DE69630325T3

DE69630325T3 - Nervenschutzende für Auge von Säugern unter Anwendung von Kaliumkanalblockern

Info

Publication number: DE69630325T3
Application number: DE69630325T
Authority: DE
Inventors: Joseph S. Adorante; Elizabeth Woldemussie; Guadalupe Ruiz
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-04-16
Publication date: 2009-11-19
Anticipated expiration: 2016-04-17
Also published as: ES2204879T5; JP2007217437A; DE69624234D1; DE69630325D1; AU5548896A; EP1243270B2; AU703241B2; ATE225658T1; ATE251458T1; ES2182973T3; JPH11504330A; US5573758A; ES2204879T3; DE69630325T2; EP1243270B1; EP1243270A1; EP0825863A1; WO1996033719A1; EP0825863B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und betrifft in erster Linie topisch verabreichte ophthalmische Zusammensetzungen, die als aktiven Inhaltsstoff ein oder mehrere Verbindungen mit der Fähigkeit umfassen, Kalium-Kanäle im Ciliarepithel zu blockieren, beispielsweise, den Transport von Kaliumionen und die Flüssigkeits-Sekretion in den Epithelien zu hemmen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Bereitstellung einer Neuroprotektion für das Auge von Nutzen.
Kurze Beschreibung der Technik
Das Glaukom ist eine optische Neuropathie, die mit erhöhten Augeninnendrücken verbunden ist, welche für eine normale Funktion des Auges zu hoch sind und hat einen irreversiblen Verlust der Sehfunktion zur Folge. Es wird in der medizinischen Wissenschaft angenommen, dass das Glaukom ungefähr 2% der Bevölkerung über 40 Jahren betrifft und es ist deswegen ein ernsthaftes Gesundheitsproblem. Die okulare Hypertension, d. h. der Zustand eines erhöhten Augeninnendrucks, der noch keinen irreversiblen Schaden verursacht hat, repräsentiert vermutlich die früheste Phase des Glaukoms. Viele therapeutische Mittel wurden entwickelt und im Stand der Technik zur Behandlung oder Linderung des Glaukoms oder des Zustandes eines erhöhten Augeninnendrucks, der dem Glaukom vorangeht, entdeckt.
Das primäre Weitwinkelglaukom (primary open angle glaucoma = POAG) ist mit einer Erhöhung des Augeninnendrucks (intraocular pressure = IOP) verbunden. Es wird angenommen, dass diese Zunahme des IOP zum Verlust der Sehnervfunktion beiträgt, die letztendlich zur Erblindung führt. Die Reduktion des IOPs ist deswegen eine entscheidende Komponente bei der Behandlung des POAG.
Prinzipiell kann der IOP durch Hemmen des Einstroms wässriger Flüssigkeit oder umgekehrt durch Stimulieren eines wässrigen Ausstroms reduziert werden. Der Einstrom von wässriger Flüssigkeit wird durch einen Ionentransport über das Ciliarepithel hinweg vermittelt. Die obige Sekretion wässriger Flüssigkeit, die im Ciliarepithel erzeugt wird, wird dann aus dem Auge über das trabeculare Netzwerk in den Schlemmkanal ausgespült (wässriger Ausfluß bzw. Ausstrom).
Weil der Ionentransport die Sekretion wässriger Flüssigkeit vermittelt, hemmt ein Blockieren oder Modulieren der relevanten Ionenkanäle oder Träger konsequent die Bildung von wässriger Flüssigkeit oder reduziert diese und senkt somit den IOP. Weil andererseits das trabeculare Netzwerk (trabecular meshwork = TM) ein Haupthindernis (Widerstandsweg) gegenüber einem Ausstrom ist, sollte die Reduktion seines Widerstandes gegenüber der Passage von Flüssigkeit den Ausstrom erhöhen und den IOP senken. Somit sollte es durch Reduzieren des Volumens oder der Größe an TM-Zellen möglich sein, den Ausstrom bzw. Ausfluß zu erhöhen, indem der Widerstand gegenüber der Passage von Augenflüssigkeit gesenkt wird. Das Zellvolumen/Größe wird durch ein Gleichgewicht zwischen der Ionenaufnahme und Ausström-Mechanismen bestimmt. Es folgt deswegen, dass ein Reduzieren des TM-Zellvolumens entweder durch Stimulieren des Ionenausflußes oder durch Hemmen der Ionenaufnahme-Mechanismen in diesem Zelltyp erreicht werden kann.
