DE69607597T2

DE69607597T2 - Benzol-derivate

Info

Publication number: DE69607597T2
Application number: DE69607597T
Authority: DE
Inventors: Naoki Hase; Masaichi Hasegawa; Takashi Kamimura; Katsushi Takahashi; Takumi Takeyasu; Naoki Tsuchiya
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1995-11-27
Filing date: 1996-11-26
Publication date: 2000-08-24
Anticipated expiration: 2016-11-27
Also published as: CN1173169A; CA2210579A1; DE69607597D1; EP0806412A4; ATE191458T1; AU703092B2; EP0806412A1; WO1997019910A1; EP0806412B1; CA2210579C; AU7590296A; TW346483B; CN1081623C; KR19980701699A; KR100309754B1; ES2144786T3; US5808144A; JP3117466B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als aktive Bestandteile umfassen, und pharmazeutische Anwendungen dieser Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Benzolderivate, in denen drei Benzoleinheiten durch spezielle Bindungsgruppen miteinander verbunden sind, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als aktiven Bestandteil umfassen, und pharmazeutische Anwendungen dieser Zusammensetzungen. Die neuen Benzolderivate, deren Salze und die Solvate der Benzolderivate und deren Salze weisen eine hervorragende inhibitorische Aktivität gegen die Produktion von IgE-Antikörpern auf und sind als prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen nützlich.

Stand der Technik

Bei verschiedenen allergischen Erkrankungen, z. B. Asthma und atopische Dermatitis, ist es bekannt, dass verschiedene chemische Mediatoren, z. B. Leucotrien und Thromboxan, eine große Rolle in den allergischen Reaktionen spielen. Die allergischen Reaktionen werden durch die Bindung (Sensibilisierung) einer Fc-Region der Immunglobulin E (IgE)-Antikörper an Zellmembranrezeptoren ausgelöst. Wenn ein Allergen in einen sensibilisierten Körper eindringt, werden die chemischen Mediatoren freigesetzt, indem das Allergen an die IgE-Antikörper in den Zellmembranen bindet, und somit bildet sich die allergische Erkrankung aus. Es ist in der Tat bekannt, dass die Konzentration der IgE-Antikörper im Serum oder Gewebe von Patienten mit allergischen Erkrankungen höher als die normaler Personen ist. Weiterhin ist es bekannt, dass bei Patienten mit allergischen Erkrankungen eine Boten-RNA des Interleukin 4 (IL-4) in den Lymphocyten produziert wird, und dass die Boten-RNA eine bedeutende Rolle bei der Produktion der IgE-Antikörper spielt. Es wird angenommen, dass die Stärke der IgE-Antikörperproduktion durch das IL-4 eine Verschlechterung des Erkrankungsverlaufes stark beeinflusst. Dementsprechend ist es möglich, die Prophylaxe und/oder Therapie allergischer Erkrankungen in großem Ausmaß zu fördern, wenn die Produktion der IgE-Antikörper inhibiert werden kann. Als therapeutische Arzneimittel gegen allergische Erkrankungen werden jedoch hauptsächlich Histamin-Antagonisten, die zu den chemischen Mediatoren und Freisetzungsinhibitoren (Natriumchromoglycat) der chemischen Mediatoren aus den Zellen gehören, eingesetzt, und Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung von allergischen Erkrankungen durch die Hemmung der IgE- Antikörperproduktion wurden noch nicht in praktischen Gebrauch genommen. Das heißt, wenn ein neuer Inhibitor der IgE-Antikörperproduktion erhalten werden könnte, könnte er einen Schritt vor der Freisetzung der chemischen Mediatoren blockieren und die allergischen Erkrankungen könnten verhindert und/oder in einer ursächlichen Weise behandelt werden.
Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 1-287,066 offenbart, dass bestimmte Verbindungen, die sowohl eine Naphthalineinheit als auch eine Anthranilsäureeinheit aufweisen, z. B. N-(2-Naphthoyl)- anthranilsäure, eine antiallergische Aktivität oder eine Aktivität bezüglich der Inhibierung der 5-Lipoxygenase aufweisen. Die in der obengenannten Veröffentlichung beschriebenen Verbindungen sind jedoch durch eine Naphthalinstruktur charakterisiert. Weiterhin wird in der obengenannten Veröffentlichung nicht darauf hingewiesen oder offenbart, ob die Verbindungen eine hemmende Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion haben.
Weiterhin offenbart die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 63-270634, dass bestimmte Verbindungen, die sowohl eine Naphthalineinheit als auch eine Anthranilsäureeinheit aufweisen, eine hemmende Wirkung auf die 5-Lipoxygenase und eine Anti-SRS-A-Aktivität aufweisen. Die in der obengenannten Veröffentlichung beschriebenen Verbindungen sind jedoch dadurch charakterisiert, dass die Naphthalineinheit und die Anthranilsäureeinheit in den Verbindungen miteinander über eine Alkylkette verbunden sind. Weiterhin schließt die obengenannte Veröffentlichung keine Aussage hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion durch die Verbindungen ein. Weiterhin offenbaren die ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 1- 106,818, die Internationale Patentveröffentlichung WO 90/12001 und die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 7-285,858 bestimmte Verbindungen, die sowohl eine Naphthalineinheit als auch eine Anthranilsäureeinheit aufweisen und eine antiallergische Aktivität und eine hemmende Wirkung auf die Produktion von IgE-Antikörpern zeigen. Alle in den Veröffentlichungen offenbarten Verbindungen sind jedoch dadurch charakterisiert, dass sie als notwendige Struktur eine Naphthalinring- oder eine Hydronaphthalinringstruktur aufweisen. Insbesondere weisen die Verbindungen, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1-106,818 offenbart sind, die strukturelle Charakteristik auf, dass eine Cyclopropanringstruktur hierin enthalten ist. Die Gruppe von Verbindungen, die in der Beschreibung der Internationalen Veröffentlichung WO 90/12001 offenbart sind, ist dadurch charakterisiert, dass Wasserstoffatome im Naphthalinring durch zwei Sauerstoffatome und ein Schwefelatom substituiert sind, so dass sich diese Verbindungen von der Gruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung klar unterscheiden. Weiterhin sind in der Gruppe von Verbindungen der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 7- 285,858 der Naphthalinring und der Anthranilsäurering über eine Gruppe von Kohlenstoffatomketten verbunden. Daher unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich von der Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Auch in Macromolecular Chemistry (Makromol. Chem.), Band 130, 103 bis 144 (1969) sind Verbindungen, die drei Benzolringe aufweisen, die miteinander durch eine Etherbindung und eine Amidbindung verbunden sind, gezeigt. Diese Verbindungen weisen das strukturelle Merkmal auf, dass eine Nitrogruppe an einem Ende hiervon angeordnet ist, und somit unterscheiden sie sich klar von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus sagt die obengenannte Literatur nichts zur hemmenden Wirkung auf die Produktion von IgE-Antikörpern durch diese Verbindungen aus. Weiterhin berichtet die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 60-116,657 über Anilinderivate, die eine antagonistische Wirkung gegen Leucotrien haben. Diese Anilinderivate, die in der Veröffentlichung offenbart sind, unterscheiden sich klar von der Gruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Verbindungen, die in den Beispielen der Veröffentlichung erwähnt sind, sind Cinnamoylanthranilsäurederivate, die eine Benzoleinheit und eine Anthranilsäureeinheit aufweisen, die miteinander über eine Doppelbindung verbunden sind.

