DE69705404T2 - Wässriger abführsirup der lactose und lactitol und/oder maltitol enthält - Google Patents
Wässriger abführsirup der lactose und lactitol und/oder maltitol enthältInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen wäßrigen laxativen Sirup, der ausgewogene Merkmale einschließlich Geschmack und Viskosität besitzt, die ihn für einen weiten Bereich von Individuen genießbar macht.
- Von dem Disaccharid Lactulose (4-β-D-Galatosyl-D-fructose) ist bekannt, daß es als Abführmittel pharmakologisch aktiv ist. Es ist 0,5 bis 0,6 mal so süß wie Saccharose. Lactulose wird im allgemeinen als Sirup vertrieben, weil seine Kristallisierung und Trocknung schwierig und kostspielig sind. Wenn sie verwendet wird, um Verstopfung zu behandeln, wird sie normalerweise in Form eines solchen Sirups verabreicht.
- Lactulosesirups, die im Moment für die Behandlung von Verstopfung oder Portal systemische Enzephalopathie (portal systemic encephalopathy, PSE) vertrieben werden, enthalten 620-740 g/l Lactulose. Diese Sirups enthalten auch ungefähr 50 g/l bzw. 100 g/l Lactose und Galactose. Diese zwei Zucker sind Nebenprodukte des normalen synthetischen Weges, der verwendete wird, um Lactulose herzustellen. Diese Zucker erhöhen die Viskosität des Sirups. Verstopfung wird normalerweise behandelt, indem zu Beginn der Behandlung 15 ml des Lactulosesirups zweimal täglich genommen werden. Diese Dosis wird gemäß dem Bedürfnis des Patienten reduziert. Zur Behandlung von PSE werden anfangs 30-50 ml dreimal täglich genommen, wobei die Dosis nachfolgend angepaßt wird, um 2-3 weiche Stuhlgänge täglich hervorzurufen.
- Es wurde festgestellt, daß die Akzeptanz der Lactulosesirups bei den Patienten unzufriedenstellend ist. Dies beruht erstens darauf, daß solche Sirups sehr süß sind und viele Patienten es schwierig finden, eine Dosis von 3 Teelöffeln (jeweils 5 ml) zu nehmen, ohne sich übel zu fühlen. Dieser Effekt wird besonders verschlimmert, wenn Lactulosesirup zum Behandeln von PSE verwendet wird, wobei zu Beginn der Behandlung eine Dosis von 6-10 Teelöffeln genommen werden muß. Zusätzlich ist Lactulosesirup relativ viskos. Zum Beispiel haben kommerziell erhältliche Lactulosesirups, die ungefähr 670 g/l umfassen, eine Viskosität von 230 mPa·s bei 20ºC. Sowohl junge als auch ältere Patienten können es schwierig finden, solche viskosen Sirups zu schlucken. Falls die Konzentration der Lactulose in dem Lactulosesirup durch Verdünnen mit Wasser auf 500 g/l reduziert wird, dann reduziert sich die Viskosität des Sirups gleichzeitig auf ungefähr 75 mPa·s. Sirupe dieser Konzentration werden jedoch nicht vertrieben, da ihre Verdünnung dazu führt, daß die Patienten großvolumige Dosen nehmen müssen. Während es vorgeschlagen wurde, Lactulosesirup mit Essen oder Trinken zu mischen, besteht der medizinische Ratschlag an Patienten darin, dieses Medikament alleine vor einer Mahlzeit zu nehmen, um sicherzustellen, daß seine Absorption und Wirksamkeit nicht durch Essensinhaltsstoffe beeinflußt werden.
- Zusammenfassend sind kommerziell erhältliche Lösungen von Lactulose hochviskos und sehr süß, und diese Faktoren reduzieren ihre Genießbarkeit. Obwohl sie diese Probleme löst, ist die Verwendung verdünnterer Zubereitungen aufgrund der Notwendigkeit, große Volumen der verdünnten Lösungen zu nehmen, um Wirksamkeit zu erreichen, nicht zufriedenstellend.
- Es ist auch bekannt, Verstopfung und PSE mit Lactit zu behandeln. Dieses Polyol gehört zu der gleichen Gruppe von Abführmitteln wie Lactulose. Lactit (4-β-D-Galactosyl-D-sorbitol) ist ein disaccharidischer Zuckeralkohol, der kommerziell durch katalytische Hydrierung von Lactose hergestellt wird. Lactit kristallisiert in verschiedenen wasserfreien und wasserhaltigen kristallinen Formen, aber er wird normalerweise als ein Pulver seiner stabilsten Monohydratform vertrieben.