Die in der Behandlung des Glaukoms gegenwärtig verwendeten Arzneistoffe schließen Miotika (beispielsweise Pilocarpin, Carbachol und Acetylcholinesterasehemmer), Sympathomimetika (beispielsweise Epinephrin und Dipivalylepinephrin), Beta-Blocker (beispielsweise Betaxolol, Levobunolol und Timolol), Alpha-2-Agonisten (beispielsweise Para-Aminoclonidin) und Carbonanhydrasehemmer (beispielsweise Acetazolamid, Methazolamid und Ethoxzolamid) ein. Es wird angenommen, dass Miotika und Sympathomimetika den Augeninnendruck senken, indem der Ausstrom wässriger Flüssigkeit erhöht wird, wohingegen Beta-Blocker, Alpha-2-Agonisten und Carboanhydrasehemmer mutmaßlich den Augeninnendruck durch Senken der Bildung wässriger Flüssigkeit senken. Alle fünf Arzneistofftypen weisen potentielle Nebenwirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen auf. Miotika, wie beispielsweise Pilocarpin, können eine Sehunschärfe und andere visuelle Nebenwirkungen verursachen, die entweder die Patientencompliance senken oder eine Beendigung der Miotika-Arzneistofftherapie erfordert. Carboanhydrasehemmer können ebenfalls ernsthafte Nebenwirkungen verursachen, die die Patientencompliance beeinträchtigen und/oder das Absetzen der Arzneistofftherapie notwendig machen. Zumindest ein Beta-Blocker, Timolol, wurde in steigendem Maße mit ernsthaften pulmonaren Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die auf seine Wirkung auf Beta-2-Rezeptoren im Lungengewebe zurückzuführen sind.
Als Folge werden zusätzlich Antiglaukom-Arzneistoffe entwickelt, beispielsweise Prostaglandinderivate, Muscarinantagonisten etc.
Im Lichte der vorhergehenden Umstände ist klar, dass ein Bedarf nach neuen, wirksameren Anti-Glaukom-Zusammensetzungen besteht, die die oben erwähnten Nebenwirkungen vermeiden oder reduzieren und die Patientencompliance verbessern, weil die vorhergehenden und andere Anti-Glaukom- und okulare hypotensive Verbindungen und Mittel des Stands der Technik eine Behandlung oder Heilung für das Glaukom und eine okulare Hypertension nicht bereitstellen, die in jeder Hinsicht zufriedenstellend ist. Deswegen besteht in der pharmakologischen und in verwandten Techniken und Wissenschaften eine kontinuierliche Suche nach zusätzlichen und besseren Anti-Glaukom- und okularen hypotensiven Mitteln.
Chlorid-Kanal-Blocker wie beispielsweise 5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)-benzoat (NPPB) zeigte sich als Hemmer des C1-Transportes und der Flüssigkeits-Sekretion/Absorption im Rattenintestinum. (Siehe beispielsweise Acta Physiol Scand: Nr. 149, 1993: Seiten 365–376, Fryklund et al., „The effects of potassium transport inhibitors an intestinal fluid and ion transport in vivo and in vitro”.)
Die Verwendung von Chlorid-Kanal-Blockern zum Reduzieren des Augeninnendrucks im Auge eines Säugetiers ist im US-Patent Anmeldung Seriennummer 346 660 offenbart und beansprucht, die am 30. November 1994 im Namen von Adorante et al. eingereicht wurde.