Offenbarung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze, die als Arzneimittel nützlich sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die obengenannten Benzolderivate, Salze und Solvate als Hauptbestandteil umfassen, und prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen, zur Verfügung zu stellen.
Die erfindunsgemäßen Benzolderivate werden durch die Formel (I) dargestellt,
wobei in Formel (I) R¹ ein Wasserstoffatom, eine cyclische, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die mit mindestens einer C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe substituiert sein kann, eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, in der die Arylgruppe mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, einer Methylgruppe und eine Methoxygruppe substituiert sein kann, oder eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, die mit mindestens einer Phenylgruppe substituiert sein kann, darstellt; A eine -O-, -S- oder -CH&sub2;- Gruppe darstellt; B eine -CO- oder -CZ&sub2;CO- Gruppe, in der Z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt, darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylgruppe darstellt; X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, und Y ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder eine Nitrilgruppe darstellt, und können in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes hiervon oder pharmakologisch annehmbaren Solvates der obengenannten Benzolderivate und deren Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind jene, die Benzolderivate der Formel (I), pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder die pharmakologisch annehmbaren Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze und pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe umfassen.
Auch die erfindungsgemäßen prophylaktischen oder therapeutischen Arzneimittel für allergische Erkrankungen sind dadurch charakterisiert, dass sie die pharmazeutischen Zusammensetzungen als aktiven Bestandteil umfassen, und eine hemmende Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion aufweisen.

Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung

In Formel (I), die die erfindungsgemäßen Benzolderivate darstellt, stellt R1 ein Wasserstoffatom, eine cyclische, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die mit mindestens einer C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe substituiert sein kann, eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe, in der die Arylgruppe mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und Methyl- und Methoxygruppen substituiert sein kann, oder eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Alkenylgruppe, die mit mindestens einer Phenylgruppe substiuiert sein kann, dar.
In der Formel (I) stellt R¹ eine cyclische, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe dar. Die Alkylgruppe kann z. B. aus Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, 1- oder 2-Methylpropyl-, 2, 2-Dimethylpropyl-, n- oder tert-Butyl-, 2-Ethylbutyl-, 2- oder 3-Methylbutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Cyclopropy1-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclooctyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, 2-Phenoxyethyl-, 2-Phenoxypropyl- und 4-Phenoxybutylgruppen ausgewählt werden.
R¹ stellt auch eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkygruppe dar. Die Halogenatome, mit denen die Arylgruppe in der Aralkylgruppe subsitutiert sein kann, schließen Fluor-, Chlor- und Bromatome ein.
Die durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe wird z. B. aus Benzyl-, 2-, 3- und 4-Chlorbenzyl-, 2-, 3- und 4-Methoxybenzyl-, 2-, 3- und 4-Methylbenzyl-, α- oder β-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenyl-2- propyl, 2-Phenyl-1-cyclohexyl-, (1-Phenylcyclopropyl)methyl-, (1-Phenylcyclopentyl)methyl-, und 1- und 2-Naphthylmethylgruppen ausgewählt.
R¹ kann auch eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe darstellen. Die Alkenylgruppe wird z. B. aus Allyl, Methallyl, Crotyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl, 7-Octenyl, Geranyl, Cinnamyl, 2-Cyclohexenyl, (3-Cyclohexenyl)methyl und 1,4-Pentadien-3-yl ausgewählt.
R¹ kann auch ein Wasserstoffatom darstellen.
Unter diesen durch R¹ dargestellten Atomen und Gruppen sind ein Wasserstoffatom und Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, 1- oder 2- Methylpröpyl, 2,2-Dimethylpropyl, n- oder tert-Butyl, 2-Ethylbutyl, 2- oder 3-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Cyclooctyl, Cycloheptyl, Cyclododecyl, 2-Phenoxyethyl, 3-Phenoxypropyl, Benzyl, 4- Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, α- oder β-Phenylethyl, 3- Phenylpropyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Allyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5- Hexenyl und 7-Octenyl bevorzugt.
Unter diesen stellt R¹ bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine kettenförmige oder cyclische gesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, besonders bevorzugt eine cyclische gesättigte C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffgruppe, z. B. eine Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopentyl- oder Cyclododecanylgruppe, oder eine verzweigte gesättigte C&sub3;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe, insbesondere bevorzugt eine verzweigte Alkylgruppe, in der die Verzweigung in Nachbarschaft eines Sauerstoffatoms auftritt, z. B. eine Isopropyl- oder 3-Pentylgruppe, und eine Benzylgruppe, dar.
In Formel (I) stellt A eine -O-, -S- oder -CH&sub2;- Gruppe dar. Unter diesen stellt A bevorzugt eine -O- und -S- Bindung dar.
In der Formel (I) stellt B eine -CO- oder -CZ&sub2;CO- Gruppe dar, worin Z ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt. Unter diesen stellt B bevorzugt eine -CH&sub2;CO- Gruppe dar.
In der Formel (I) stellt R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Niedrigalkylgruppe dar. Die durch R² dargestellte Niedrigalkylgruppe schließt Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso- und tert- Butylgruppen ein. Bevorzugt ist R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe. Besonders bevorzugt ist R² ein Wasserstoffatom. In der Formel (I) stellt X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe dar. Unter diesen ist X bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom.
Weiterhin stellt in der Formel (I) Y ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder eine Nitrilgruppe dar. Unter diesen ist Y bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe.
In den erfindungsgemäßen, durch die Formel (I) dargestellten Benzolderivaten ist R¹ bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub7;-Aralkylgruppe, A ist eine -O-Bindung und B ist eine -CO- Gruppe oder -CH&sub2;CO- Gruppe. Diese Verbindungen weisen vorteilhafterweise eine hohe hemmende Wirkung auf die IgE- Antikörperproduktion in vitro auf.
In den erfindungsgemäßen, durch die Formel (I) dargestellten Benzolderivaten kann ein Wasserstoffatom, eine cyclische C&sub5;-C&sub1;&sub2;- Alkylgruppe, eine verzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe sein, A ist eine -O- Bindung, B ist eine -CH&sub2;CO- Gruppe und R² stellt ein Wasserstoffatom dar. Diese Verbindungen weisen vorteilhafterweise eine weiter erhöhte hemmende Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion in vitro auf.
In den erfindungsgemäßen, durch die Formel (I) dargestellten Benzolderivaten kann Pl eine cyclische C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die Gruppen der folgenden Formel:
worin R³ bzw. R&sup4; unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl- oder n- Propylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen, sein. Solche Verbindungen weisen vorteilhafterweise eine hohe hemmende Wirkung auf die IgE- Antikörperproduktion in vitro und in vivo auf.
Wenn in der Formel (I) X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, ist der Substituent X bevorzugt in 4- oder 5-Position des Benzolrings, an den der Substituent X gebunden ist, bezüglich der -COOR²- Gruppe angeordnet. Die in 4- oder 5-Position angeordnete Gruppe X bringt den Vorteil mit sich, dass die Gruppe X die metabolische Inaktivierung der Verbindungen der Formel (I) hemmt, und dass die pharmazeutische Wirkung der Verbindungen lang anhaltend ist.
In der Formel (I) ist der durch RIO dargestellte Substituent bevorzugt in 4-Position des Benzolrings, an den R¹O gebunden ist, bezüglich der A- Gruppe angeordnet. Der in 4-Position angeordnete R¹O-Substituent ist dahingehend vorteilhaft, dass die resultierende hemmende Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion in vitro höher ist als in dem Fall, in dem der R¹O-Substituent in 2- oder 3-Position angeordnet ist.
Wenn in der Formel (I) R² ein Wasserstoffatom darstellt, d. h. wenn die durch die -COOR² dargestellte Gruppe eine -COOH- Gruppe ist, kann die Carboxylgruppe, falls notwendig, in ein pharmakologisch annehmbares, nichttoxisches Salz hiervon überführt werden. Die Kationen für die Bildung des nichttoxischen Carboxylsalzes schließen Alkalimetallionen, z. B. Na&spplus;- und K+-Ionen; Erdalkalimetallionen, z. B. Mg²&spplus;- und Ca²&spplus;-Ionen; andere nichttoxische äquivalente Metallionen, z. B. Al³&spplus;- und Zn²&spplus;-Ionen; Ammoniak und organische Basen, z. B. Triethylamin, Ethylendiamin, Propandiamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperadin, Pyridin, Lysin, Cholin, Ethanolamin, N,N- Dimethylethanolamin, 4-Hydroxypiperidin, Glucosamin und N-Methylglucamin ein. Unter diesen salzbildenden Kationen werden Na&spplus;-, Ca²&spplus;-Ionen und organische Hasen wie Lysin, Cholin, N,N-Dimethylethanolamin und N- Methylglucamin bevorzugt eingesetzt.
Die Benzolderivate der Formel (I) und deren nichttoxische Salze können in pharmakologisch annehmbare Solvate hiervon überführt werden. Die Lösungsmittel für die Bildung der obengenannten Solvate können aus Wasser, Methylalkohol, Ethylalkohol, n- und iso-Propylalkoholen, n- und tert- Butylalkoholen, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, tert-Butylmethylether, Benzol, Toluol, DMF und DMSO ausgewählt werden. Unter diesen Lösungsmitteln werden Wasser, Methylalkohol, Ethylalkohol, n- und iso-Propylalkohole und Acetonitril bevorzugt eingesetzt.
Von den durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Benzolderivaten wird erwartet, dass sie im Vergleich mit herkömmlichen, die IgE-Antikörperproduktion hemmenden Mitteln die folgenden Wirkungen aufweisen.
(I) Da die Benzolderivate ein relativ geringes Molekulargewicht aufweisen, wird erwartet, dass sie mit hoher Absorption durch eine intestinale Membran absorbiert werden, wenn sie oral dosiert werden.
(2) Da sie einen hohen 2-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (log P) aufweisen, wird erwartet, dass sie eine hohe Absorption und eine gute medikamentöse Kinetik im Blut aufweisen.
(3) Da die Benzolderivate durch Kopplungsreaktionen von drei Benzolderivaten hergestellt werden können, sind die resultierenden Benzolderivate billig und leicht zugänglich, und daher wird erwartet, dass ihre Herstellungskosten gering sind.
Die bevorzugten Beispiele der erfindungsgemäßen Benzolderivate der Formel (I) schließen z. B. die nachstehend gezeigten ein.