- The British National Formulary, Nr. 27 (März 1994) zeigt, daß zur Behandlung der Verstopfung anfangs 20 g Lactit als tägliche Einfachdosis genommen werden sollen und daß diese Menge nachfolgend angepaßt werden soll, so daß ein Stuhlgang täglich hervorgerufen wird. Diese Menge wird für die Behandlung von PSE auf 50-70 g täglich erhöht. Lactit kann durch Mischen seines Pulvers direkt in eine Mahlzeit verabreicht werden. Er kann durch Lösen in Wasser auch als Lösung genommen werden. Eine Lösung gebildet aus 670 g Lactit pro Liter Wasser hat eine Viskosität von 23 mPa·s bei 20ºC. Folglich haben Lactitlösungen eine signifikant niedrigere Viskosität als Lactulosesirups, die eine äquivalente Konzentration an Lactulose umfassen. Zusätzlich ist Lactit, der ungefähr 0,35 mal so süß wie Saccharose ist, nicht so süß wie Lactulose. Daher leidet Lactit nicht an den Hauptnachteilen von Lactulose, wenn man es als Abführmittel verwendet.
- Einige Patienten finden jedoch, daß Lactitlösungen eine ungenügende Genießbarkeit haben, da sie sie als einen einwenig sauren, bitteren und medizinischen Geschmack habend wahrnehmen. Folglich bleibt das Problem bestehen, eine Lösung zum Behandeln von Verstopfung und/oder PSE zu formulieren, die ausgewogene Eigenschaften wie Viskosität und Geschmack hat, die die große Mehrheit von Patienten akzeptabel finden.
- Es wurde auch berichtet, daß das Polyol Maltit einen laxativen Effekt hat. Zur Zeit gibt es jedoch keine kommerzielle Verwendung dieses Polyols als Abführmittel.
- EP-A-0 464 362 beschriebt ein Tierfutter umfassend eine Mischung von Lactit und Lactulose, die Wachstum und gute Darmfunktion fördert. Lactulose und Lactit sind in einer vereinigten Gesamtkonzentration von 6,6 g/l vorhanden. Es gibt weder eine Lehre zur Anwendung am Menschen noch dazu, daß die Futtermittel einen laxativen Effekt haben.
- FR-A-2 215 206 beschreibt eine laxative Zusammensetzung umfassend kristalline Lactulose und kristallines Sorbitol ein einem Verhältnis von 1 : 3 bis 3 : 1. Die Mischung wird in einem Säckchen enthaltend 8 g Lactulose und 8 g Sorbitol bereitgestellt. Diese Mischung wird in einem Glas Wasser gelöst und als Medikament genommen. Die resultierende Lösung hätte eine vereinigte Konzentration von ungefähr 150 g Lactulose und Sorbitol pro Liter.
- Ein erfindungsgemäßes Ziel ist es, einen wäßrigen laxativen Sirup bereitzustellen, der ausgewogene Eigenschaften hat und eine bessere Genießbarkeit als die gegenwärtig erhältlichen laxativen Sirups, umfassend entweder Lactulose oder Lactit, bereitstellt.
- Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen wäßrigen laxativen Sirup mit einer Viskosität von 5-70 mPa·s bei 20ºC, umfassend einen Gewichtsteil von Lactulose und 0,6-1,5 Gewichtsteile eines Polyols ausgewählt aus Lactit und/oder Maltit, bereit.
- Solch ein Sirup hat eine niedrigere Viskosität als kommerziell erhältliche Lactulosesirups umfassend 620 g/l Lactulose oder mehr. Solche Sirups des Standes der Technik haben eine, Viskosität von ungefähr 185 mPa·s oder mehr bei 20ºC. Außerdem haben die vorliegenden Sirups eine Ausgewogenheit des Geschmacks, was sie genießbarer macht als laxative Sirups umfassend nur eines von Lactulose und Lactit.
- Die erfindungsgemäßen Sirups können durch Mischen kommerziell erhältlicher Lactulosesirups mit einer Lösung gebildet durch Lösen von Lactit in Wasser hergestellt werden, so daß der resultierende Sirup angemessene relative Konzentrationen von beiden Lactulose und Lactit hat. Der resultierende Sirup hat eine niedrigere Viskosität als eine entsprechend konzentrierte Lösung von Lactulose und eine geringfügig größere Viskosität als eine entsprechend konzentrierte Lösung von Lactit.