Zusätzlich offenbart PCT Patentanmeldung WO 89/10757 die Verwendung von Öffnern von Kalium-Kanälen zur Behandlung des Glaukoms.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es hat sich überraschenderweise gemäß der vorliegenden Erfindung herausgestellt, dass Kalium-Kanal-Blocker als neuroprotektive Mittel wirksam sind, wenn solche Mittel dem Säugetierauge in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, vorzugsweise in einer topischen ophthalmischen Zusammensetzung.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten den wirksamen Inhaltsstoff in einem Konzentrationsbereich von ungefähr 0,0001 bis 0,1 Prozent Gewicht pro Volumen. Die Zusammensetzung selbst schließt zusätzlich zum aktiven Inhaltsstoff solche Trägerstoffe ein, die in der Technik zur Herstellung ophthalmischer Zusammensetzungen, insbesondere ophthalmischer Lösungen, per se wohl bekannt sind. Gemäß der Erfindung werden die ophthalmischen Zusammensetzungen, vorzugsweise ophthalmische Lösungen topisch auf das Säugetierauge ungefähr 1 oder 2 mal täglich aufgebracht bzw. verabreicht.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung des Vorhandenseins des Arzneistoffs Chinin auf die regulatorische Volumenabnahme (regulatory volume decrease = RVD; eine Anzeige für Nettoionen- und H₂O-Ausstrom) auf bovine nicht pigmentierte Ciliarepithelzellen (nonpigmented ciliary epithelia = NPE) zeigt. Die Hemmung von RVD durch Chinin ist mit der Auffassung konsistent, dass Ca²⁺-gegatete Kanäle im Ciliarepithel bzgl. der Bewegung an gelösten Stoffen und Wasser (Sekretion) von Bedeutung sind.
2 ist eine graphische Darstellung der Wirkung der intracameralen Verabreichung des Arzneistoffs Chinin auf den Augeninnendruck (IOP) im Kaninchenauge.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen, die gemäß der Verwendung der vorliegenden Erfindung verwendet werden sind Kalium-Kanal-Blocker. In dieser Hinsicht ist der Begriff Kalium-Kanal-Blocker als solche Verbindungen oder Mittel definiert, die einen Netto-Kalium-Ausfluß (Strom) durch einen Kalium-spezifischen Pfad (Kanal, integrales Membranprotein) in biologischen Membranen zeigen. Spezifische und bevorzugte Beispiele für Kalium-Kanal-Blocker, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden bereitgestellt.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Kalium-Kanal-Blocker können ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann irgendein Salz sein, das die Aktivität bzw. Wirksamkeit der Mutter- bzw. Stamm-Verbindung aufrecht erhält und dem Subjekt bzw. Patienten, dem es verabreicht wird, und in dem Kontext, in dem es verabreicht wird, keine abträglichen oder nachteiligen Wirkungen ausübt.
Ein solches Salz kann aus irgendeiner organischen oder anorganischen Säure oder Base gewonnen bzw. abgeleitet sein. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Wo die Säurefunktion betroffen ist sind von speziellem Interesse anorganische Ionen wie beispielsweise Alkaliionen, beispielsweise Natrium, Kalium etc. Organische Amino-Salze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylamine, beispielsweise Alkylamine, wobei jede Alkyl-Gruppe bis zu sechs Kohlenstoffatome umfassen kann, oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Es ist lediglich von Bedeutung, dass das Kation jedes Salzes eines Kalium-Kanal-Blockers, das in den Zusammensetzungen oder Verfahren dieser Erfindung verwendet wird, dazu in der Lage ist, im Ciliarepithel Kalium-Kanäle zu blockieren.
Irgendein geeigneter, beispielsweise herkömmlicher, ophthalmisch verträglicher Träger kann verwendet werden. Ein Träger ist ophthalmisch verträglich, wenn er auf das Auge, dem er verabreicht wird, im wesentlichen keine Langzeit- oder permanent schädliche Wirkung aufweist. Beispiele für ophthalmisch verträgliche Träger schließen Wasser (destilliertes oder entionisiertes Wasser), Salzlösung und andere wässrige Medien ein. Gemäß der Erfindung sind aktive Verbindungen vorzugsweise im Träger löslich, der zu deren Verabreichung verwendet wird, so dass die aktiven Verbindungen dem Auge in Form einer Lösung verabreicht werden. Alternativ kann eine Suspension der aktiven Verbindung oder Verbindungen (oder Salze hiervon) in einem geeigneten Träger ebenfalls verwendet werden).
Gemäß der Erfindung werden die aktiven Verbindungen (oder Gemische oder Salze hiervon) in einem ophthalmisch verträglichen Träger in einer ausreichenden Konzentration verabreicht, um eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder Verbindungen an das Auge abzugeben. Vorzugsweise enthalten die ophthalmischen, therapeutischen Lösungen ein oder mehrere aktive Verbindungen in einem Konzentrationsbereich von ungefähr 0,0001% bis ungefähr 1% (Gewicht pro Volumen) und besonders bevorzugt ungefähr 0,0005% bis ungefähr 0,1% (Gewicht pro Volumen).