Die obengenannten Verbindungen können in Form der pharmakologisch annehmbaren Salze hiervon oder von pharmakologisch annehmbaren Solvaten der obengenannten Verbindungen und deren Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Benzolderivate der Formel (I) können z. B. gemäß dem unten gezeigten Schema hergestellt werden. Das heißt, die Zielverbindung der Formel (I) kann durch Kondensation einer Carbonsäureverbindung der Formel (II), die zwei Benzolgrundgerüste aufweist, mit einer Anilinverbindung der Formel (III) erhalten werden.
In den obigen Formeln weisen R¹, R², B, X und Y die oben definierten Bedeutungen auf. Für das Verfahren zur Herstellung der Carbonsäureverbindung der Formel (II) besteht keine Beschränkung. Die Carbonsäureverbindung kann durch jegliches herkömmliche Verfahren hergestellt werden und wird somit gewöhnlich durch eine Kopplungsreaktion zweier Benzolderivate erhalten. In diesem Fall besteht eines der Merkmale der Verbindungen der Formel (I) und der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) darin, dass Benzolderivate, die einfach zugänglich und billig sind, als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können.
Die Kondensationsreaktion der Carbonsäureverbindungen der Formel (II) mit den Anilinverbindungen der Formel (III) kann gemäß herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden. Die bekannten Kondensationsverfahren schließen ein Verfahren, das einen Schritt zur Herstellung einer Säurehalidverbindung einschließt, und andere Verfahren, die keinen Schritt der Herstellung einer Säurehalidverbindung einschließen, ein.
Im Kondensationsverfahren, das einen Schritt der Herstellung einer Säurehalidverbindung aufweist, wird die Carbonsäureverbindung der Formel (II) mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Additivs, z. B. DMF, umgesetzt, um die Carbonsäureverbindung in die entsprechende Carbonsäurehalidverbindung umzuwandeln, und dann wird die Säurehalidverbindung mit der Anilinverbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base weiterkondensiert, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Auch in dem Kondensationsverfahren, das keinen Schritt zur Herstellung einer Säurehalidverbindung aufweist, wird die Carbonsäureverbindung der Fcrmel (II) mit einem von verschiedenen Aktivierungsmitteln, z. B. gemischtem Säureanhydrid, Carbodiimiden, Imidazolierungsmitteln, Halophosphorsäureestern und Cyanophosphorsäureestern aktiviert, und die resultierende Verbindung wird mit der Anilinverbindung der Formel (III) umgesetzt, um so die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Wenn in den erfindungsgemäßen Benzolderivaten der Formel (I) die R¹O- Gruppe eine Hydroxylgruppe ist, können die Benzolderivate z. B. gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden: Das heißt, eine Carbonsäureverbindung, dargestellt durch die Formel (IV), wobei in Formel (IV) R&sup5;O- einen Substituenten darstellt, in dem eine Hydroxylgruppe (HO-Gruppe) durch eine bestimmte Schutzbehandlung geschützt ist, wird mit einem Anilinderivat der Formel (V) kondensiert, um eine Verbindung der Formel (VI) zu synthetisieren, und dann wird die Verbindung der Formel (VI) einer Behandlung unterzogen, durch die der Schutz entfernt wird, um eine Zielverbindung der Formel (I), in der -OR¹ eine -OH&supmin;Gruppe ist, zur Verfügung zu stellen.
In den obigen Formeln weisen R¹, R², A, B, X und Y die oben definierten Bedeutungen auf, und -OR&sup5; stellt einen nicht-aktiven Substituenten dar, der durch eine Schutzbehandlung der Hydroxylgruppe gebildet wurde.
Beispiele einer typischen Kombination einer Schutzbehandlung mit einer Behandlung, die den Schutz entfernt, schließen eine Methylierung der Hydroxylgruppe mit einer Behandlung zur Entfernung des Schutzes der methylierten Hydroxygruppe mit Me&sub3;SiCl, EtSiNa oder BBr&sub3; ein; eine Allyloxidation der Hydroxylgruppe mit einer Behandlung zur Entfernung des Schutzes unter Einsatz eines Palladiumkatalysators; und eine Benzyloxidation mit einer Behandlung zur Entfernung des Schutzes durch Hydrogenierung ein. Es existiert keine Beschränkung des Verfahrens zur Herstellung der geschützten Carbonsäureverbindung der Fotmel (IV) und somit kann die Verbindung durch jegliches herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Kondensation der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V) kann durch das gleiche Verfahren wie für die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden.
Weiterhin kann in der resultierenden Verbindung der Formel (I) (in der -OR¹ = -OH ist) das Wasserstoffatom in der Hydroxylgruppe in einen gewünschten Substituenten umgewandelt werden, d. h. in eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Alkenylgruppe, wie in der Formel (I) definiert, indem eine Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder Alkenylierungsreaktion durchgeführt wird. In der Umwandlungsreaktion wird eine Halogenverbindung, die dem gewünschten Substituenten entspricht, eingesetzt, und mit der Hydroxylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt. In einem anderen Verfahren wird anstelle der Umwandlungsreaktion mit der Halogenverbindung die -OH- Gruppe mit einem Alkohol (R¹-OH) der der Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe, die in Formel (I) definiert ist, entspricht, Triphenylphosphin und einem Azodicarbonsäurediester umgesetzt.
Wenn in den erfindungsgemäßen Benzolderivaten der Formel (I) R² eine C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylgruppe ist, kann die Alkylgruppe durch Hydrolyse der Benzolderivate unter sauren oder basischen Bedingungen, falls notwendig, in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden.
Weiter können die erfindungsgemäßen Benzolderivate der Formel (I), in denen R¹ = H ist, gegebenenfalls in ihre pharmakologisch annehmbaren Salze umgewandelt werden, und die Benzolderivate der Formel (I), in denen R² = H oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, und deren Salze können gegebenenfalls in pharmakologisch annehmbare Solvate hiervon umgewandelt werden.
Die Benzolderivate, deren pharmakologisch annehmbare Salze, und die pharmakologisch annehmbaren Solvate der Benzolderivate und deren Salze der vorliegenden Erfindung werden zusammen mit einer gewünschten Menge pharmazeutisch annehmbarer Träger verwendet, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels oraler Dosiermethoden, nicht-oraler Dosiermethoden, z. B. Veneninfusion, subkutane oder intramuskuläre Injektion, perkutane Dosierung, intrarektale Dosierung, intranasale Dosierung oder Einträufeln oder Inhalation verabreicht werden.
Die obengenannten Träger schließen alle Zusatzstoffe ein, die in der Lage sind, mit den Benzolderivaten der Formel (I), deren Salzen und Solvaten der Benzolderivate und deren Salzen, gemischt und eingesetzt zu werden, und die pharmakologisch annehmbar sind.
Die Form der pharmazeutischen Zusammensetzungen für die oralen Anwendungen schließt Tabletten, Pillen, Granula, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Sirupe, Kapseln usw. ein.
Um Tabletten zur Verfügung zu stellen, wird eine gewünschte pharmazeutische Zusammensetzung durch ein herkömmliches Formgebungsverfahren unter Einsatz eines Trägers, z. B. Lactose, Stärke, kristalline Cellulose usw., eines Bindemittels, z. B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw., und eines Auflösungsvermittlers, z. B. Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumlaurylsulfat usw. geformt.
Die Pillen, Granula und Pulver können mittels herkömmlicher Formgebungsverfahren unter Einsatz eines Trägers und anderer Stoffe wie oben erwähnt geformt werden.
Die Flüssigkeiten, Suspensionen und Sirupe können durch Mischen der gewünschten Zusammensetzungen mit Glycerolestern, z. B. Tricaprylin und Triacetin; Alkoholen, z. B. Ethylakohol; Wasser oder pflanzlichen ölen, z. B. Maisöl, Baumwollsamenöl, Kokosnussöl, Mandelöl, Erdnussöl und Olivenöl gemischt werden.
Die Kapseln können gebildet werden, indem die Granula, Pulver oder Flüssigkeiten der gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kapseln, die z. B. aus Gelatine hergestellt wurden, gefüllt werden.
Die Arzneimittel für die Veneninfusion, die subkutane oder intramuskuläre Dosierung sind Injektionen, die in Form einer sterilisierten wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung vorliegen. In der wässrigen Lösung wird z. B. eine physiologische Kochsalzlösung als Lösungsmittel eingesetzt. In der nicht-wässrigen Lösung werden z. B. Propylenglykole, Polyethylenglykole, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und organische Ester wie Ethyloleat, die für eine Injektion geeignet sind, als Lösungsmittel eingesetzt. Diesen Arzneimitteln können gegebenenfalls die Tonizität ausgleichende Mittel, Desinfektionsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisierungsmittel zugegeben werden, und sie können mittels Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, Zugabe eines Sterilisierungsmittels, Erwärmung und Bestrahlung in einer geeigneten Weise sterilisiert werden. Es kann auch ein sterilisiertes, festes Medikament hergestellt werden und direkt vor dem Einsatz kann das feste Medikament in sterilisiertem Wasser oder einem sterilisierten Lösungsmittel für die Injektion gelöst werden, und die Lösung kann eingesetzt werden.