- Es ist bevorzugt, daß der Sirup 1 Gewichtsteil Lactulose und 0,8-1, 2 Gewichtsteile des Polyols umfassen sollte. Bevorzugter sollte der Sirup 1 Gewichtsteil Lactulose und ungefähr 1 Gewichtsteil des Polyols umfassen.
- Der oben genannte wäßrige laxative Sirup kann in einer Form, die zur unmittelbaren oralen Verabreichung geeignet ist, oder in einer Form, die zur Verabreichung nach Verdünnung mit Wasser geeignet ist, hergestellt werden. Ein wäßriger Sirup zur unmittelbaren oralen Verabreichung als Abführmittel umfaßt bevorzugt eine Gesamtmenge von 500-800 g, bevorzugter 600-700 g und am bevorzugtesten 666 g, von beiden Lactulose und Polyol pro Liter.
- Es ist bevorzugt, daß das Lösungsmittel, in dem die Lactulose und das Polyol gelöst sind, Wasser ist. Dieses kann jedoch andere pharmakologisch annehmbare Lösungsmittelkomponenten, wie eine geringe Menge Ethanol, enthalten.
- In all den oben beschriebenen Ausführungsformen ist es bevorzugt, daß das Polyol nur Lactit ist.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Wasser, Lactulose und einem Polyol, ausgewählt aus Lactit und/oder Maltit, zur Herstellung eines wäßrigen Sirups, umfassend 1 Gewichtsteil Lactulose und 0,66-1,5 Gewichtsteile des Polyols mit einer Viskosität von 5-70 mPa·s bei 20ºC zur Behandlung von Verstopfung zur Verfügung gestellt. Der resultierende laxative Sirup hat bevorzugt ebenfalls alle der vorstehend beschriebenen bevorzugten Merkmale.
- Es ist offensichtlich, daß Viskosität ein wichtiges Merkmal des wäßrigen laxativen Sirups, der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, ist. Diese Viskosität kann unter Verwenden eines Systems, geliefert durch Haake, das eine CH-Temperatursteuerung verwendet, gemessen werden. Die Grundeinheit dieses Systems ist ein RV20 Rotoviskorheometer. Diese Einheit wird unter Verwenden eines RC20 Rheocontrollers mit der Softwareversion 2.4 installiert auf dem steuernden PC-System gesteuert. Das verwendete Meßsystem ist System M5. Zum Zweck des Messens der Viskosität von Sirups mit einer relativ niedrigen Viskosität wird ein NV Sensorsystem verwendet. Alle Viskositäten werden bei einer konstanten Temperatur von 20ºC gemessen.
- Um die Viskosität einer Lösung zu messen, werden 10 ml in das NV Schalensystem gefüllt und die Schale in das Temperaturgefäß gestellt. Vor dem Start des Tests wird der Lösung dann erlaubt, sich in der Schale zu beruhigen und sich auf die gewünschte Temperatur (20ºC) zu äquilibrieren.
- Die Lösung wird dann einer sich konstant erhöhenden Schergeschwindigkeit von 0 s&supmin;¹ bis 100 s&supmin;¹ unterworfen. Die Zeit, die verwendet wird, um diese Schergeschwindigkeit zu erreichen, ist 15 Minuten. Während dieses Prozesses werden 1000 Datenpunkte aufgenommen. Alle getesteten Lösungen zeigten unter diesen Testbedingungen Newtonsche Eigenschaften, die annehmbare Regressionskoeffizienten, basierend auf der Newton-Gleichung, Viskosität ist gleich (Scherbeanspruchung)/(Schergeschwindigkeit), ergeben. Diese Berechnung und die Datendarstellung werden durch die Software durchgeführt, die Daten für den Regressionskoeffizienten (in allen Fällen 1,00) und den Viskositätswert liefert.
- In anfänglichen Tests an bekannten Lactulosesirups schloß das Regime eine Serie von Datenpunkten bei einer konstant abnehmenden Schergeschwindigkeit von 100 s&supmin;¹ bis 0 s&supmin;¹ in 15 Minuten ein, um thixotrope Tendenzen zu untersuchen. Da keine beobachtet wurden, wird nur die aufwärts ansteigende Steigung in den Viskositätsmessungen untersucht.
- Die Viskosität einer Anzahl von wäßrigen Lactulose- und/oder Lactitsirups wurde unter Verwenden des oben beschriebenen Systems gemessen, und die folgenden Resultate würden erhalten.
