid (27,4 g) in Tetrahydrofuran (360 ml) zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur belassen und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger Salzsäure unter Wasserkühlung auf pH 2,7 eingestellt und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde Methanol (270 ml) gegeben und das Lösungsmittel wiederum unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand gekühlt. Die resultierende schlammige Mischung wurde filtriert und der gesammelte Niederschlag mit Wasser gewaschen, um N²-(3-Methyl-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin (35 g) zu erhalten.
- Schmelzpunkt: 196-198ºC
- Spezifischer Drehwert [α]D²&sup4; +116ºC (c = 1, 2 N HCl)
- I. R. (KBr, cm&supmin;¹) 1700, 1650, 1330, 1170
- (2) N²-(3-Methyl-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin (35 g) wurden in Tetrahydrofuran (360 ml) gelöst und die Lösung auf -10ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde bei -10ºC tropfenweise eine Lösung von Phosphorylchlorid (19,5 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) zugegeben. Zu dieser Reaktionsmischung wurde bei -10ºC tropfenweise eine Lösung von (2R,4R)-4-Methylpiperidin-2- carbonsäureethylester (20 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) und anschließend Triethylamin (24 g) bei -10ºC tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugaben wurde die Reaktionsmischung bei -5ºC für eine Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Kochsalzlösung (330 ml) versetzt und die Schichten getrennt, um eine Lösung von (2R,4R)-1-[NG-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L- arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureethylester in Tetrahydrofuran zu liefern. Die Gesamtausbeute der obigen Schritte (1) und (2) betrug 78%.
- (3) Monohydratkristalle von (2R,4R)-4-Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8- chinolinsulfonyl)-L-arginyl-]-2-piperidincarbonsäure wurden erhalten aus (2R,4R)-1-[NG-Nitro-N²-(3-methyl-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2- piperidincarbonsäureethylester gemäß dem obigen Schritt (2) nach der Methode, wie sie in den Beispielen (D) und (E) auf Seite 7 der japanischen Patentveröffentlichung (KOKOKU) Nr. (Hei)-2-31055/1990 beschrieben sind. Es zeigte sich, dass das IR-Spektrum der resultierenden Monohydratkristalle identisch mit der produzierten und unter dem nicht geschützten Namen "Argatroban" verkauften Verbindung ist.
- Aufgrund dieser Ergebnisse ist es daher leicht nachvollziehbar, dass N²- Arylsulfonyl-L-argininamide gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung effizient in industriellem Maßstab hergestellt werden können. Es ist ebenfalls nachvollziehbar, dass N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylkette)-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin, das durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird, nützlich ist als synthetisches Intermediat für die effiziente Herstellung von N²-Arylsulfonyl-L-argininamiden, die wiederum nützlich sind als aktive Bestandteile von Medikamenten.
Claims (10)
1. Ein Verfahren zur Herstellung von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-
L-arginin, das den Schritt der Kondensierung von NG-Nitro-L-arginin mit 3-
(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonylchlorid beinhaltet.
2. N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, die als synthetisches Zwischenprodukt
zur Herstellung von (2R,4R)-4-Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-
chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure Verwendung findet.
4. Ein Verfahren zur Herstellung eines eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylgruppe enthaltenden Esters von 1-[NG-Nitro-N²-(3-(ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkygruppe)-8-
chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäure, das den Schritt
der Kondensation von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin mit
einem geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 4-Methylpiperidin-
2-carbonsäure enthält.
5. Das Verfahren gemäß Anspruch 4, in dem die Kondensation in Gegenwart
von Phosphoroxychlorid durchgeführt wird.
6. Das Verfahren nach den Ansprüchen 4 oder 5, wobei die Esterverbindung
(2R,4R)-4-Methylpiperidin-2-carbonsäureethylester darstellt.
7. Ein Verfahren zur Herstellung eines geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylesters von 1-[NG-Nitro-N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-
methyl-2-piperidincarbonsäure enthaltend die Schritte:
(a) Herstellung von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin durch
Reaktion von NG-Nitro-L-arginin mit 3-(ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonylchlorid; und
(b) Kondensation des N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin,
erhalten durch den oben aufgeführten Schritt (a) mit einem geradkettigen
oder verzeigten C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von 4-Methylpiperidin-2-carbonsäure.
8. Ein Verfahren zur Herstellung von (2R,4R)-4-Methyl-1-[N²-(3-methyl-
1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure
enthaltend den Schritt der Hydrolysierung des geradkettigen oder verzweigten
C&sub1;&submin;&sub4; Alkylesters von 1-[NG-Nitro-N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-
methyl-2-piperidincarbonsäure erhalten durch das Verfahren nach
Anspruch 7 und anschließende katalytische Hydrierung des resultierenden
Hydrolysates.
9. Das Verfahren nach den Ansprüchen 7 oder 8, wobei 3-Methyl-8-
chinolinsulfonylchlorid Verwendung findet als das 3-(ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe-8-
Chinolinsulfonylchlorid und Ethyl-(2R,4R)-4-methylpiperidin-2-carboxylat
Verwendung findet als der geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylester von
4-Methylpiperidin-2-carbonsäure.
10. Verwendung von N²-(3-(ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe)-8-Chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginin zur
Herstellung von (2R,4R)-4-Methyl-1-[N²-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-
chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure.
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