Die Arzneimittel für die perkutane Anwendung können in Form einer Salbe oder Creme vorliegen. Die Salbe kann durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, indem ein Öl, z. B. Rizinusöl und Olivenöl, oder Vaseline eingesetzt wird. Die Cremes können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, indem ein fettiges Öl, Diethylenglykol oder ein Emulgator, z. B. Sorbitanmonofettsäureester, eingesetzt wird .
Für die intrarektale Anwendung werden gewöhnliche Zäpfchen, z. B. in Form von weichen Gelatinekapseln eingesetzt.
Die Arzneimittel für intranasale Anwendung werden in Form einer flüssigen oder pulverförmigen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt. Als Grundlage für flüssige intranasale Arzneimittel wird Wasser, Salzlösung, Phosphatpuffer und Acetatpuffer eingesetzt. Die Grundlage kann weiterhin ein Tensid, Antioxidationsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und/oder Viskositäts-verleihendes Mittel umfassen. Als Grundlage für pulverförmige intranasale Arzneimittel ist eine wasserabsorbierende Grundlage bevorzugt. Beispielsweise schließt die wasseräbsorbierende Grundlage, z. B. wasserlösliche Polyacrylsalze, z. B. Natriumpolyacrylat, Kaliumpolyacrylat und Ammoniumpolyacrylat; Celluloseniedrigalkylether, z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; Polyethylenglykole; Polyvinylpyrrolidone; Amylose; Pluran;
Celluloseverbindungen, z. B. wasserunlösliche kristalline Cellulose, α- Cellulose und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose; Stärkeverbindungen, z. B. Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke, vernetzte Stärken, Amylose, Amylopectin und Pectin; Proteine, z. B. Gelatine, Kasein und Natriumkaseinat; Kautschuk, z. B. Gummiarabikum, Tragacanthkautschuk und Glucomannankautschuk; Polyvinylpolypyrrolidon; vernetzte Vinylpolymere, z. B. vernetzte Polyacrylsäuren und deren Salze, vernetzte Polyvinylalkohole und vernetztes Polyhydroxyethylmethacrylat ein. Diese Verbindungen können einzeln oder als Mischungen von zwei oder mehreren hiervon eingesetzt werden. Die Arzneimittel für pulverförmige intranasale Anwendung können weiterhin ein Antioxidationsmittel, Farbmittel, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel und antiseptisches Mittel enthalten. Diese flüssigen und pulverförmigen Arzneimittel für die intranasale Anwendung können unter Einsatz einer Sprühvorrichtung dosiert werden.
Die ophthalmologischen Lösungen zum Eintropfen können in Form einer wässrigen Lösung oder einer nicht-wässrigen Lösung vorliegen. In den wässrigen ophthalmologischen Lösungen kann das Lösungsmittel sterilisiertes gereinigtes Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder ein anderes geeignetes wässriges Lösungsmittel sein. Die wässrigen ophthalmologischen Lösungen zum Einträufeln schließen wässrige ophthalmologische Lösungen, die als wässriges Lösungsmittel allein sterilisiertes, gereinigtes Wasser enthalten; viskose ophthalmologische Lösungen, die zusätzlich zum wässrigen Lösungsmittel ein Viskositäts-verleihendes Mittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon enthalten; eine wässrige ophthalmologische Suspension, die zusätzlich zum wässrigen Lösungsmittel ein Suspendierungsmittel, z. B. ein Tensid oder ein polymeres Verdickungsmittel enthält, und eine lösungsvermittelnde, ophthalmologische Lösung, die zusätzlich zum wässrigen Lösungsmittel ein Stabilisierungsmittel, z. B. ein nicht-ionisches Tensid, enthält, ein. Die nicht-wässrige, ophthalmologische Lösung enthält ein nicht-wässriges Lösungsmittel als Lösungsmittel zum Eintropfen. Die nichtwässrigen ophthalmologischen Lösungen schließen nicht-wässrige ophthalmologische Lösungen ein, die als nicht-wässriges Lösungsmittel ein pflanzliches Öl, flüssiges Paraffin, Mineralöl oder Propylenglykol enthalten; und nicht-wässrige ophthalmologische Suspensionen, in denen die aktiven Bestandteile mittels eines thixotropen colloidalen Materials, z. B. Aluminiummonostearat, das zum nicht-wässrigen Lösungsmittel zugefügt wurde, suspendiert werden. Diese Arzneimittel können gegebenenfalls ein die Tonizität ausgleichendes Mittel, ein Konservierungsmittel, einen Puffer, einen Emulgator und ein Stabilisierungsmittel enthalten. Die Arzneimittel können durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, Zugabe eines Sterilisierungsmittels, Erwärmung oder Bestrahlungsbehandlung sterilisiert werden. Die obengenannten Arzneimittel können auch hergestellt werden, indem ein festes Arzneimittel sterilisiert wird und direkt vor dem Gebrauch in einer sterilisierten Lösung gelöst oder suspendiert und dann eingesetzt wird.
Die Form der Arzneimittel zum Eintropfen, mit Ausnahme der ophthalmologischen Arzneimittel, schließt Salben zum Eintropfen einschließlich Vaseline ein, Einreibemittel, die eine verdünnte Jodtinkturlösung, Zinksulfatlösung, Methylrosalininchlorid, enthalten; Streupuder, die aus einem feinen Pulver der wirksamen Bestandteile bestehen, das direkt dosiert wird, und Arzneimittel zur Einführung, in denen eine geeignete Grundlage oder ein geeignetes Material mit den wirksamen Bestandteilen gemischt oder getränkt wird, und das in die Augenlider eingeführt wird.
Zur Inhalierung wird auch eine Lösungs- oder Suspensionsflüssigkeit, die einen aktiven Bestandteil und einen für Arzneimittel üblicherweise eingesetzten Träger enthält, eingesetzt.
Die Lösung oder Suspension wird z. B. für ein Aerosolspray eingesetzt. Auch trockene, pulverförmige Bestandteile können durch einen Inhalator oder eine andere Vorrichtung dosiert werden, so dass die aktiven Bestandteile in direkten Kontakt mit den Lungen gebracht werden.
Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind dadurch charakterisiert, dass sie eine hemmende Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion ausüben und als therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen wirksam sind.
Daher werden prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen mit der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt. Die Arzneimittel umfassen als aktive Bestandteile die erfindungsgemäßen Benzolderivate, die pharmakologisch annehmbaren Salze hiervon und die pharmakologisch annehmbaren Solvate der Benzolderivate und deren Salze und weisen eine hervorragende hemmende Wirkung auf die IgE- Antikörperproduktion auf.
Die Dosierung der Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Benzolderivate der Formel (I) umfassen, wird geeigneterweiser unter Berücksichtigung des Typs der Krankheit, des Applikationsweges und der Bedingungen, Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten festgelegt. Im Fall der oralen Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 1000 mg/Tag/Person, bevorzugt 1 bis 300 mg/Tag/Person, und im Fall nicht-oraler Applikation, z. B. Veneninfusion, subkutaner, intramuskulärer, perkutaner, intrarektaler, intranasaler Applikation, Applikation durch Eintropfen oder Inhalation, beträgt die Dosis etwa 0,1 bis 100 mg/Tag/Person, bevorzugt 0,1 bis 30 mg/Tag/Person. Das Arzneimittel wird bevorzugt so hergestellt, dass die obigen Dosierungsmengen vorliegen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als prophylaktische Arzneimittel eingesetzt werden, besteht keine Begrenzung hinsichtlich der Applikationsverfahren, und die Verbindungen können mittels bekannter Verfahren für gewöhnliche prophylaktische Arzneimittel dosiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Produktion der IgE- Antikörper in menschlichen Lymphocyten, z. B. unter Exposition von nichtspezifischen Antigen Stimuli (IL-4 + IL-10 (Interleukin 10) + Anti-CD-40-Ab (Anti-CD-40-Antikörper)) bis zu einer Konzentration, bei der keine Cytotoxizität auftritt, wie konkret in den späteren Beispielen beschrieben. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen, die mit der IgE- Antikörperproduktion in Zusammenhang stehen, z. B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunkivitis, atopische Dermatitis, anaphylaktische Schocks, Milbenallergie, Pollenallergie, Lebensmittelallergie, Urticaria, ulcerative Gastroenteritis, eosinophile Gastroenteritis und medikamentöse Exantheme, einsetzbar.
Unter diesen allergischen Erkrankungen sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wirksam gegen Bronchialasthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, anaphylaktische Schocks, Milbenallergie, Pollenallergie und Nahrungsmittelallergie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hemmende Wirkung gegen die IgE-Antikörperproduktion auf. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwünschte Immunreaktionen hemmen, die allergische Erkrankungen verursachen, und sind daher als prophylaktische und/oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen nützlich.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird detailliert durch die Referenzbeispiele und Beispiele erläutert. Diese Beispiele begrenzen jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise.