- Kommerzieller Lactulosesirup umfassend 670 g/l Lactulose und ungefähr 150 g/l anderer Zucker (Vergleich) 230
- Verdünnter kommerzieller Lactulosesirup umfassend 500 g/l Lactulose und ungefähr 112 g/l anderer Zucker (Vergleich) 75
- 335 g/l Lactit, 335 g/l Lactulose und ungefähr 75 g/l anderer Zucker (Erfindung) 63
- 250 g/l Lactit, 250 g/l Lactulose und ungefähr 56 g/l anderer Zucker (Erfindung) 24
- 670 g/l Lactit (Vergleich) 23
- 500 g/l Lactit (Vergleich) g
- Es kann aus den oben angegebenen Viskositätsmessungen gesehen werden, daß der erfindungsgemäße laxative Sirup eine im wesentlichen niedrigere Viskosität als die zur Zeit vertriebenen Lactulose-basierten laxativen Sirups, die eine Lactulosekonzentration von ungefähr 670 g/l haben, hat. Als eine Folge dieser niedrigeren Viskosität hat der erfindungsgemäße wäßrige laxative Sirup eine größere Genießbarkeit als die zur Zeit erhältlichen laxativen Sirups, die Lactulose als den aktiven Hauptbestandteil umfassen.
- Diese Reduktion der Viskosität hat einen weiteren Vorteil, daß der erfindungsgemäße Sirup einfacher zu verarbeiten ist. Ihre im Vergleich zu den Nur-Lactulosesirups verbesserte Fließfähigkeit macht sie einfacher in Flaschen pumpbar.
- In den oben beschriebenen Tests ist es möglich, einen Teil oder das ganze Lactit durch Maltit zu ersetzen, das eine Viskosität niedriger als die von Lactulose hat. Daher hat ein laxativer Sirup, umfassend 355 g Lactulose und 335 g Maltit pro Liter, eine Viskosität von 55 mPa·s.
- Um die überlegene Genießbarkeit der in Übereinsteimmung mit der Erfindung formulierten laxativen Sirups gegenüber denen, die ausschließlich entweder auf Lactulose oder auf Lactit basieren, zu bestätigen, wurden durch ein Panel von 12 ausgebildeten Konsumenten unter Verwenden quantitativer, beschreibender sensorischer Profilierungstechniken sensorische Profile von Lactitsirup, Lactulosesirup und drei Mischungen von diesen zwei Sirups (Gewichtsverhältnis von Lactulose zu Lactit von 25 : 75, 50 : 50 und 75 : 25) zusammengestellt. Jeder Sirup hatte eine Gesamtkonzentration von Lactulose und/oder Lactit von 670 g/l. Die Konsumenten, die mit diesen Bewertungen beauftragt wurden, wurden durch sensorische Screeningtests aufgrund ihrer sensorischen Fähigkeiten, insbesondere in Bezug auf ihre Fähigkeit, Geschmacksstoffe, Gerüche und Texturen zu identifizieren, und auch aufgrund guter verbaler Kommunikationsfertigkeiten ausgewählt. Sie erhielten außerdem eine Ausbildung in quantitativen sensorischen Profilierungsverfahren und waren in Profilierung eines großen Bereichs von Nahrungs- und Getränkeprodukten erfahren.
- Geschmacksprüfungen wurden so entworfen, daß die Panelmitglieder nicht mehr als eine Gesamtmenge von 15 ml Lösungen in jeder Geschmacksprüfungssitzung konsumierten. Nur eine Geschmacksprüfungssitzung wurde an jedem einzelnen Tag abgehalten. Nur 5 ml jedes Produkts, die in eine kleine Plastiktasse abgemessen waren, standen für jedes Panelmitglied zur Verfügung. Die Panelmitglieder nahmen für die Geschmacksbewertung die gesamten 5 ml in ihren Mund. Um den Geschmack jeder Probe zu bewerten, wurden vier Attribute zusammen mit einer Übereinstimmungsdefinition für jedes Attribut verwendet. Diese Attribute waren wie folgend:
- süß eine der 4 Grundgeschmacksrichtungen, z.B. die von Saccharose
- sauer Grundgeschmack, z.B. Zitronensäure
- medizinisch Geschmack des Medizintyps ähnlich Glycerin
- bitter Grundgeschmack, z.B. Chinin
- 6 Blindgeschmackstestssitzungen wurden durchgeführt, in denen die Panelmitglieder jedes Produkt (kodiert) auf jedes der 4 Attribute untersuchten. Die Panelmitglieder waren voneinander in individuellen Testboxen isoliert, wo sie die Intensität jedes Attributs auf einer linearen Skala markierten. Daten wurden gesammelt durch ein computerisiertes Datensammlungssystem über eine Maus und PC in jeder Testbox. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
- Es kann aus den gesammelten Daten gesehen werden, daß die 50 : 50 Mischung von Lactulose und Lactit eine Ausgewogenheit von Geschmacksrichtungen besitzt, die sowohl Lactulose oder Lactit einzeln als auch den anderen beiden getesteten Mischungen überlegen ist. Daher hat die 50 : 50 Mischung eine geringere Süßheit als sowohl die Nur-Lactuloselösung als auch die Nur-Lactitlösung; viel geringere Säure als die Nur-Lactitlösung; und den geringsten medizinischen und bitteren Geschmack von allen getesteten Lösungen.