Irgendein Verfahren zur Verabreichung von Arzneistoffen direkt an ein Säugetierauge kann dazu verwendet werden gemäß der vorliegenden Erfindung die aktive Verbindung oder Verbindungen an das zu behandelnde Auge zu verabreichen. Der Begriff „direkt verabreichen” bedeutet solche allgemeinen systemischen Arzneistoffverabreichungsarten auszuschließen, beispielsweise eine Injektion direkt in die Blutgefäße eines Patienten, eine orale Verabreichung und dergleichen, die zur Folge haben, dass die Verbindung oder die Verbindungen systemisch verfügbar werden. Die primäre Wirkung auf das Säugetier, die sich aus der direkten Verabreichung der aktiven Verbindung oder Verbindungen an das Auge des Säugetiers ergibt ist vorzugsweise eine Reduktion des Augeninnendrucks. Besonders bevorzugt werden die aktive nützliche Verbindung oder Verbindungen topisch auf das Auge verabreicht oder werden direkt in das Auge injiziert. Besonders nützliche Ergebnisse werden erzielt, wenn die Verbindung oder die Verbindungen topisch an das Auge in einer ophthalmischen Lösung verabreicht werden, d. h. als Augentropfen.

Topische ophthalmische Zubereitungen, beispielsweise Augentropfen, Gels oder Cremes bzw. Salben werden wegen der Einfachheit der Verabreichung, der Einfachheit der Dosis-Abgabe und weniger systemischen Nebenwirkungen, wie beispielsweise einer cardiovasculären Hypotension, bevorzugt. Eine beispielhafte topisch ophthalmische Formulierung ist unten in Tabelle 1 dargestellt. Die Abkürzung q. s. bedeutet eine Menge, die dazu ausreicht, das Ergebnis zu bewirken oder das Volumen einzustellen. Tabelle I

Inhaltsstoff	Menge (% G/V)
Aktive Verbindung gemäß der Erfindung	Ungefähr 0,0001 bis ungefähr 1
Konservierungsmittel	0–0,10
Träger	0–40
Mittel zur Tonizität	1–10
Puffer	0,01–10
Mittel zur Einstellung des pHs	q. s. pH 4,5–7,5
Antioxidanz	nach Bedarf
Gereinigtes Wasser	nach Bedarf zur Herstellung von 100%

Verschiedene Konservierungsstoffe können in der in Tabelle 1 oben beschriebenen Form ophthalmischen Zubereitung verwendet werden. Bevorzugte Konservierungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzalkoniumkalium, Chlorbutanol, Thimerosal bzw. Thiomersal, Phenylmercuriacetat und Phenylmercurinitrat. Desgleichen können verschiedene bevorzugte Trägerstoffe in solchen ophthalmischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Trägerstoffe schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylzellulose, Poloxamere, Carboxymethylzellulose und Hydroxyethylzellulose.
Mittel zur Einstellung der Tonizität können nach Bedarf oder wie geeignet zugesetzt werden. Sie schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Salze, insbesondere Natrium Kalium, Kalium Kalium etc., Mannitol und Glyzerin oder irgendein anderes geeignetes ophthalmisch verträgliches Mittel zur Einstellung der Tonizität.
Verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH können verwendet werden, solange die sich ergebende Zubereitung ophthalmisch verträglich ist. Demgemäß schließen Puffer ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer. Es können Säuren oder Basen verwendet werden, um den pH dieser Formulierungen nach Bedarf einzustellen.
In einer ähnlichen Weise schließen ophthalmisch verträgliche Antioxidanzien ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Natriummetabisulfid, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol.