Referenzbeispiel 1

Synthese von 4-(4-Benzyloxyphenoxy)phenylessigsäure

Benzol (100 ml) und Methylalkohol (25 ml) wurden zu Hydrochinonmonobenzylether (8,01 g, 40 mmol) zugefügt und dann wurde eine 28%ige Natriummethylatlösung (7,3 ml, 38 mmol) schrittweise zugetropft, und die resultierende Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionsflüssigkeit wurde konzentriert und dann mit Methyl-4-bromphenylacetat (9,16 g, 40 mmol) und Kupfer(I)chlorid (CuCl, 1,25 g, 12 mmol) gemischt. Die resultierende Mischung wurde in der Wärme bei einer Temperatur von 120ºC für 30 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure neutralisiert, das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der resultierende Extrakt wurde konzentriert und getrocknet. Das resultierende Konzentrat wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. Der gewünschte Methylester wurde in einer Menge von 4,73 g, 13,7 mmol, erhalten. Die Ausbeute betrug 36%. Die Methylesterverbindung (4,76 g, 13,7 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst, und zur resultierenden Lösung wurde Methylalkohol (5 ml) und 4 N wässrige Lithiumhydroxidlösung (5 ml) zugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die resultierende Reaktionsflüssigkeit mit Salzsäure neutralisiert und auf ein Flüssigkeitsvolumen, das der Hälfte des ursprünglichen Volumens entsprach, konzentriert. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet. Die Zielverbindung (4,31 g, 12,9 mmol) wurde erhalten. Die Ausbeute betrug 94%.
Beispiel 1 Synthese von Methyl-2-(4-(4-benzyloxyphenoxy)phenylacetamido)benzoat (Verbindung Nr. 3)
Unter Stickstoffatmosphäre wurde das Methyl-4-(4-benzyloxyphenoxy)- phenylacetat) (4,30 g, 12,9 mmol), das im Referenzbeispiel 1 hergestellt wurde, mit Methylenchlorid (70 ml) und dann mit Oxalylchlorid (2,13 g, 16,8 mmol) gemischt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von 50ºC für 3 Stunden gerührt. Die erhaltene Reaktionsflüssigkeit wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt, mit Methylbenzoat (1,80 g, 12,3 mmol) und dann mit Trimethylamin (1,80 g, 18,1 mmol) gemischt, und die resultierende Mischung wurde bei einer Temperatur von 50ºC für eine Stunde und dann bei Raumtemperatur für eine Nacht gerührt. Die resultierende Reaktionsflüssigkeit wurde mit Wasser gewaschen, das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. Die Zielverbindung (4,29 g, 9,2 mmol) wurde erhalten. Die Ausbeute betrug 75%.
Die Ergebnisse der NMR-Messung der Verbindung sind nachstehend gezeigt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) : δ
3,72(2H, s), 3,87(3H, s), 5,04(2H, s), 6,91-7,02(6H, m),
7,06(1H, td, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,24-7,46(7H, m), 7,52(1H,
td, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,99(1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz),
8,71(1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,3 Hz), 11,03(1H, brs)

Beispiel 2

Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen (Verbindung Nr. 1, Nr. 33, Nr. 36, Nr. 38 und Nr. 45) wurden durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 1 synthetisiert. Tabelle 1 zeigt auch die Ausbeuten und Ergebnisse der NMR- Messung der Verbindungen. Tabelle 1 Beispiel 3 Synthese von 2-(4-(4-Benzyloxyphenoxy)phenylacetamido)benzoesäure (Verbindung Nr. 4)
Methyl-4-(4-benzyloxyphenoxy)phenylacetamidobenzoat (278 mg, 0,59 mmol), das durch die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in THF (5 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde mit Methylalkohol (5 ml) und einer wässrigen 4 N Lithiumhydroxidlösung (ml) gemischt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionsflüssigkeit mit Salzsäure neutralisiert und dann auf die Hälfte der ursprünglichen Menge der Flüssigkeit konzentriert. Die im Konzentrat gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Weiterhin wurden die Kristalle aus Acetonitril umkristallisiert, um die Zielverbindung (130 mg, 0,29 mmol) zu erhalten. Die Ausbeute betrug 49%.
¹H-NMR(CDCl3) : δ
3,74(2H, s), 5,00(2H, s), 687-6,99(6H, m), 7,08(1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,24-7,43(7H, m), 7,57(1H, t, J = 7,5 Hz),
8,07(1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75(1H, d, J = 8,0 Hz), 10,77(1H, brs).
Beispiel 4 Synthese von Methyl-2-(4-(4-hydroxyphenoxy)phenylacetamido)benzoat (Verbindung Nr. 5)
Unter Stickstoffatmosphäre wurde Methyl-2-(4-(4-benzyloxyphenoxy)- phenylacetamido)benzoat (4,20 g, 9,0 mmol), das durch die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, in Ethylacetat (17 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde mit 10%igem Palladiumkohlenstoff (800 mg) gemischt, um die Reaktionsmischung herzustellen. Nachdem der Stickstoff durch Wasserstoff ersetzt wurde, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 32 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde durch eine Celit-Schicht gefiltert und konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Zielverbindung (2,26 g, 6,0 mmol) wurde in einer Ausbeute von 66% erhalten.
¹H-NMR(DMSO-d6) : δ
3,70(2H, s), 3,78(3H, s), 6,76(2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88(4H,
d-like, J = 8,6 Hz), 7,18(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,30(2H, d,
J = 8,6 Hz), 7,59(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,89(1H, dd, J = 7,9 Hz,
1,7 Hz), 8,29(1H, d, J = 7,6 Hz), 9,31(1H, s), 10,61(1H, brs).