- Folglich haben die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten wäßrigen laxativen Sirups eine größere Genießbarkeit als die vorher verfügbaren laxativen Sirups umfassend nur eins aus Lactulose und Lactit. Daher wird erwartet, daß sie zu verbesserter Akzeptanz bei den Patienten führen.
- Die vorliegende Erfindung wird nun weiter durch das folgende Beispiele erläutert, das, obwohl es eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung beschreibt, nicht so verstanden werden soll, daß es sie limitiert.
- Ein wäßriger laxativer Sirup wurde durch Mischen gleicher Mengen einer Standardlactulose-(BP)-lösung, umfassend 670 g/l Lactulose, 50 g/l Lactose und 100 g/l Galactose, und einer Lactitlösung, umfassend 670 g/l Lactit, hergestellt. Der resultierende wäßrige laxative Sirup wurde verwendet, um Verstopfung bei einem Patienten zu behandeln, indem man ihm drei 5 ml Teelöffel des Sirups zweimal täglich verabreichte. Der Patient fand den Sirup genießbar, und der Sirup hatte eine Wirksamkeit vergleichbar mit der von Sirups, die aus nur einem aus Lactulose und Lactit hergestellt sind.
Claims (11)
1. Wäßriger laxativer Sirup mit einer Viskosität von 5-70 mPa·s bei
20ºC, umfassend 1 Gewichtsteil Lactulose und 0,66-1, 5 Gewichtsteile eines
Polyols ausgewählt aus Lactit und/oder Maltit.
2. Wäßriger laxativer Sirup gemäß Anspruch 1, umfassend 1 Gewichtsteil
Lactulose und 0,8-1, 2 Gewichtsteile des Polyols.
3. Wäßriger laxativer Sirup gemäß Anspruch 2, umfassend 1 Gewichtsteil
Lactulose und ungefähr 1 Gewichtsteil des Polyols.
4. Wäßriger laxativer Sirup gemäß jedem vorhergehenden Anspruch,
umfassend eine Gesamtmenge von 500-800 g von beiden Lactulose und des
Polyols pro Liter.
5. Wäßriger laxativer Sirup gemäß Anspruch 4, umfassend eine
Gesamtmenge von 600-700 g von beiden Lactulose und des Polyols pro Liter.
6. Wäßriger laxativer Sirup gemäß Anspruch 5, umfassend eine
Gesamtmenge von 666 g von beiden Lactulose und des Polyöls pro Liter.
7. Wäßriger laxativer Sirup gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, wobei
das Lösungsmittel des Sirups Wasser ist.
8. Wäßriger laxativer Sirup gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, wobei
das Polyol Lactit ist.
9. Verwendung von Wasser, Lactulose und einem Polyol, ausgewählt aus
Lactit und/oder Maltit, zur Herstellung eines wäßrigen laxativen Sirups
umfassend 1 Gewichtsteil Lactulose und 0,66-1,5 Gewichtsteile des Polyols.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei der laxative Sirup eine
Viskosität von 5-70 mPa·s bei 20ºC hat.
11. Verwendung von Wasser, Lactulose und einem Polyol, ausgewählt aus
Lactit und/oder Maltit, zur Herstellung eines wäßrigen Sirups umfassend
1 Gewichtsteil Lactulose und 0,66-1, 5 Gewichtsteile des Polyols mit einer
Viskosität von 5-70 mPa·s bei 20ºC zur Behandlung von Verstopfung.
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