Die ophthalmische Lösung (Augentropfen) können an das Säugetierauge so oft verabreicht werden, wie dies notwendig ist, um ein akzeptables Niveau an Augeninnendruck im Auge aufrecht zu erhalten. Mit anderen Worten wird die ophthalmische Lösung (oder eine andere Zubereitung), die den Kalium-Kanal-Blocker als wirksamen Inhaltsstoff enthält dem Säugetierauge so oft wie notwendig verabreicht, um die vorteilhafte hypotensive Wirkung des aktiven Inhaltsstoffs im Auge aufrecht zu erhalten. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Häufigkeit der Verabreichung von der exakten Natur des aktiven Inhaltsstoffes und von dessen Konzentration in der ophthalmischen Formulierung abhängt. Innerhalb dieser Richtlinie wird es ins Auge gefaßt, dass die ophthalmische Formulierung der vorliegenden Erfindung an das Säugetierauge ungefähr ein bis zwei Mal täglich verabreicht wird.
Spezielle Beispiele für Kalium-Kanal-Blocker, die als die aktiven wirksamen Inhaltsstoffe in den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind oben beschrieben und erwähnt.
Ein Kalium-Kanal-Blocker gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch das in Single-Channel Recording, Sakmann et al., veröffentlicht von Plenum Press offenbarte Verfahren identifiziert werden (siehe Kapitel 21 von Camardo et al. mit dem Titel Single-Channel Analysis in Aplysia Neurons A Specific K^± Channel is Modulated by Serotonin and Cyclic AMP).
Kalium-Kanal-Blocker können ebenfalls gemäß des nachstehend offenbarten Verfahrens identifiziert werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird durch in vitro und in vivo Daten demonstriert. In 1 hat sich herausgestellt, dass 100 μM Chinin die regulatorische Volumenabnahme (RVD) unterdrücken, die im Anschluß an eine hyperosmotische Aufquellung von bovinen nichtpigmentierten Ciliarepithelzellen (NPE) eintritt. In diesem Beispiel wurden NPE-Zellen in einer isoosmotischen (295 mOsm) Lösung, die 100 μM Chinin enthielt, für 30 Minuten suspendiert, vor einer Suspension in einer hypoosmotischen (198 mOsm) Lösung. Kontrollzellen wurden derselben hypoosmotischen Lösung, jedoch ohne Chinin im Medium unterworfen. Veränderungen im Zellvolumen wurden unter Verwendung eines Coulter Counters gemessen, verbunden mit einem Coulter Channelyzer. Es sei erwähnt, dass im Anschluß an die osmotische Aufquellung die Kontrollzellen sich hin zu ihrem ursprünglichen isoosmotischen Volumen regulieren, wohingegen Chinin-behandelte Zellen aufgequollen blieben. Die obigen Erkenntnisse zeigen, dass Chinin über eine Blockade der Kalium-Kanäle den Ausfluß gelöster Stoffe und von osmotisch gebundenem H₂O hemmt. Weil die Kalium-abhängigen Ionen Strömungs-Wege, aktiviert im Anschluß an eine osmotische Zellaufquellung von NPE-Zellen in die wässrige Sekretion involviert ist, wird Chinin die Bildung wässriger Flüssigkeit hemmen und somit den IOP senken.
In den in vivo Studien wurde normotensiven Kaninchen intracameral 1 mM Chinin injiziert 2 zeigt, dass 1 mM Chinin den IOP um 7 mm Hg senkte und der IP für 24 Stunden unterdrückt blieb. Zusammengenommen zeigen die obigen in vitro und in vivo Experimente, dass die Blockade des Kalium-Kanals im Ciliarepithel den IOP reduzieren wird.
Ein Vorteil, den die Hemmung von Kalium-Kanälen gegenüber anderen IOP senkenden Therapien aufweist besteht darin, dass der Effektor, d. h. der Ionenkanal oder Träger eher als der Rezeptor ins Ziel gefaßt wird. Weil die Effektorblockade direkt ist, sollte dies der wirkungsvollste und effektivste Weg zur wässrigen Sekretion darstellen und somit zur Senkung des IOP. Andererseits ist das Targeting eines Rezeptors zur Blockade indirekt und beruht auf der Modulation einer Reihe von zellulären Ereignissen (intrazelluläre Botenstoffe/Signale) vor der Effektorhemmung.

Claims

Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen, die eine Kaliumkanal-blockierende Aktivität aufweisen, zur Herstellung eines Medikamentes zur Erzielung einer neuroprotektiven Wirkung am Auge eines Säugetieres.