Beispiel 5

Verbindung Nr. 29 wurde durch die gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 synthetisiert. Die Ausbeute betrug 93%.
¹H-NMR(CDCl3) : δ
3,98(s, 3H), 6,92(d, 2H, J = 8,91 Hz), 7,01-7,15(m, 4H),
7,32(t, 1H, J = 8,24 Hz), 7,76(t, 1H, J = 8,56 Hz), 8,02(d, 2H,
J = 8,59 Hz), 8,10(dd, 1H, J = 1,32, 7,91 Hz), 8,65(d, 1H,
J = 8,26 Hz), 9,57(s, 1H), 11163(s, 1H).
Beispiel 6 Synthese von Methyl-2-(4-(4-cyclohexyoxyphenoxy)phenylacetamido)- benzoat (Verbindung Nr. 7)
Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Methyl-2-(4-(4- hydroxyphenoxy)phenylacetamido)benzoat, das durch die gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 hergestellt wurde, in N-Methylmorpholin (4 ml) mit Triphenylphosphin (350 mg, 1,3 mmol), Cyclohexanol (0,13 ml, 1,3 mmol) und Diethylazodicarboxylat (230 mg, 1,3 mmol) gemischt und dann bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Zur resultierenden Mischung wurden Triphenylphosphin (350 mg, 1,3 mmol), Cyclohexanol (0,13 ml, 13 mmol) und Diethylazodicarboxylat (230 mg, 1,3 mmol) zugefügt, und die resultierende gemischte Flüssigkeit wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Nachdem die Veretherungsreaktion beendet war, wurde ein weißes Ausfällungsprodukt, das sich in der resultierenden Reaktionsmischung gebildet hatte, mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Die Zielverbindung (241 mg, 0,53 mmol) wurde in einer Ausbeute von 81% erhalten.
¹H-NMR (CDCl3) : δ
1,1-1,6(6H, m), 1,79-1,84(2H, br m), 1,96-2,04(2H, m br),
3,72(2H, s), 3,87(3H, s), 4,10-4,19(1H, m), 6,86(2H, d,
J = 9,2 Hz), 6,96(4H, d, J = 873 Hz), 7,06(1H, t, J = 8,3 Hz),
7,30(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52(1H, td, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz),
7,99(1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz), 8,71(1H, dd, J = 8,6 Hz,
1,0 Hz), 11,03(1H, br s).
Beispiel 7 Synthese von 2-(4-(4-Cyclohexyloxyphenozcy)phenylacetamido) - benzoesäure (Verbindung Nr. 8)
Methyl-2-(4-(4-Cyclohexyloxyphenoxy)phenylacetamido)benzoat (240 mg, 0,53 mmol), das in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 hergestellt wurde, wurde in THF (8 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Methylalkohol (5 ml) und einer wässrigen 4 N Lithiumhydroxidlösung (2 ml) gemischt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Hydrolysereaktion wurde die resultierende Reaktionsflüssigkeit mit Salzsäure neutralisiert und auf die Hälfte der ursprünglichen Flüssigkeitsmenge konzentriert. Aus dem Konzentrat wurde das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert, und die erhaltene Extraktlösung wurde getrocknet und konzentriert. Das resultierende ölige Konzentrat wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Die Zielverbindung (121 mg) wurde in einer Ausbeute von 51% erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6) : δ
1,24-1,55(6H, m), 1,65-1,75(2H, br m), 1,85-1,95(2H, br
m), 3,72(2H, s), 4,20-4,28(1H, m), 689-6,96(6H, m),
7,13(1H, t, J = 8,5 Hz), 7,32(2H, d, J = 8,6Hz), 7,56(1H, t,
J = 8,0 Hz), 7,95(1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,51(1H, d,
J = 8,3 Hz), 11,16(1H, sbr).

Beispiel 8

Die in Tabellen 2 bis 5 gezeigten Verbindungen wurden gemäß dem Beispiel 6 ähnlichen Verfahren synthetisiert.
Die Ausbeute jeder Verbindung wurde auf der Grundlage der molaren Menge der entsprechenden hydroxylgruppenhaltigen Ausgangsverbindung (R¹O = OH, R¹ wie oben definiert) berechnet. Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5

Beispiel 9

Die in den Tabellen 6 bis 11 gezeigten Verbindungen wurden durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 7 synthetisiert. Die Ausbeute jeder Verbindung wurde auf der Grundlage der molaren Menge der entsprechenden Ausgangsmethylesterverbindung (R² = Me, R² wie oben definiert) berechnet. Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8
[Anmerkung] (*)... ¹H-NMR wurde in CDCl3 gemessen Tabelle 9
[Anmerkung] (*)... ¹H-NMR wurde in CDCl3 gemessen Tabelle 10
[Anmerkung] (*)... ¹H-NMR wurde in CDCl3 gemessen Tabelle 11

Beispiel 10

Messung der hemmenden Wirkung auf die Produktion menschlicher IgE- Antikörper in vitro

Gemäß dem folgenden, in den Druckschriften The Journal of Immunology (J. Immunol.), Band 146, 1836 bis 1842 (1991) und The Journal of Immunology (J. Immunol.), Band 147, 8 bis 13 (1991) beschriebenen Verfahren wurden die IgE- und die IgE-Antikörperkonzentrationen gemessen, nachdem die in Tabelle 12 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet wurden.
Peripheres venöses Blut, das von einer gesunden Person gewonnen wurde, wurde einer Dichte-Gradientenzentrifugierung unterworfen, um die Lymphocyten hieraus zu isolieren. Die isolierten Lymphocyten wurden gewaschen und in einer Kulturmediumflüssigkeit (RPMI-1640 (hergestellt von Gibco Co.) + 10% wärmeinaktiviertes FCS (hergestellt von Whittaker Co.) + 100 ug/ml Streptomycin + 100 Einheiten/ml Penicillin G + 2 mM L-Glutamin) suspendiert. Als zu testende Verbindungen wurden die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen eingesetzt. Die Lymphocyten in der Suspension wurden für eine Woche in Gegenwart oder Abwesenheit der obengenannten Verbindungen und in Gegenwart von Interleukin 4 (IL-4, hergestellt von Genzyme Co.) (0,1 mg/ml), Anti-CD-40-Antikörpern (Anti-CD-40-Ab, hergestellt von Biosource Co., Klon B-B20) (0,2 mg/ml), und Interleukin 10 (IL-10, hergestellt von Genzyme Co.) (0,2 mg/ml) kultiviert. Zu diesem Kultursystem wurde die obengenannte Kulturmediumflüssigkeit zugefügt, und dann wurde die Kultur für eine weitere Woche gezüchtet. Anschließend wurden die Konzentrationen der IgE-Antikörper und der IgG-Antikörp er im Überstand der Kulturmischung durch das Sanwich-ELISA-Verfahren gemessen. In der Messung durch das ELISA-Verfahren wurde die Konzentration der IgE-Antikörper unter Einsatz eines ersten Antikörpers, der aus antihumanem IgE-(&epsi;)-Kaninchen- Antikörper (hergestellt von IGN Co.) bestand und eines zweiten Antikörpers, der aus monoclonalem, antihumanem Biotin-IgE-Antikörper (G7-26, hergestellt von Phar Mingen Co.) bestand, bestimmt, und die Konzentration der IgG- Antikörper wurde unter Einsatz eines ersten Antikörpers, der aus monoclonalem antihumanem IgG-Antikörper (G18-145, hergestellt von Phar Mingen Co.) bestand, und einem zweiten Antikörper, der aus antihumanem Biotin-IgG-Esel-Antikörper (H+L, hergestellt von Jackson Co.) bestand, bestimmt. Weiterhin wurde in der Messung der IgE- und IgG-Antikörper- Konzentrationen als Enzym ein Avidin-Biotin-HRP (Avidin-Biotin-Meerrettich- Peroxidase; ABC Satz, hergestellt von Vector Lab.) eingesetzt, und als Substrat wurde ein TMB (3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin) Microwell Peroxidase Substrat System (hergestellt von Kirkegaad & Perry Laboratories Inc.) einsetzt.
Auf der Grundlage jeder Antikörperkonzentration in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde jede Hemmung der Antikörperproduktion (%) für eine Konzentration der zu testenden Verbindung von 0,1 uM berechnet. Weiterhin wurde bezüglich einiger der getesteten Verbindungen die Hemmung der Antikörperproduktion (%) durch die getesteten Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen hiervon gemessen, und die IC 50 Werte hiervon wurden berechnet (es wird auf Uejima et al., American Academy of Allergy & Immunology, Proceeding of 1995 Annual Meeting, Program No. 818) bezug genommen. Die Messergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.
Tabelle 12 Hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Antikörperproduktion (100 nM)
Anmerkung: NT... Es wurde keine Messung durchgeführt.
Durch die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse wurde bestätigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hemmende Wirkung auf die Antikörperproduktion aufweisen, und dass die hemmende Wirkung bezüglich IgE stärker ist.
Dementsprechend wurde bestätigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als prophylaktische und/oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen, die mit der IgE-Antikörperproduktion in Zusammenhang stehen, z. B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, anaphylaktischer Schock, Milbenallergie, Pollenallergie, Lebensmittelallergie, Urticaria, ulcerative Gastroenteritis, eosinophile Gastroenteritis und medikamentöses Exanthem, nützlich sind.

Beispiel 11

Messung der hemmenden Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion in TNP-sensibilisierten Mäusen

TNP-KLH (2 ug/Tier) und Alum (1 mg/Tier) wurden in die Bauchhöhlen 8 Wochen alter männlicher Mäuse dosiert, um die Mäuse zu sensibilisieren. Verbindung Nr. 14 wurde in einer Konzentration von 1,0 mg/ml, 3,0 mg/ml oder 10,0 mg/ml einer 5%-igen wässrigen Gumiarabikumlösung suspendiert, und jede Suspension wurde peroral an drei Gruppen von Mäusen zur Behandlung verabreicht, wobei jedes Arzneimittel in einer Dosierung von 10 ml/kg (d. h. 10 mg/kg, 30 mg/kg oder 100 mg/kg) einmal pro Tag kontinuierlich für 10 Tage ab dem Sensibilisierungstag verabreicht wurde. In der Trägermausgruppe wurde die obengenannte wässrige Gummiarabikumlösung in der gleichen Menge wie oben erwähnt, in der gleichen Art und Weise wie oben erwähnt, verabreicht.
Einen Tag nach dem letzten Dosierungstag (am elften Tag) wurde Blut aus dem Herzen der Maus extrahiert, und der TNP-spezifische Antikörperwert des Blutserums, das aus dem extrahierten Blut gewonnen wurde, wurde gemäß dem ELISA-Verfahren gemessen. Die Messergebnisse sind in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13
** p < 0,01 bezüglich Träger
Wie in Tabelle 13 gezeigt, wurde eine Klassen-selektive hemmende Wirkung auf die Anti-TNP-IgE-Antikörperproduktion aufgrund der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der 30 mg/kg Dosierungsgruppe festgestellt. In der 100 mg/kg Dosierungsgruppe wurde eine nicht Klassen-selektive hemmende Wirkung auf die spezifische TNP-Antigen- Antikörperproduktion festgestellt. Bei den für dieses Experiment eingesetzten Tieren wurde im Vergleich zu den Tieren der Trägergruppe nach der Dosierung kein Anstieg der gewichtshemmenden Wirkung und kein Anstieg der nierengewichtshemmenden Wirkung festgestellt. Das heißt, es wurde festgestellt, dass aufgrund der Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Produktion der Allergen-spezifischen Antikörper im Blutserum spezifisch für die IgE-Klasse gehemmt wurde.

Beispiel 12

Herstellung von Tabletten

Tabletten, die die folgende Zusammensetzung aufwiesen, wurden hergestellt.
Zur Herstellung wurde Verbindung Nr. 4 mit Lactose und Kartoffelstärke gemischt, die resultierende Mischung wurde gleichmäßig mit einer 20%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Ethylalkohol angefeuchtet, die angefeuchtete Mischung wurde durch ein Sieb, das eine Gittergröße von 20 nm aufwies, gegeben und bei einer Temperatur von 45º C getrocknet, und die getrocknete Mischung wurde durch ein Sieb, das eine Gittergröße von 15 nm aufwies, gegeben. Die resultierenden Granula wurden mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde unter Druck geformt, um Tabletten zu ergeben.

Claims

1. Benzolderivate der Formel (I):

wobei in Formel (I) R¹ ein Wasserstoffatom, eine cyclische, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die mit mindestens einer C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe substituiert sein kann, eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, in der die Arylgruppe mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, einer Methylgruppe und einer Methoxygruppe, substituiert sein kann, oder eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, die mit mindestens einer Phenylgruppe substituiert sein kann, darstellt; A eine -O-, -S- oder -CH&sub2;- Gruppe darstellt; B eine -CO- oder -CZ&sub2;CO- Gruppe darstellt, in der Z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Niedrigalkylgruppe darstellt; X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt; und Y ein Wasserstofftom, eine Nitrogruppe oder eine Nitrilgruppe darstellt, oder pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze.

2. Benzolderivate, pharmkologisch annehmbare Salze hiervon pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 1, worin in Formel (I) R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe darstellt; A eine-O- Bindung darstellt; und B eine -CO- Gruppe oder eine -CH&sub2;CO- Gruppe darstellt.

3. Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 2, worin in Formel (I) R¹ ein Wasserstoffatom, eine cyclische C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine verzweigte C&sub3;-Cg- Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt; A eine -O- Bindung darstellt; B eine -CH&sub2;CO- Gruppe darstellt und R² ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 2, worin in Formel (I) R&sub1; eine cyclische C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R³ bzw. R&sup4; unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl- oder n- Propylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen, darstellt.

5. Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 1 oder 2, worin in Formel (I) B eine -CH&sub2;CO- Gruppe darstellt.

6. Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 1, worin in Formel (I) R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

7. Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 1, worin in Formel (I) der durch X dargestellte Substituent bezüglich der -COOR²- Gruppe in 4- oder 5-Position des Benzolringes, an den der Substituent gebunden ist, angeordnet ist.

8. Benzolderivate, pharmakologisch annehmbare Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbare Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (I) der durch R¹O dargestellte Substituent bezüglich der A-Gruppe in 4-Position des Benzolringes, and den der Substituent gebunden ist, angeordnet ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Benzolderivate, pharmakologisch annehmbaren Salze hiervon oder pharmakologisch annehmbaren Solvate der obengenannten Benzolderivate und deren Salze gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen.

10. Prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel für allgergische Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksamen Bestandteil die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 umfassen und hemmende Wirkungen auf die Produktion von IgE-Antikörpern aufweisen.

11. Prophylaktische oder therapeutische Arzneimittel für allergische Erkrankungen gemäß Anspruch 10, worin die allergischen Erkrankungen Bronchialasthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, anaphylaktische Schocks, Milbenallergie, Pollenallergie und Lebensmittelallergie einschließen.